Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью Раздел 7. Вспомогательные средства лечения ХСН

Аннотация

К этой группе относятся препараты, влияние которых на течение и прогноз ХСН не доказано или недостаточно изучено. Но при определенных клинических ситуациях они используются в комплексной терапии пациентов, имеющих признаки декомпенсации.

Полный текст

К этой группе относятся препараты, влияние которых на течение и прогноз ХСН не доказано или недостаточно изучено. Но при определенных клинических ситуациях они используются в комплексной терапии пациентов, имеющих признаки декомпенсации. Периферические вазодилататоры Вопрос о применении периферических вазодилататоров в лечении ХСН уже частично обсуждался в разделах 3.1 и 6.3. Хорошо известны положительные стороны действия этих препаратов - снижение пред- и посленагрузки и гемодинамическое улучшение. Не вызывают вопросов и отрицательные стороны их применения - гипотония, гиперактивация нейрогормонов и, как следствие, тахикардия и избыточная задержка жидкости в организме (см. рис. 22). Более того, в 90-е годы, в "эру" ИАПФ, включение вазодилататоров в комплекс терапии ХСН становится неразумным, так как приводит к дополнительному снижению АД и вынужденному снижению дозировок ИАПФ. Однако при всех отрицательных моментах следует упомянуть результаты единственного исследования, в котором было продемонстрировано положительное действие вазодилататоров при длительном лечении ХСН. В исследовании V-HeFT I 642 пациента с ХСН, получавшие гликозиды и мочегонные средства (без ИАПФ), были рандомизированы на три группы с применением: -я - плацебо; -я - селективного постсинаптического a-блокатора и системного вазодилататора празозина (20 мг/сут); -я - комбинации изосорбида динитрата с гидралазином в дозах 160+300 мг/сут. Празозин не оказывал влияния на выживаемость больных, в то время как комбинация изосорбида динитрата с гидралазином снижала риск смерти в пределах 25%, причем после 2 лет терапии эти изменения достигали статистически значимой разницы. Необходимо отметить, что эта комбинация вазодилататоров оказывала много побочных действий, уже через 6 мес полные дозы обоих препаратов получала только половина больных. В итоге 38% пациентов прекратили лечение и до конца исследования дошло лишь 115 больных. Конечно, на таком малом количестве наблюдений трудно делать окончательные выводы. Ни в одном другом исследовании положительные результаты применения вазодилататоров повторены не были. Более того, ретроспективный анализ применения вазодилататоров, проводившийся в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, выполненный на материале 464 больных, показал, хотя и недостоверное, увеличение риска смерти на 15% у больных с ишемической этиологией ХСН и на 17% у больных с ДКМП. Периферические вазодилататоры (нитраты) не влияют на прогноз больных с ХСН или даже ухудшают его (у больных с пороками сердца). Кроме того, дополнительное (к ИАПФ) назначение нитратов может усугублять снижение АД. Это не позволяет достигать оптимальных доз ИАПФ. Поэтому нитраты в комплексном лечении ХСН должны применяться так редко, как это возможно. Показанием к применению нитратов является лишь выраженная стенокардия, при которой доказано положительное действие нитровазодилататоров. Антиаритмические средства Большинство пациентов с ХСН и дисфункцией ЛЖ имеют желудочковые нарушения ритма сердца, причем от 50 до 70% из них имеют опасные для жизни аритмии в виде пробежек желудочковой тахикардии. Улучшение гемодинамики, нормализация нейрогормонального и электролитного профиля оказывают минимальное влияние на характер и выраженность аритмий. Поэтому актуальное значение приобретает назначение антиаритмических препаратов. Особенность действия этих препаратов у больных с ХСН в том, что и антиаритмическое действие несколько ослабевает, а способность стимулировать появления новых нарушений сердечного ритма увеличивается. Таким образом, терапевтический диапазон антиаритмических препаратов при ХСН сужается. При выборе антиаритмического лечения необходимо придерживаться нескольких принципов: не лечить бессимптомные нарушения сердечного ритма, за исключением тех, которые непосредственно угрожают жизни больного; не применять антиаритмиков I класса, так как риск от вызываемых ими аритмий превосходит пользу от антиаритмического действия, что было доказано в исследовании CAST; помнить, что антиаритмики II класса (БАБ) если и не устраняют всех желудочковых нарушений ритма сердца, то обладают профилактическим антифибрилляторным действием, позволяющим снижать риск внезапной смерти, что было доказано в исследованиях у больных, перенесших ОИМ; если неизбежно использование антиаритмиков, в качестве средства выбора следует использовать антиаритмики III класса с дополнительными бета-блокирующими и симпатолитическими свойствами (амиодарон или соталол). Наиболее изученным является амиодарон, действие которого было проверено в 13 исследованиях (8 - у больных после острого инфаркта миокарда, 5100 больных и 5 - при ХСН, 1452 больных). Несмотря на разнонаправленные результаты отдельных исследований, метаанализ позволяет выявить положительное действие амиодарона на выживаемость больных с ХСН. Снижение риска смерти по всей группе составило 13% (р=0,03), а внезапной смерти - 29% (р=0,0003). Среди больных с ХСН снижение общей смертности составило 17% и было достоверным, а уменьшение риска внезапной смерти составило 23% и чуть не достигло достоверности (р=0,06). По результатам исследований GESICA и CHF-STAT определено, что наибольший эффект амиодарон оказывает у больных с неишемической этиологией ХСН. Важно, что амиодарон реже других антиаритмиков оказывает проаритмическое действие. Частота развития желудочковой тахикардии с меняющейся внутрижелудочковой проводимостью не превышает 1,8 %. Несмотря на хорошие результаты лечения амиодароном больных с ХСН, необходимо отметить, что препарат вызывает многие экстракардиальные эффекты. Наиболее типичные побочные реакции: гипотиреодизм (7,0%; в 5,9 раза чаще, чем на плацебо), гипертиреоидизм (1,4%; в 2,5 раза чаще, чем на плацебо), нейропатии (0,5%; в 2,8 раза чаще, чем на плацебо), легочные инфильтраты (1,6%; в 3,1 раза чаще, чем на плацебо), брадикардия (2,4%; в 2,6 раза чаще, чем на плацебо) и нарушения функции печени (1,0%; в 2,7 раза чаще, чем на плацебо). Для минимизации этих и других побочных реакций амиодарон у больных с ХСН рекомендуется применять в малых дозах - 200 мг/сут. При необходимости ускорить достижение оптимальной концентрации можно использовать нагрузочную дозу 600 мг/сут в течение недели. При сложности или невозможности применения амиодарона в качестве антиаритмического средства можно использовать небольшие дозы соталола, объединяющего свойства бета-блокатора и блокатора калиевых каналов (антиаритмика III класса). Препарат по антиаритмическому эффекту лишь незначительно уступает амиодарону, при этом он лучше переносится и вызывает гораздо меньше побочных реакций. Следует лишь помнить о способности соталола в 4-5% случаев вызывать проаритмии, в том числе и желудочковую тахикардию с меняющейся проводимостью. Антиаритмические средства используются лишь при сочетании ХСН с опасными для жизни желудочковыми аритмиями. В качестве средств выбора можно отметить амиодарон, применяемый в дозах до 200 мг/сут, и соталол, назначаемый в дозах, начиная с 20 мг дважды в сутки до максимально 160 мг дважды в сутки. Учитывая выраженные бета- блокирующие свойства соталола, принцип медленного титрования дозы соответствует описанному для БАБ. Аспирин Механизм действия и выбор дозы при ХСН Аспирин, как хорошо известно, применяется в качестве одного из основных средств вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда. Основным механизмом действия аспирина является ингибирование фермента циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез тромбоксана в тромбоцитах и проявляются дезагрегационные свойства препарата. К сожалению, ингибирование циклооксигеназы аспирином сопровождается и нарушением синтеза простациклина и вазодилатирующих простаноидов. При ХСН этот эффект сам по себе может оказывать негативное действие на течение ХСН, приводя к усилению вазоконстрикции и уменьшению диуреза. Кроме этого, ряд эффектов основных средств лечения ХСН, прежде всего ИАПФ, реализуется через активацию синтеза простациклинов, стимулирующуюся брадикинином (см. рис. 8). Поэтому с теоретических позиций сочетание аспирина и ИАПФ не выглядит оптимальным. Другие препараты, блокирующие активность циклооксигеназы, прежде всего нестероидные противовоспалительные средства, при ХСН противопоказаны. Теоретически при необходимости сочетания ИАПФ с дезагрегантами в терапии пациентов с ХСН целесообразным может быть замена аспирина на препараты с другим механизмом действия. Например, на блокатор АДФ клонидогрел, который превосходит аспирин и по клинической эффективности в группе больных перенесших ОИМ. Особенную важность при применении аспирина у больных с ХСН приобретает выбор оптимальных дозировок. Существуют обоснованные предположения о том, что для достижения необходимого дезагрегационного эффекта достаточно очень малых доз аспирина (до 75 мг). Более того, результаты клинических исследований подтверждают эти предположения. Аспирин в дозах от 0,5 до 1,5 г позволял на 21% снизить риск инфаркта, инсульта и смерти из-за тромбоэмболий, при дозах от 160 до 325 мг на 28%, а при дозировках менее 160 мг на 26%. В то же время при малых дозах влияние аспирина на системный синтез простациклина значительно ослабевает, что выгодно для больных с ХСН. Таким образом, можно рекомендовать использование малых доз аспиринаћ (75-150 мг) пациентам с признаками ХСН. Эффективность аспирина при ХСН Специальных исследований по применению аспирина при ХСН не проводилось, однако значительная база данных из крупных исследований по ХСН с другими препаратами позволяет сделать некоторые заключения. Так, в исследовании SAVE c каптоприлом было показано, что применение аспирина ассоциировалось со снижением риска инсульта на 56%, причем этот эффект был более выражен у пациентов с низкой ФВ (< 28%). В самом крупном исследовании SOLVD c эналаприлом (более 6500 больных) более 3000 пациентов одновременно лечились аспирином. Прием аспирина ассоциировался не только со снижением риска тромбоэмболических осложнений (на 53% у женщин и на 23% у мужчин), но и с достоверным уменьшением риска смерти на 18%. При этом достоверно уменьшалась частота внезапных смертей (на 22%), в то время как смертность от прогрессирования ХСН снижалась недостоверно (на 8%). Представленные данные позволяют говорить о целесообразности назначения аспирина больным с ХСН и подтверждают необходимость сохранения его в комплексе лечения пациентов, у которых после перенесенного инфаркта миокарда развивается декомпенсация сердечной деятельности. Взаимодействие аспирина и ИАПФ Как уже не раз упоминалось, 90-е годы в лечении ХСН являются "эрой ИАПФ", поэтому каждый препарат, который может претендовать на место в списке средств лечения декомпенсации, должен быть исследован на предмет его взаимодействия с ИАПФ. Поэтому, несмотря на столь значимые положительные результаты, достигаемые при назначении аспирина, в последние годы развернулась дискуссия о том, что при сочетанном применении аспирина и ИАПФ эти препараты могут ослаблять и даже полностью нивелировать положительные свойства друг друга. Среди пациентов, наблюдавшихся в исследовании SOLVD, положительное влияние аспирина проявлялось лишь у больных, не получавших эналаприл, и полностью исчезало в группе лечения ИАПФ. Интересной была оценка и обратного взаимодействия. Назначение эналаприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти больных с ХСН на 23%, при этом на 29% возрастал шанс остаться в живых, не иметь обострения ХСН и не быть госпитализированным. Применение же эналаприла вместе с аспирином приводило хотя и к недостоверному, но росту риска смерти на 10%, а шанс остаться в живых и не быть госпитализированным увеличивался только на 19%. Таким образом, налицо явные негативные последствия сочетания аспирина и ИАПФ. Аналогичные результаты были получены и в некоторых других исследованиях. Однако в 1999 г. были опубликованы и противоположные сведения. Из базы данных международного исследования по применению беназефибрата, включающей более 11700 больных, было выделено 1247 пациентов с ИБС, получавших ИАПФ, а 618 (50%) из них одновременно лечились аспирином. Из них у 464 пациентов имелась клинически выраженная ХСН и 221 (47%) больной дополнительно к ИАПФ получали аспирин. Анализ показал, что при комбинированной терапии ИАПФ + аспирин риск смерти пациентов с ИБС снижался на 27%, что достоверно больше, чем при изолированном назначении ИАПФ (19%). Аналогично у больных с ХСН назначение ИАПФ позволяло снизить риск смерти на 24%, а дополнительное включение в комплекс терапии аспирина увеличивало шанс на лучший прогноз до 34%. Таким образом, однозначного ответа на вопрос, ослабляют ли малые дозы аспирина эффект ИАПФ у пациентов с ХСН, в настоящее время нет, и для его решения требуются специальные проспективные исследования. Аспирин в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений Еще одна область возможного применения аспирина - профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией. Как известно, мерцательная аритмия встречается почти у половины пациентов с ХСН. При этом риск тромбоэмболических осложнений и инсультов у таких пациентов увеличивается от 2,3 до 6,9 раза. Метаанализ исследований с аспирином включил более 2500 больных и продемонстрировал минимальную эффективность этого вида терапии в качестве профилактики инсультов. Общая смертность при применении аспирина снизилась с 12,9 до 12,1%, а число инсультов с 11,5 до 9,8%. Эти изменения статистически недостоверны. Однако при этом и количество кровотечений при применении аспирина не изменилось. Можно констатировать, что применение аспирина в качестве профилактики инсультов у больных с ХСН неэффективно и не может быть рекомендовано к практическому использованию. В группе больных, перенесших ОИМ, назначение аспирина более оправдано. Так, в исследовании AMIS аспирин хотя и не снижал смертность, но достоверно уменьшал число инсультов с 0,6 до 0,4%. При этом риск геморрагий достоверно возрастал с 0,6% до 1,1%. В другом крупном исследовании PARIS (более 3000 больных после ОИМ) аспирин достоверно уменьшал риск инсультов с 1,1 до 0,6%. При этом ни смертность, ни частота кровотечений достоверно не менялись. Следует отметить, что не все ответы на вопросы о целесообразности применения аспирина при ХСН могут быть даны сегодня. Требуется проведение специальных исследований, которые позволят дать более четкие рекомендации для назначения аспирина в различных клинических ситуациях больным с декомпенсацией. Аспирин применяется в малых дозах (75 - 150 мг/сут) у пациентов с ХСН, в основном на почве постинфарктного кардиосклероза. Особенностью может быть тот факт, что аспирин ослабляет положительное действие ИАПФ. В качестве профилактики тромбоэмболических осложнений применение аспирина эффективно только у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Непрямые антикоагулянты Вопрос о целесообразности применения непрямых антикоагулянтов весьма сложен. С одной стороны, при ХСН имеются показания к назначению оральных антикоагулянтов, а с другой, их применение не безопасно и предполагает адекватный контроль. К сожалению, в России проблема с назначением непрямых антикоагулянтов решается очень плохо. Во-первых, у врачей-терапевтов, да и у многих кардиологов нет традиций и приверженности к использованию препаратов этого класса. Во-вторых, в России не получил распространения самый популярный в мире антикоагулянт - варфарин. Этот препарат, являющийся производным кумарина, с 80-х годов практически стал синонимом непрямых антикоагулянтов. В-третьих, в России далеко не во всех лабораториях измеряется основной показатель эффективности терапии антикоагулянтами, рекомендованный комитетом экспертов ВОЗ - Международное Нормализованное Отношение = МНО). Однако при желании все эти трудности преодолимы: знания об эффективности оральных коагулянтов и стремление к улучшению результатов лечения могут изменить отношение врачей; из кумариновых производных в России имеется синкумар, а в недалеком будущем появится и варфарин; измерение МНО не требует каких-либо дополнительных затрат (в сравнении с измерением более привычного протромбинового индекса). Почему же вообще возник вопрос о назначении непрямых антикоагулянтов больным с ХСН? Ответ прост. Само наличие ХСН, при которой развивается дилатация камер сердца, нередко сопровождается появлением тромбов в полостях сердца. Это определяет повышенный риск тромбоэмболических осложнений, в том числе смертельных и приводящих к развитию инсульта. По результатам исследования SOLVD, включавшего более 7000 больных с начальными признаками декомпенсации (I-II ФК), годичная частота инсультов составила 1,2%. При умеренной и выраженной ХСН II-III ФК (V-HeFT I и II) частота инсультов составляла 1,8% в год. При тяжелой ХСН III-IV ФК частота инсультов возрастала до 3,5% (PROMISE) и даже до 4,6% (CONSENSUS). Иными словами, имеется прямая зависимость между тяжестью декомпенсации и ростом тромбоэмболических осложнений и инсультов. Специальных исследований по применению варфарина при ХСН не проводилось, и имеющиеся данные основаны на ретроспективном анализе крупных протоколов по лечению ХСН, в которых непрямые антикоагулянты выступали в роли дополнительного лечения. В исследовании SOLVD 861 больной находился на терапии варфарином, что сопровождалось достоверным снижением риска смерти больных с ХСН на 24%. В двух других небольших исследованиях применение варфарина ассоциировалось со снижением риска инсультов соответственно с 3,5 до 0% и с 4 до 1%. Однако в других протоколах варфарин не оказывал влияния на частоту тромбоэмболий и инсультов, а в исследовании V-HeFT в группе варфарина число инсультов было даже выше, чем в контроле. Из представленных данных очевидно, что, несмотря на возможные перспективы, проблема назначения оральных антикоагулянтов пока далека от окончательного разрешения. Гораздо более очевидны показания к применению варфарина у больных, перенесших ОИМ. По данным исследования WARIS, на материале 1200 больных было показано, что варфарин в сравнении с плацебо (при достижении величины МНО 2,7- 4,8) достоверно снижал не только частоту инсультов на 50%, но и риск повторных инфарктов миокарда на 34%, и общую смертность на 34%. В другом крупном исследовании ASPECT, включившем 1400 больных, перенесших ОИМ, получавших лечение варфарином (МНО=2,8 - 4,8) в сравнении с плацебо, эти результаты были подтверждены. Хотя показатель смертности менялся недостоверно, риск повторного инфаркта миокарда снижался на 53%, а частота инсультов уменьшалась с 0,8 до 0,4%. В обоих исследованиях варфарин повышал риск кровотечений (в исследовании ASPECT c 1,1 до 4,3%), что еще раз подтверждает необходимость контроля антикоагулянтной терапии. Большое внимание должно быть уделено и назначению непрямых антикоагулянтов у больных с ХСН и мерцательной аритмией, когда риск тромбоэмболий многократно возрастает. Метаанализ крупных контролируемых исследований, включивших 2900 больных, показал, что варфарин существенно и достоверно уменьшал частоту инсультов с 8,8 до 3,4% (p<0,0001) и смертность с 12,1 до 6,3% (p<0,01) у больных с мерцательной аритмией. Однако при этом увеличивался и риск кровотечений с 1,7 до 2,7% (p<0,05). Представленные результаты позволяют отнести непрямые антикоагулянты к эффективному способу профилактики тромбоэмболий, инсультов и внезапной смерти при ХСН и мерцательной аритмии. Группой риска, когда применение непрямых антикоагулянтов становится необходимым, можно считать больных с ХСН старше 65 лет при наличии мерцательной аритмии, тромбоэмболий в анамнезе и признаках тромбоза ЛЖ, когда опасность тромбоэмболий увеличивается в 4 - 7 раз. Но этот вид терапии не безопасен из-за возможности появления кровотечений (в том числе и интракраниальных гематом). Эти осложнения наиболее опасны у пожилых больных, которым применение антикоагулянтов особенно необходимо. Образно говоря, врач должен пройти по лезвию - предотвратить развитие тромбоэмболий, не вызывая побочных реакций. Оптимальным способом контроля за эффективностью лечения антикоагулянтами является контроль за величиной МНО. Величина этого показателя 2,0 - 3,0 свидетельствует о хорошей дозе варфарина (или других антикоагулянтов), а превышение показателя МНО 3,5 служит сигналом опасности кровотечений. Кортикостероиды Кортикостероиды используются как вспомогательные средства у больных с гипотонией (систолическим АД ниже 90 мм рт. ст), особенно при необходимости назначения ИАПФ и БАБ. Оптимальной является доза преднизолона до 30 мг/сут. При обострении декомпенсации преднизолон может вводиться внутривенно капельно, особенно перед назначением высоких доз диуретиков. Продолжительность терапии от 1-2 нед до 2 мес и до достижения оптимальных доз ИАПФ и/или БАБ. В дальнейшем дозировки преднизолона медленно ступенчато снижаются по обычной методике. Следует помнить о повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений у больных с ХСН, получающих терапию кортикостероидами. Негликозидные инотропные стимуляторы Как уже говорилось в разделе 5.3.1, результаты многочисленных исследований с различными по механизму действия положительными инотропными агентами доказали их несостоятельность в длительном лечении ХСН. Все эти препараты увеличивают ЧСС, электрическую нестабильность миокарда, что сопровождается ростом аритмий и повышением риска смерти, прежде всего внезапной. Поэтому сегодня негликозидные инотропные стимуляторы могут использоваться лишь в виде коротких курсов терапии (максимум до 10 - 14 дней) у больных с критической декомпенсацией и гипотонией, когда использование основных средств лечения ХСН неэффективно или невозможно. В качестве основного препарата необходимо упомянуть допамин, являющийся естественным предшественником синтеза катехоламинов. Доза препарата, который вводится внутривенно капельно, определяется по клинике, динамике АД и центрального венозного давления. Целесообразно пытаться использовать минимально возможную скорость инфузии (до 5 мкг/кг/мин), при которой уже хорошо выражено влияние на b1 - рецепторы, что проявляется увеличением СВ, плавным повышением АД и снижением давления заполнения ЛЖ. В таком же диапазоне доз препарат стимулирует и допаминовые рецепторы, что приводит к дилатации почечных сосудов, увеличению диуреза и восстановлению реакции на мочегонные препараты. При большей скорости инфузии усиливается a-стимулирующее действие допамина, которое проявляется подъемом АД и тахикардией, что нежелательно для больных с ХСН. Статины Назначение статинов актуально у больных с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом при наличии у них гиперхолестеринемии. Как известно, эти препараты являются эффективным средством вторичной профилактики. Применение статинов у пациентов с ХСН специально не изучалось. Более того, при проведении исследований со статинами ХСН всегда считалась противопоказанием к включению больных в протокол. Это связано с серьезными нарушениями функции печени при ХСН. Как известно, точкой приложения действия статинов является синтез холестерина клетками печени. При этом одним из главных побочных явлений может быть нарушение функции гепатоцитов и рост трансаминаз. Поэтому риск назначения холестерин-снижающей терапии больным с ХСН, которые и так нередко имеют повышенный уровень трансаминаз, гораздо выше, чем в популяции. С другой стороны, сложен и контроль уровня холестерина. При серьезной декомпенсации развитие мускатного цирроза печени может сопровождаться нарушениями синтеза холестерина. В таких случаях низкий уровень холестерина является предиктором неблагоприятного течения ХСН. Единственным свидетельством профилактической роли статинов в развитии ХСН служат результаты исследования 4S, в котором 4444 больных после перенесенного инфаркта миокарда получали симвастатин или плацебо в течение 5 лет. В начале исследования по условиям отбора пациенты не имели признаков ХСН, однако за 5 лет наблюдения признаки декомпенсации развились более чем у 350 пациентов. При этом симвастатин снижал риск появления ХСН на 23% (p=0,015).