Опыт применения бактериофагов энтеральной и гелевой формы в отношении пациента с акне. Клинический случай

Полный текст

Введение

В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра L70.0 aкне (acne) является полиэтиологическим хроническим воспалительным заболеванием сально-волосяного аппарата кожи, проявляющимся образованием открытых или закрытых комедонов, воспалительных поражений в виде папул, пустул и/или узлов [1]. Результатом эволюции большей частью являются вторичные элементы, представленные вторичной гиперпигментацией, рубцами, эритематозными пятнами, атеромами и милиумами, формирующие «симптомокомплекс постакне» [2, 3].

В реестре дерматозов акне занимает 3-е место, уступая псориазу и аллергодерматозам. Акне дебютирует в 85% случаев в препубертатном и пубертатном периоде, распространено у 20% мужчин и у 35% женщин во взрослом возрасте, доставляет значительный психический, физический, функциональный и социальный дискомфорт [4].

Этиопатогенез акне является мультифакториальным, иммуноопосредованным, андроген-индуцированным и представляет сложное взаимодействие генетических факторов, таких как андрогенная гормональная стимуляция секреции сальных желез, изменение липидного состава дермы, фолликулярная гиперкератинизация, бактериальная колонизация в большей степени Cutibacterium acnes и перигландулярное воспаление кожи. Основная концепция этиопатогенеза заключается в способности микробных лиганд C. acnes на фоне активированного ферментом α5-редуктазы 1-го типа дигидротестостерона запускать транскрипционный фактор, который вызывает высвобождение воспалительных цитокинов (интерлейкина-1, 6, 8, 10, 12 и фактора некроза опухоли α). Через активацию Толл-подобных рецепторов приводит к высвобождению антимикробных пептидов человеческого β₁, β₂ и β₄ дефензина, которые играют ключевую роль во врожденных иммунных реакциях. Толл-подобные рецептор-опосредованные цитокины и секреция интерлейкина-1α из кератиноцитов дополнительно индуцируют матриксные металлопротеиназы, которые могут быть инициирующими факторами в комедогенезе, иметь решающее значение для патофизиологии акне [5–7].

Бесспорно, ключевое значение патофизиологии заболевания принадлежит скоординированному взаимодействию врожденного и адаптивного гомеостаза хозяина и микробиома. Лидирующие позиции в формировании микробиома кожи занимают Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes, но в формировании биопленок при акне на доминирующую роль претендуют Staphylococcus epidermidis и C. acnes [8].

Терапия акне, являющегося полифакториальным воспалительным заболеванием, основана на максимальном охвате патогенетических механизмов с помощью противомикробных средств, препаратов азелаиновой кислоты, антиандрогенов, системных антибиотиков и ретиноидов, бактериофагов, физических методов (лазерной и фотодинамической терапии) [9].

На протяжении последних лет исследователи, изучая и понимая сложные механизмы патофизиологии и иммунобиологии заболевания, к сожалению, отмечают неуклонный рост числа пациентов, а длительность курса лечения даже при персонализированном комплексном терапевтическом подходе с высоким уровнем комплаентности составляет многие месяцы. За последние 10 лет на рынок фармацевтических продуктов не поступило ни одного принципиально нового лекарственного препарата для терапии акне, методы лечения ежегодно подвергаются коррекции, но по-прежнему имеют недостатки. Вопросы профилактики заболевания остаются на уровне научной дискуссии [10].

Ежегодно возрастающий интерес к потенциалу микробиома, основанный на достижениях инновационных технологий, приводит к убедительному пониманию возможностей микробных сообществ, расположенных в присущих им экологических нишах, в конкретный период времени определять физиологию и патологию человека [11, 12]. Результаты грандиозных прикладных исследований микробиома позволили сделать выводы о возможности управления сегментами и, соответственно, микробиомом в целом. Доказано, что напрямую путем локальной трансплантации микробиоты (микробов с полезными свойствами или активных метаболитов) либо косвенно (воздействуя на окружающую среду) возможно переводить микробиом из «дисбактериозного» состояния в здоровое [13, 14]. К примеру, исследования, проведенные в отношении пациентов с бронхиальной астмой, убедительно доказали, что устранение чрезмерного роста Staphylococcus aureus восстанавливает баланс микробиома, положительно влияя на выраженность клинических проявлений. Аналогичный подход к терапии акне, ориентированный на микробиом с учетом выявленного дисбиоза кожи, применим при условии колонизации различными штаммами C. acnes, а не собственно колонизацией патогена как такового [15]. Одним из вполне обоснованных, но, к сожалению, малоизученным терапевтическим подходом к лечению акне, основанным на коррекции микробиома кожи и микробиома в целом, является фаготерапия (ФТ). Бактериофаги – это уникальное явление природы, с одной стороны, за счет простоты своего строения, с другой – в связи с колоссальным разнообразием морфологии и потенциала действия. Бактериофаг представляет собой высокотехнологичный биологический нанообъект биосферы (100 нм), содержащий уникальную генетическую программу, который способен проникнуть внутрь бактериальной клетки, размножиться и вызвать ее разрушение [16]. Обоснованность применения ФТ доказывает проведенный метагеномный анализ, указывающий на более высокий уровень содержания бактериофагов к C. acnes у здоровых людей по сравнению с пациентами с акне [17]. Более высокое содержание бактериофагов к C. acnes обнаружено у пожилых людей, что объясняет факт снижения распространенности заболевания с возрастом [18]. Эти факты позволяют предположить, что фаговая стратегия является весьма оправданной в подборе персонализированной терапии пациентов с акне. Несмотря на то что история применения бактериофагов по всему миру составляет более века, ФТ является эффективной и безопасной, но отсутствуют данные применения в контексте лечения акне [19].

В качестве успешного применения ФТ у пациента с акне представлен клинический случай из практики поликлинического отделения ООО «Клиника аллергологии и иммунологии», демонстрирующий высокую клиническую эффективность.

Клинический случай

В поликлиническое отделение ООО «Клиника аллергологии и иммунологии» обратилась пациентка А., 16 лет, дата первичного обращения – 17.03.2022, с жалобами на генерализованные высыпания на коже лица, шеи, передней и задней поверхности грудной клетки, верхней трети плеча.

Впервые элементы в виде черных точек, папул и пустул появились на лице, шее, грудной клетке, спине 3 года назад. В течение 1,5 года пациентка наблюдалась врачом-дерматологом по месту жительства и получала терапию в виде лосьонов для обработки кожи, содержащих салициловый спирт, препараты азелаиновой кислоты, адапален, Клиндовит Комбо гель. На фоне лечения отмечалась умеренная положительная динамика, связанная с инволюцией имеющихся элементов и одновременным появлением новых. Аллергические проявления нечетко прослеживаются по линиям родства. Известно, что у отца в пубертатном периоде имели место шаровидные угри, к 20 годам высыпания самопроизвольно разрешились.

При осмотре общее состояние – удовлетворительное, самочувствие несколько страдает за счет психического дискомфорта, связанного с заболеванием. Реакция на осмотр адекватная, смущена в процессе контакта. Status localis: на момент осмотра клинические проявления дерматоза имеют генерализованный характер с поражением лица, шеи, груди, спины, верхней трети плеча. Патологический процесс представлен множественными папуло-пустулезными элементами красно-багрового цвета с синюшным оттенком более 10 элементов на одной половине лица, атрофическими рубцами и шаровидными – на груди и спине (рис. 1). Видимые слизистые – бледно-розового цвета, чистые. Дыхание через нос не затруднено, зев чистый, гиперемии нет. При аускультации легких дыхание везикулярное, выслушивается во всех отделах. Тоны сердца ясные ритмичные, патологические шумы не выслушиваются. Живот мягкий, при пальпации умеренная болезненность по ходу толстого кишечника. Печень и селезенка не увеличены. Лимфатическая система: визуализируется увеличение группы шейных лимфатических узлов, отмечается умеренная болезненность при пальпации подчелюстных. Стул неустойчивый, связан с характером пищи, диурез не нарушен. Менингеальных знаков нет. Со стороны черепно-мозговых нервов патология отсутствует. Рефлексы живые, симметричные.

 

Рис. 1. Интенсивность дерматоза в начале терапии.

 

Учитывая характер жалоб, клинические проявления, анамнез заболевания, эффект от ранее проведенной терапии в соответствии с регламентом обследования пациентов с акне проведено обследование.

Гемограмма в момент обращения (референсный диапазон): эритроциты – 4,57×10¹²/л (3,6–4,6), гемоглобин – 126 г/л (122–138), лейкоциты – 7,35×10⁹/л (4,0–10,0), эозинофилы – 5% (0,5–5), нейтрофилы: палочкоядерные – 3 (1–5), сегментоядерные – 41 (43–71), лимфоциты – 39 (17–38), моноциты – 12 (3–12).

Общий анализ мочи – без отклонений от референсных значений.

Биохимический анализ крови: аланинаминотрансфераза – 18,7 ЕД/л (до 31), аспартатаминотрансфераза 14,5 ЕД/л (до 31), билирубин общий – 15 мкмоль/л (5–20), холестерин – 4,1 ммоль/л (3,5–6,5), триглицериды – 0,96 ммоль/л (1,7), щелочная фосфатаза – 124 ЕД/л (до 140,0), мочевина – 4,3 ммоль/л (2,5– 8,3), креатинин – 54,0 ммоль/л (44,0–80,0), глюкоза – 4,47 ммоль/л (4,0–6,0), гликированный гемоглобин – 5,1% (<6,0).

Исследование крови на гормоны: Т₃ общий – 1,54 нмоль/л (1,2–3,1), Т₄ – 9,7 пмоль/л (12,6–21,0), тиреотропный гормон – 1,7 мЕд/л (0,4–4,0), лютеинизирующий гормон – 5,0 мЕд/л (0,7–1,3), фолликулостимулирующий гормон – 2,27 мМЕ/мл (до 3,5), тестостерон свободный – 0,76 нмоль/л (0,49–1,72), прогестерон – 5,3 нмоль/л (0,35–0,63), дегидроэпиандростерон – 3,52 мкмоль/л (64,8–365), пролактин 132,7 мЕд/л (44,5–390,1).

Stool Culture with Bacteria Identification and Antibiotic + Bacteriophage Susceptibility Testing: S. aureus – 10⁶ КОЕ/г (не более 10³ КОЕ/г), Klebsiella oxytoca – 10⁴ КОЕ/г (не более 10⁴ КОЕ/г), Candida albicans – 10⁴ КОЕ/г (не более 10⁴ КОЕ/г), Escherichia coli лактозонегативные – 10⁵ КОЕ/г (не более 10⁵ КОЕ/г).

Upper Respiratory Culture, Routine. Aerobic Bacteria Identification and Antibiotic Susceptibility testing: S. aureus – 10⁴ КОЕ/г (не более 10³ КОЕ/г) и Klebsiella pneumonieae – 10³ КОЕ/г (не более 10³ КОЕ/г).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: признаки умеренной гепато- и спленомегалии, диффузные изменения поджелудочной железы, признаки повышенной пневматизации кишечника.

Фиброгастродуоденоскопия: поверхностный гастрит.

Осмотр гинеколога-эндокринолога: здорова.

Осмотр гастроэнтеролога: хронический гастродуоденит Helicobacter pylori-не ассоциированный, с повышенной секреторной функцией, неполная клиническая ремиссия.

На основании клинической симптоматики, параклинических и инструментальных методов исследования выставлен диагноз: акне папуло-пустулезной формы средней степени тяжести, осложненное регионарным лимфаденитом. Сопутствующий диагноз: хронический гастродуоденит H. pylori-не ассоциированный, с повышенной секреторной функцией, неполная клиническая ремиссия.

Лечение: пациентке убедительно рекомендовано исключить из рациона питания белый и тростниковый сахар, мед, продукты, произведенные с использованием белой муки, производственной химии. Проведен 10-дневный курс антибиотикотерапии (доксициклином) в суточной дозе 100 мг. Регламентированный ежедневный уход за кожей включал в себя умывание с использованием мыла, содержащего триклозан, с последующей обработкой лосьоном, содержащим салициловый спирт, курсовой длительностью от 1 до 3 мес. Для деконтаминации C. acnes применялась гелевая форма бактериофагов 3 раза в день после предварительной обработки лица курсовой длительностью от 1 до 3 мес. Для эрадикации S. aureus и K. pneumonieae из полости носа и поверхности миндалин 2 раза в день в течение 3 мес использовался гель, содержащий стерильную суспензию фаговых частиц в физиологическом растворе. Для деконтаминации S. aureus и K. oxytoca из кишечника использовался стерильный очищенный фильтрат фаголизатов бактерий рода S. aureus в дозе 5 мл внутрь 2 раза в сутки и 5 мл ректально перед сном в течение 8 дней, затем стерильный очищенный фильтрат фаголизатов бактерий рода K. oxytoca в дозе 5 мл внутрь 2 раза в сутки и 5 мл ректально перед сном в течение 8 дней поочередно. Кратность соответствовала 3 курсам с 14-дневным перерывом.

После проведения курса ФТ, направленной на деконтаминацию, S. aureus и K. oxytoca в течение последующего года 1 раз в 3 мес проведено 4 курса энтеросорбентов утром и Pyobacteriophage complex, содержащий смесь стерильных фильтратов фаголизатов, включающий фаголизат K. oxytoca, по 5 мл в обед и вечером в течение 5 дней. Далее местно на кожу лица 3 раза в день в течение 12 мес использовался гель, содержащий бактериофаги к C. acnes, перед нанесением производилось умывание лица с последующей обработкой спиртовым салициловым лосьоном с цинком и серой для всех типов кожи.

После завершения лечения, составившего в общей сложности 12 мес, получен положительный клинический результат, приведший к полной клинической регрессии акне (рис. 2). В настоящее время кожа лица, шеи, груди и спины чистая, с мелкими рубцовыми изменениями. Пациентка успешно учится в колледже, полностью социализирована, отсутствует психический, физический, функциональный и социальный дискомфорт. По истечении последующего года наблюдения готовится пройти курс лечения в косметологической клинике на предмет удаления рубцовой ткани.

 

Рис. 2. Интенсивность дерматоза в финале терапии.

 

Обсуждение

Представленный клинический случай акне у пациентки 16 лет с анамнезом заболевания более 3 лет убедительно доказывает главенствующее значение микробиома в развитии огромного количества заболеваний, включая акне. По нашим наблюдениям, нарушение баланса симбионтной флоры и доминирующая роль C. acnes в формировании биопленок в отдельном сегменте – на лице – сопряжены с активной пролиферацией ассоциаций S. aureus и K. pneumonieae, oxytoca в кишечнике. Доминирующее влияние на гомеостаз кишечной микробиоты, дисбаланс которой является определяющим и тесно сопряженным с дисбиозом локального участка кожи на лице, убедительно подтверждает положительный клинический результат проведенной ФТ. Демонстрация случая эффективного применения ФТ у пациентки с акне свидетельствует о целесообразности проведения скринингового исследования Stool Culture with Bacteria Identification and Antibiotic + Bacteriophage Susceptibility Testing при выявлении ассоциаций S. aureus и K. pneumonieae, oxytoca, обязательного проведения деконтаминации. Подтверждение эффективности применения ФТ у пациентов с акне требует дальнейшего пристального изучения с включением в федеральные клинические рекомендации пункта персонализированного применения ФТ и проведения дальнейших многоцентровых исследований.

Заключение

Ставший в настоящее время неизбежный вопрос о поиске новых подходов к диагностике и терапии пациентов с акне требует поиска новых, возможно нестандартных методов. Применение ФТ в контексте акне необходимо рассматривать как новый высокоэффективный персонализированный способ лечения, безусловно требующий дальнейшего тщательного исследования.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.Ф. Гладков – поиск и анализ литературы, статистическая обработка результатов, написание текста статьи; Н.К. Перевощикова – утверждение окончательной версии статьи; Л.А. Леванова – техническое оформление статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.F. Gladkov – literature search and analysis, statistical processing of the results, writing the text of the article; N.K. Perevoshchikova – approval of the final version of the article; L.A. Levanova – technical design of the article.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациентки на анализ и публикацию медицинских данных и фотографий.

Consent for publication. The authors obtained the written consent of the patient's legal representatives for the analysis and publication of medical data and photographs.

Об авторах

Сергей Федорович Гладков

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России; ООО «Клиника аллергологии и иммунологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: doctor.gladkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9088-7914
SPIN-код: 4756-0955

ассистент каф. поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и последипломной подготовки ФГБОУ ВО КемГМУ, рук. ООО «Клиника аллергологии и иммунологии»

Россия, Кемерово; Юрга

Нина Константиновна Перевощикова

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: doctor.gladkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4571-7932

д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней и последипломной подготовки

Россия, Кемерово

Людмила Александровна Леванова

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: doctor.gladkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5977-9149
SPIN-код: 1052-9047

д-р мед. наук, доц., зав. каф. микробиологии и вирусологии 

Россия, Кемерово

Список литературы

Дополнительные файлы