Иммунологические аспекты синдрома поликистозных яичников

Полный текст

Введение

В настоящее время патология яичников занимает существенное место в структуре гинекологических заболеваний. Изменение структуры и функции яичников влечет за собой сбой овуляции, что является одной из причин бесплодия. Доля бесплодия эндокринного генеза составляет 35–40%.

Яичники представляют собой парный орган, выполняющий репродуктивную и эндокринную функции, заключающиеся в формировании женских половых органов и продукции половых гормонов [1]. Ткань яичника в основном состоит из паренхимы и стромы. Паренхима состоит из фолликулов, тогда как строма представлена иммунными клетками (ИК), кровеносными и лимфатическими сосудами, нервами и другими специфичными для яичников компонентами [2].

Одним из важных процессов, протекающих в яичниках, является фолликулогенез. Фолликулогенез – достаточно сложный и многоступенчатый процесс, заключающийся в развитии и созревании фолликулов. В процессе овуляции происходит разрушение стенки фолликула, вследствие чего из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Данный процесс является непрерывным, начиная с момента полового развития и до угасания репродуктивной функции [3].

В функционировании яичников значимую роль играют простагландины, цитокины, гормоны, факторы роста, а также ИК [4]. Половые гормоны, вырабатываемые в яичниках, регулируют выработку цитокинов, увеличивая количество ИК в кровотоке [5]. Перед овуляцией клетки гранулезы секретируют цитокины, способствуя регуляции мейоза в фолликулах [6, 7].

Андрогены, вырабатываемые в клетках внутренней оболочки фолликула и частично в строме и мозговом веществе яичника, способны оказывать противовоспалительное действие, подавляя активность ИК [8]. Кроме того, андрогены могут значительно снижать экспрессию клеточного поверхностного toll-подобного рецептора в макрофагоподобных клетках [9], а также принимать участие в регуляции адаптивного иммунитета, ингибируя активность Т-хелперов (Th)-1, 2 и 17 [10]. Однако противовоспалительное действие андрогенов не является абсолютным. В ситуациях, когда угнетается выработка андрогенов, происходит увеличение количества зрелых дендритных клеток (ДК) [11].

Эстрогены оказывают более сложное регуляторное действие на иммунную систему (ИС) [12, 13]. В течение менструального цикла уровни эстрогенов колеблются. Так, в преовуляторном периоде высокие уровни эстрогенов подавляют провоспалительные пути, а при снижении уровня эстрогенов, наоборот, происходит активация провоспалительных путей, сохраняющаяся до ранней фолликулярной фазы [14]. Эстрогены, связываясь с рецептором эстрогена α, принимают участие в активации иммунофенотипа макрофагальной популяции, оказывают влияние на ремоделирование макрофагов, позволяя макрофагам взаимодействовать с различными путями активации в микросредах. При физиологических уровнях эстрогенов ИС способна активнее реагировать на бактериальные эндотоксины. Когда уровни являются супрафизиологическими, способность макрофагов связывать липополисахарид усиливается, что приводит к потенциально более тяжелой воспалительной реакции при бактериальной инвазии [13]. Это отражает двойное действие эстрогена на ИС в различных микросредах. ИС принимает участие в поддержании физиологических процессов, таких как овуляция, оплодотворение, имплантация эмбриона, организуя при этом работу оси «гипоталамус – гипофиз – яичники». Ряд ИК, таких как Т-клетки, макрофаги и нейтрофилы, привлекаются в яичники во время оплодотворения [15]. Для нормального развития беременности необходима исправная работа ИС в эндометрии. Так, ИК, с одной стороны, защищают от инвазии патогенов, а с другой – принимают участие в развитии иммунной толерантности, способствуя при этом имплантации эмбриона и дальнейшему нормальному течению беременности [16].

Согласно результатам многочисленных исследований в яичниках обнаружены ИК, такие как макрофаги, ДК, эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, Т-клетки и естественные клетки-киллеры, которые выполняют различные функции, включая фагоцитоз и презентацию антигенов, ремоделирование тканей протеолитическими ферментами, а также секрецию цитокинов, хемокинов и факторов роста [2, 17, 18].

Цель исследования – углубленный обзор и анализ существующих знаний, исследований и научной литературы о роли ИС в развитии патологии яичников – синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Синдром поликистозных яичников

СПКЯ является патологией яичников, сопровождающейся нарушением процессов овуляции, клинической и/или биохимической гиперандрогенией и структурными изменениями яичников [19]. Данный синдром характеризуется провоспалительными изменениями в тканях яичников, вызывающими сбой овуляции и сбой имплантации эмбриона, которые, соответственно, являются причиной развития бесплодия.

Патогенетические механизмы развития СПКЯ достаточно сложные. Существует большое количество теорий возникновения синдрома, однако принято выделять две основные: гормональную, связанную с нарушением синтеза гормонов, контролирующих регуляцию менструального цикла [19], и теорию, связанную с нарушением метаболического профиля – инсулинорезистентностью [20]. При инсулинорезистентности инсулин оказывает влияние на стероидогенез, приводя к повышению продукции белка 1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, который дополнительно усиливает синтез андрогенов в яичниках [20].

Однако в настоящее время проведено большое количество исследований, которые свидетельствуют о важной роли ИС в механизмах развития и поддержания СПКЯ. Считается, что нарушение иммунной регуляции у женщин с СПКЯ способствует развитию хронического воспаления в тканях яичника [21].

У пациенток с СПКЯ развитие ооцитов блокируется вследствие развития хронического слабовыраженного воспаления в яичниках. Прогрессирование данного воспалительного процесса вызывает митохондриальную дисфункцию [22]. Поскольку ключевую роль в метаболической активности клеток и энергообеспечении играют митохондрии, нарушение процессов окислительного фосфорилирования и катабализма углеводов и жиров в них приводит к развитию оксидативного стресса, стимулируя воспалительные реакции и инициируя программируемую клеточную гибель. В результате развития митохондриальной дисфункции угнетается энергоснабжение ооцитов, вследствие чего изменяется качество ооцитов, которое и влияет на овуляцию [23]. Процесс развития воспалительного стресса в микросреде фолликулярной жидкости можно рассматривать как один из механизмов, лежащих в основе развития СПКЯ.

В развитии иммунного ответа принимают участие toll-подобные рецепторы, которые распознают различные патоген-связанные молекулярные фрагменты [24]. В дополнение к провоспалительным цитокинам, таким как интерлейкин(ИЛ)-1β, ИЛ-18 связывается с рецептором ИЛ-1 типа 1, а патоген-связанные молекулярные фрагменты и липополисахарид – с toll-подобным рецептором 4. Данное взаимодействие способствует активации и высвобождению комплекса нуклеарного фактора каппа-би, который при транспортировке в ядро запускает процесс экспрессии генов иммунного ответа [25, 26]. Существует также внутриклеточный сенсор – криопирон (NLRP3), который способен обнаруживать молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением, и патоген-связанные молекулярные фрагменты [27, 28].

При взаимодействии криопирона с патоген-связанными молекулярными фрагментами образуется цитоплазматический комплекс – инфламмасома NLRP3 [28, 29], который регулирует ряд физиологических процессов, таких как пролиферация клеток, клеточный метаболизм и гибель клеток [30]. В яичниках неупорядоченные гранулезные клетки вызывают активацию инфламмасомы NLRP3 [31], что способствует развитию хронического слабовыраженного воспаления в яичниках. Инфламмасома NLRP3 в гранулезных клетках оказывает повреждающее действие на митохондрии. Данные изменения влияют на функционирование гранулезных клеток, замедляя при этом процессы деления клеток, что в конечном итоге препятствует развитию и росту ооцитов.

Поскольку женщины с СПКЯ имеют на уровне фолликулов состояние хронического слабовыраженного воспаления, это повышает риск развития каскада реакций, в результате которых повышается уровень андрогенов в яичниках. Кроме того, при наличии СПКЯ у пациенток определяется аномальная реакция андрогенов в ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормона [32]. В свою очередь ИК и цитокины взаимодействуют с андрогенами, что приводит к нарушению иммунного баланса яичников при СПКЯ.

В преовуляторный период в микросреде зрелых ооцитов повышаются содержание и степень зрелости ДК, что может свидетельствовать о важной роли данных клеток в процессах функционирования яичников. Зрелость ДК в фолликулярной жидкости может способствовать развитию асептического воспалительного процесса, приводящего к овуляции в фолликулах [33]. У пациенток с СПКЯ процент содержания ДК в фолликулярной жидкости значительно ниже, чем у здоровых женщин. Одним из предположений является то, что снижение содержания ДК может активировать клетки Th17/Th1, что приводит к нарушению отбора доминантных фолликулов [34]. Т-лимфоциты оказывают влияние на выживаемость гранулезных клеток [35]. У пациенток с СПКЯ снижено количество Т-лимфоцитов памяти в слое теки [36]. Другой отличительной особенностью при СПКЯ является повышенное содержание цитокинов Th1 (интерферона [ИФН]-γ, ИЛ-2) в лимфоцитах фолликулярной жидкости [37].

При сочетании ожирения и СПКЯ в клетках жировой ткани поддерживается провоспалительное состояние, что сопровождается увеличением количества периферических лейкоцитов и ИК, таких как макрофаги, лимфоциты и эозинофилы [38]. В периферической крови пациенток с СПКЯ отмечаются значимые изменения качественного и количественного состава, в частности увеличивается содержание лейкоцитов и С-реактивного белка. Данные преобразования указывают на то, что при СПКЯ имеет место хроническое воспаление низкой степени [39].

Кроме того, в ряде исследований отмечено, что у пациенток с СПКЯ адипоциты, присутствующие в висцеральном жире, подвергаются некрозу после гипоксии, что приводит к накоплению воспалительных клеток и выработке многочисленных воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), что в конечном итоге способствует развитию хронического воспаления низкой степени активности [40].

Другим возможным маркером иммунологических нарушений при СПКЯ является повышенное содержание ИЛ-18 в фолликулярной жидкости. Однако выявлено, что при сочетании СПКЯ и ожирения уровень данного цитокина значимо выше, чем у пациенток с нормальной массой тела [41]. В исследовании уровней цитокинов у девочек-подростков с СПКЯ также отмечены повышенные уровни ИЛ-10 и 18. При наличии СПКЯ в сочетании с инсулинорезистеностностью также отмечены более высокие значения данных цитокинов, что подтверждает гипотезу ассоциации инсулинорезистентности при СПКЯ с дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов [42].

Другие исследования показали повышенные уровни ИЛ-1β, 6 и ФНО в фолликулярной жидкости у пациенток с СПКЯ [43–45]. Можно предположить, что воспалительные цитокины в фолликулярной жидкости попеременно изменяют фолликулярную микросреду, активируя воспалительный путь нуклеарного фактора каппа-би. Воспалительный каскад может влиять на пролиферацию гранулезных клеток, подавляя созревание ооцитов и усугубляя овуляторную дисфункцию [44].

Ткань яичника при СПКЯ изменяет экспрессию генов, детерминирующих синтез цитокинов. Повышенная экспрессия при СПКЯ отмечается в генах фактора роста DUSP1 и фактора коагуляции TFPI2, которые ассоциированы с воспалением и являются составляющей патофизиологического механизма развития СПКЯ [46].

У пациенток с СПКЯ также отмечаются более низкие уровни ФНО-α, ИЛ-6 и 8 в сыворотке крови, чем у пациенток с трубным фактором бесплодия. В фолликулярной жидкости отмечается сниженная концентрация только ФНО-α и ИЛ-8 [47].

Одним из осложнений СПКЯ является бесплодие, которое в ряде случаев трудно поддается лечению. Российские ученые оценили значимость ИС в исходах программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Так, отрицательный исход ЭКО сопровождался повышенным уровнем цитокинов, ассоциированных с преобладанием иммунного ответа по Th1 типу. Дисбаланс иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в организме женщины определяет возможность развития беременности. Особую роль играют ИЛ-4, ИФН II типа (ИФН-γ), а также соотношение Th1/Th2 [48]. Определены критерии положительного исхода программы ЭКО, в частности повышение концентрации ИЛ-8 в фолликулярной жидкости, которое является значимым молекулярным регулятором фолликулогенеза [49]. Критериями отрицательного исхода программы ЭКО при СПКЯ являются относительно низкие концентрации ФНО-α, ИЛ-8 и 6, а также высокие концентрации ИФН-γ в сыворотке крови и фолликулярной жидкости. Таким образом, в ряде случаев при неэффективном лечении СПКЯ, а также при выявлении неблагоприятного прогноза ЭКО стоит своевременно решить вопрос о проведении курса иммуномодулирующей терапии в рамках предимплантационной подготовки при планировании [47].

Заключение

Патогенетические механизмы развития СПКЯ следует рассматривать с учетом не только гормональных, но и иммунологических нарушений. При СПКЯ имеет место слабовыраженное хроническое воспаление в тканях яичника, которое приводит к нарушению созревания фолликулов и, как следствие, к бесплодию. Дисбаланс цитокинов при СПКЯ может быть причиной отрицательного исхода ЭКО. Дальнейшее изучение роли ИС при СПКЯ и разработка иммунологических маркеров могут способствовать усовершенствованию методов его диагностики и лечения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Юлия Андреевна Кандрашкина

ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5537-5729

канд. мед. наук, ст. преподаватель каф. акушерства и гинекологии

Россия, Пенза

Екатерина Александровна Орлова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3902-2018

Пензенский институт усовершенствования врачей, д-р мед. наук, доц., зав. каф. аллергологии и иммунологии с курсом дерматовенерологии и косметологии

Россия, Пенза

Александр Филиппович Штах

ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет»

Email: novikova10l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1405-8636

канд. мед. наук, доц., зав. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Пенза

Список литературы

Дополнительные файлы