Белок Клото и синдром апноэ

Аннотация

Сон и белок Клото имеют общие физиологические пути с процессом старения, так как оба играют существенную роль в работе эндокринной и иммунной систем и, следовательно, в процессах окислительного стресса и хронического воспаления, которые, в свою очередь, являются основными патогенетическими звеньями обструктивного апноэ сна и дефицита белка Клото. Улучшение количества и качества сна можно считать терапевтическим подходом против старения для предотвращения, замедления и даже обращения вспять физиологического упадка и дегенеративных патологий.

Полный текст

Введение

Белок Клото

Белок Клото (БК) считается фактором долголетия и привлекает внимание своими нейропротективными и улучшающими когнитивные функции свойствами [1, 2]. БК – это гормон, который секретируется в спинномозговую жидкость, плазму крови, мочу и влияет на возникновение нескольких преждевременных старческих фенотипов у мышей и людей, включая атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и остеопороз [3]. Во многих исследованиях показано, что его повышенная экспрессия увеличивает, а недостаточный синтез, наоборот, сокращает продолжительность жизни [1]. Так, например, мыши с дефицитом БК демонстрировали почечную дисфункцию, сосудистую кальцификацию, фиброз, остеопению, заболевания легких и короткую продолжительность жизни [4]. У людей также отмечается взаимосвязь низкого уровня растворимого в сыворотке α-Klotho (БК) с более слабой когнитивной функцией [5]. БК существует в нескольких изоформах, каждая из которых кодируется отдельным геном и обладает своими функциями [6]. Наиболее значимой является изоформа α-Klotho [5, 7, 8].

Следует отметить тот факт, что экспериментальные и клинические исследования позволили сделать вывод о потенциальной связи БК как антивозрастного белка с различными возраст-зависимыми заболеваниями [5]. В последние десятилетия из-за увеличения продолжительности жизни стали более распространенными заболевания, которые связаны со старением и снижением когнитивных функций. Механизмы, объясняющие связь между БК и когнитивными функциями, сложны. Показано, что БК изменяет форму синапсов в гиппокампе и коре головного мозга у людей [8]. Так, в эксперименте на мышах с дефицитом БК наблюдали атрофию мозга, трудности в обучении, уменьшение синапсов гиппокампа и его нейродегенерацию, проблемы с аксональным транспортом и демиелинизацию. Повышение же уровня БК улучшает пространственное обучение и память у трансгенных мышей с амилоидным белком-предшественником (hAPP), предотвращая потерю субъединиц рецептора NMDА в гиппокампе. Кроме того, сосудистое сплетение (структура, которая экспрессирует БК и создает цереброспинальную жидкость) участвует в переносе кальция в центральную нервную систему (ЦНС). Движение кальция через мембрану гранулярных пирамидальных клеток важно для долговременной потенциации и познания [5].

Молекулярный механизм, лежащий в основе антиоксидантного и противовоспалительного действия α-Klotho, реализуется путем индукции защитных генов, ингибирования сигнальных путей старения, таких как сигнализация серин-треониновой протеинкиназы (mTOR) или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [1]. Данный механизм α-Klotho способствует выживанию клеток и пролиферации эмбриональных нейральных стволовых клеток [1].

Соответственно, дефицит БК способствует:

• неспособности защищаться от окислительного стресса (ОС) в ЦНС и на периферии;
• сниженной способности генерировать оксид азота для поддержания нормальной эндотелиальной реактивности;
• дефектному опосредованию гликозилирования и регуляции ионных каналов;
• повышенной сигнализации инсулина/ИФР и нарушенному гомеостазу кальция и фосфата, что сопровождается измененными уровнями витамина D и эктопической кальцификацией [3].

Y. Yamazaki и соавт. (2010 г.) описали нормальные уровни БК у людей. Так, значения варьируются от 239 до 1266 пг/мл^-1 (среднее ± sd; 562±146 пг/мл^-1) и положительно коррелируют с фосфатом, а отрицательно – с возрастом, уровнями кальция, фактора роста фибробластов 23 (FGF23), азота мочевины крови (BUN) и креатинина в крови. Уровни БК у детей (среднее ± sd; 952±282 пг/мл^-1) почти вдвое больше (среднее ± sd 562±146), тогда как в крови из пупочной вены они почти в 5 раз больше, чем у здоровых взрослых [3, 9].

Результаты исследований позволили считать БК белком против старения. Позже выявлена положительная связь БК с мышечной силой, минеральной плотностью костей, долголетием, выносливостью, а отрицательная – с остеопорозом, слабостью, инвалидностью и смертностью [4, 7]. В настоящее время физические упражнения, социальное взаимодействие и ограничение калорий считаются ключевыми факторами здорового старения, которые также связаны с уровнями растворимой формы БК [8]. Идентификация БК как биомаркера может облегчить раннее выявление и вмешательство в заболевания, связанные с его пониженной концентрацией, а в конечном итоге будет способствовать лучшему лечению и ранней диагностике [1].

Нами проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы, посвященный изучению взаимосвязи БК и синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС). Использованы информационные базы данных eLIBRARY. RU, Scopus, PubMed, Google Scolar. Поиск производили по следующим ключевым словам: белок Клото, обструктивное апноэ, сон, старение. Критерии отбора: публикации, период 2014–2025 гг., соответствие теме литературного обзора. В результате детальной проверки достоверности источников непосредственно для цитирования отобраны 23 статьи, включенные в данный обзор.

Взаимосвязь сна и БК

Исследования последних лет достаточно убедительно доказывают роль СОАС в ускоренном и преждевременном старении. Так, известно, что сон и БК имеют общие физиологические пути с процессом старения, так как оба играют существенную роль в работе эндокринной и иммунной систем и, следовательно, в процессах ОС, хронического воспаления [10], которые, в свою очередь, являются основными патогенетическими звеньями ОАС и дефицита БК [10].

«Точки приложения» α-Klotho на некоторые патогенетические механизмы СОАС представлены в табл. 1.

Таблица 1. «Точки приложения» α-Klotho на некоторые патогенетические механизмы СОАС

Патогенетические механизмы СОАС

Механизмы действия

Периодические эпизоды гипоксии, наблюдаемые при СОАС, связаны с ОС и повышенными уровнями провоспалительных медиаторов, которые в итоге вызывают изменения в системе свертывания крови и увеличивают риск образования тромбов ОС и хроническое воспаление как основные механизмы СОАС

Участие в системе гемостаза: корецептор фактора роста фибробластов (FGF23), участие в метаболизме фосфатурического гормона [8], поддержание гомеостаза кальция и фосфатов Подавление экспрессии секреции воспалительных молекул (молекулы межклеточной адгезии 1-го типа), интерлейкина-6, 8, 33, С-реактивного белка, пентраксина, факторов комплемента, поддержание энергетического метаболизма, ингибирование путей инсулина/ИФР-1 и трансформирующего фактора роста β В ЦНС предотвращает потерю субъединиц рецептора NMDA, участвует в переносе кальция в ЦНС

Нарушения сна, безусловно, приводят к огромному количеству различных возрастных заболеваний, таких как ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2-го типа, хроническая болезнь почек и психические расстройства [10]. Аналогичным образом воздействует на организм дефицит БК [11]. Несмотря на множественные исследования БК зарубежными коллегами, данные о связи между сном и БК, которые мы имеем в настоящее время, очень ограничены [10, 11].

В исследованиях оценивали взаимосвязь концентрации БК и качества сна, как субъективного, что осуществляли с помощью анкет (в основном используя Питтсбургский опросник качества сна PSQI), так и объективного, которое оценивали посредством полисомнографии [10]. Объективные параметры сна (общее время сна – TST, пробуждение после начала сна – WASO, эффективность сна – SE) были статистически значимо связаны с концентрацией БК в плазме крови. В других исследованиях отмечено, что лучшее субъективное качество сна (оцененное с помощью PSQI) было связано с более высоким уровнем БК [10].

В исследованиях у пациентов на гемодиализе выявлена значимая связь между качеством сна и уровнем растворимого БК [11].

Существуют данные о том, что мелатонин, который является регулятором циркадного ритма у людей и других живых организмов, ослабляет ОС и замедляет ухудшение памяти, вызванные дефицитом БК, благодаря сигнальному взаимодействию между рецептором МТ2 (разновидностью мелатонинового рецептора), антиоксидантным потенциалом, связанным с ERK (сигнальным путем митоген-активируемой протеинкиназы) и Nrf2 (редокс-чувствительным транскрипционным фактором) [12, 13].

В исследовании, проведенном J. Pákó и соавт. (2020 г.) [14], выявлено, что при ОАС уровни БК были снижены по сравнению с контрольной группой, а также снижение концентрации БК было связано с маркерами ночной гипоксемии и гипертонии [10, 13–15].

Повторяющиеся эпизоды нарушенного воздушного потока из-за обструкции во время сна у пациентов с ОАС могут привести к апноэ/гипопноэ и последующим колебаниям оксигенации крови с прерывистой гипоксемией и гиперкапнией. Как следствие, прерывистая гипоксемия и последующая реоксигенация приводят к образованию активных форм кислорода, что способствует системному ОС. Активные формы кислорода могут реагировать с нуклеиновыми кислотами, белками и липидами, что приводит к изменениям ДНК, повреждению клеток и воспалению. Более того, прерывистая гипоксемия стимулирует производство провоспалительных факторов и способствует нарушению регуляции метаболизма и агрегации тромбоцитов [16].

Взаимосвязь ОАС и БК

ОАС – это многофакторное, гетерогенное и распространенное заболевание, которое характеризуется повторяющимися эпизодами частичного или полного коллапса верхних дыхательных путей во время сна [17, 18–20].

Наиболее важными факторами риска являются средний возраст, мужской пол, центральное отложение жира в организме, анатомические нарушения верхних дыхательных путей, злоупотребление алкоголем и некоторыми лекарственными препаратами, например снотворными, курение, недостаточная физическая активность и постменопаузальный статус у женщины. Такие симптомы, как повышенная дневная сонливость, засыпание во время повседневной деятельности, хроническая усталость и социальная изоляция, делают ОАС важной социальной проблемой [19–21].

«Золотым стандартом» диагностики является ночная полисомнография, с помощью которой можно оценить тяжесть ОАС благодаря индексу апноэ/гипопноэ в час (Apnea-Hypopnea Index – AHI) [21]. Апноэ определяется как 90% снижение потока воздуха через нос, которое продолжается более 10 с, а гипопноэ определяется как по крайней мере 30% снижение потока воздуха, продолжавшееся не менее 10 с, что связано с более чем 3% десатурацией или возбуждением пациента [17]. Тяжесть ОАС делится на легкую, среднюю и тяжелую в зависимости от AHI: легкая степень тяжести – 5–14 эпизодов в час, средняя – 15–29 в час, тяжелая – более 30 эпизодов в час [22].

Повторные эпизоды апноэ/гипопноэ нарушают архитектуру сна, вызывают колебания внутригрудного давления, циклические изменения насыщения артериальной крови кислородом, симпатическую активацию и усиливают ОС, что приводит к повреждению тканей и органной недостаточности [19–22].

Последствия нелеченого ОАС включают ишемическую болезнь сердца, инсульт, аритмию, хроническую сердечную недостаточность и связаны с увеличением сердечно-сосудистой смертности [21]. ОАС является значимым и независимым фактором риска всех цереброваскулярных событий [14, 21]. В недавних открытиях ОАС связали с повышенной уязвимостью к когнитивным снижениям, ранним стадиям деменции и нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера или Паркинсона [14, 18]. Более того, в нескольких исследованиях предполагают более высокий риск остеопороза у взрослых пациентов с ОАС по сравнению со здоровыми субъектами. Соответственно, некоторые изменения, вызванные ОАС, напоминают изменения, вызванные старением [14, 18].

В то же время физиологическое старение способствует структурным и функциональным изменениям в верхних дыхательных путях, вызывая повышенный коллапс дыхательных путей во время сна [18]. С возрастом увеличивается тенденция к отложению жира в глотке, мягкое небо удлиняется, мышечный тонус и сенсорная дифференциация глотки нарушаются, в результате чего пожилые люди становятся более уязвимыми к возникновению и сохранению эпизодов обструкции во время сна [18].

Клеточное старение – это остановка нормального деления клеток, в том числе в ответ на многопричинный ОС, что приводит к перепроизводству активных форм кислорода. Активные формы кислорода вызывают повреждение ДНК и провоспалительную реакцию. Все эти изменения нарушают внутриклеточные процессы и способствуют необратимому ремоделированию тканей. Клеточное старение, вероятно, является основной причиной развития возрастных заболеваний, которые широко распространены среди пациентов с ОАС. Соответственно, процесс клеточного старения тесно связан с механизмом прерывистой гипоксии у пациентов с ОАС [13, 16].

Молекулярные механизмы, связывающие ОАС и ускоренное старение, крайне сложны и многогранны. Одним из основных механизмов считается ОС, индуцируемый прерывистой гипоксией и воспалением. Данные механизмы создают положительную обратную связь, которая ускоряет окислительное повреждение теломер с последующим преждевременным клеточным старением [16].

Согласно исследованиям короткий сон и хроническая прерывистая гипоксия, характерная для СОАС, тесно связаны с энергетическим дисбалансом, ожирением, неблагоприятными гормональными изменениями, изменениями микробиоты кишечника, дефицитом витамина D и, следовательно, с системным воспалением и ОС. Приведенные физиологические последствия в свою очередь могут привести к снижению уровня БК, так как они подавляют его синтез в почках. Впоследствии снижение экспрессии БК может привести к эндотелиальной дисфункции, избыточной продукции альдостерона, гипертонии, повреждению почечной структуры и функциональному ухудшению, усугубляя, соответственно, повышенное системное воспаление и ОС [10, 14, 15, 17]. Блокирование БК привело к увеличению продукции альдостерона и последующей гипертонии у мышей. Гиперальдостеронизм наблюдали при ОАС, и он играет роль в гипертонии, связанной с ОАС [14].

БК подавляет экспрессию и секрецию воспалительных молекул, например молекулы межклеточной адгезии 1-го типа, интерлейкина-6, 8, 33, С-реактивного белка, пентраксина, факторов комплемента, которые повышены при ОАС. БК также может предотвращать ОС. Следовательно, снижение экспрессии БК может способствовать ускоренному системному воспалению и ОС [14, 23].

«Золотым стандартом» лечения ОАС является постоянное положительное давление в дыхательных путях (СРАР), которое может быть обеспечено с помощью широкого спектра устройств [22]. СРАР поддерживает верхние дыхательные пути открытыми во время сна и, как следствие, уменьшает апноэ и гипопноэ [22].

Показано, что СРАР обладает противовоспалительными свойствами и снижает ОС [19, 20, 22].

Обсуждение

Согласно исследованиям, проведенным на людях и животных, БК может оказывать нейропротекторное действие при нескольких заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ОАС, болезнь Паркинсона, депрессия, аутоиммунный энцефаломиелит и множественная системная атрофия [24].

Заключение

Улучшение количества и качества сна можно считать терапевтическим подходом против старения для предотвращения, замедления и даже обращения вспять физиологического упадка и дегенеративных патологий, которые, безусловно, связаны с процессом старения [9].

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.