Язвенная болезнь:возможности лечения на пороге нового века

Аннотация

Уточнение молекулярных механизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработка новых классов лекарственных препаратов, в первую очередь антисекреторных, возможность визуализации эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью гибких эндоскопов, создание технической базы для малоинвазивной эндоскопической хирургии иоткрытие Helicobacter pylori - все эти достижения послужили фундаментом для коренного изменения врачебной тактики, а главное - улучшили качество жизни больного язвенной болезнью.Контроль кислотной продукции и эрадикация инфекции H.pylori являются в настоящее время самыми действенными лечебными мероприятиями при язвенной болезни.Остановимся на них подробнее.

Полный текст

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - заболевания человека, известные уже несколько сотен лет. Решающие шаги для понимания язвенной болезни и разработки действенного лечения были сделаны относительно поздно - в последнюю четверть XX века. Уточнение молекулярных механизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработка новых классов лекарственных препаратов, в первую очередь антисекреторных, возможность визуализации эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью гибких эндоскопов, создание технической базы для малоинвазивной эндоскопической хирургии и открытие Helicobacter pylori - все эти достижения послужили фундаментом для коренного изменения врачебной тактики, а главное - улучшили качество жизни больного язвенной болезнью. Контроль кислотной продукции и эрадикация инфекции H.pylori являются в настоящее время самыми действенными лечебными мероприятиями при язвенной болезни. Остановимся на них подробнее. Классическая формула начала XX века "нет кислоты - нет язвы" не утратила своей актуальности. Расшифровка механизма работы париетальных клеток и регуляции секреции кислоты позволили создать новые классы лекарственных препаратов, действующих на молекулярном уровне и вмешивающихся в интимные внутриклеточные процессы. Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью "удерживать" интрагастральный рН выше 3 в течение заданного времени. Проведенный метаанализ позволил установить, что язва двенадцатиперстной кишки заживет за 4 нед в 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18-20 ч в течение суток [3]. Таблица 1. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина - "золотой стандарт"антисекреторной терапии Препарат Принципиальное отличие от других лекарственных средств с антисекреторным эффектом Циметидин Блокада Н2-рецепторов Ранитидин (синтезирован в париетальной клетки 1976 г, применяется с 1981 г.) "освобождает"ее Фамотидин от стимулирующего Низатидин эффекта гистамина Роксатидин Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка отмечаются умеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная. Поэтому применение антисекреторных препаратов должно быть более продолжительным. Если в клинических исследованиях по стандартному протоколу, как правило, эзофагогастродуоденоскопия для контроля заживления дуоденальной язвы назначается через 2 и затем 4 нед терапии, то для контроля заживления язвы желудка - через 4 и 8 нед терапии. Предполагается, что мы вправе ожидать рубцевания язвы желудка в 100% случаев, если интрагастральный рН поддерживается выше 3 на протяжении 18 ч в сутки в течение около 8 нед [3]. Таблица 2. Ингибиторы протонной помпы - новый класс антисекреторных препаратов Препарат Принципиальное отличие от других лекарственных средств с антисекре- торным эффектом Омепразол (синтезирован Ингибиторы протонной помпы в 1979 г, применяется блокируют работу непосредственно с 1988 г.) Н+,К+ -АТФазы - протонной помпы Лансопразол Париетальной клетки вне зависимости Пантопразол от состояния ее рецепторов Рабепразол (Н2, М3, ССК-В и др.) Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаря блокаторам Н2- рецепторов гистамина париетальных клеток (табл. 1). Эти препараты оказывают существенное влияние на течение язвенной болезни: сокращаются сроки рубцевания язвы, увеличивается частота заживления язв, уменьшается число осложнений заболевания. Ранитидин - наиболее широко используемое противоязвенное средство - стал "золотым стандартом" терапии язвенной болезни. Таблица 3. Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы после 5 дней лечения (по H.E.Scholtz и соавт., 1995) Препарат (мг/сут) Средние значения интрагастрального рН Время в течение суток с рН>4, % Омепразол (20) 2,75 (1,6-6,2) 35 (19-97) Лансопразол (30) 3,70 (1,4-6,1) 46 (12-100) Пантопразол (40) 3,20 (1,5-6,3) 41 (13-97) Таблица 4. Заживление дуоденальной язвы при лечении омепразолом и ранитидином (в %) (по результатам двойных слепых исследований) Препарат (доза, мг) Заживление язвы через 2 нед Заживление язвы через 4 нед Омепразол (20) 72 95 Ранитидин (300) 60 91 (M.Classen и соавт., 1985) Омепразол (30) 71 92 Ранитидин (300) 55 87 (D.Hallberg и соавт., 1986 ) Омепразол (20) 83 97 Омепразол (40) 83 100 Ранитидин (300) 53 82 (K.D.Bardhan и соавт., 1986) Статистическая обработка: омепразол (20-40), n=309 74 95 ранитидин (300) n= 273 58 89 Эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина обусловлена в первую очередь их ингибирующим действием на секрецию кислоты. Антисекреторный эффект циметидина продолжается до 5 ч после приема препарата, ранитидина - до 10 ч, фамотидина, низатидина и роксатидина - 12 ч. При обострении язвенной болезни ранитидин назначают в дозе 300 мг в сутки (однократно вечером или 2 раза в сутки по 150 мг), при дуоденальной язве обычно на 4 нед, при язве желудка на 6 - 8 нед. Фамотидин назначают в дозе 40 мг на те же сроки. В дальнейшем для предупреждения ранних рецидивов заболевания целесообразно продолжить прием поддерживающей дозы препарата - 150 мг для ранитидина или 20 мг для фамотидина. Таблица 5. Заживление язвы желудка при лечении омепразолом и ранитидином (в %) (по результатам двойных слепых исследований) Препарат (доза, мг) Заживление язвы через 4 нед Заживление язвы через 8 нед Омепразол (20) 80 94 Ранитидин (300) 78 91 (M.Classen и соавт., 1985) Омепразол (20) 74 96 Ранитидин (300) 53 85 (A.Saggioro и соавт., 1987) Омепразол (20) 69 89 Омепразол (40) 80 96 Ранитидин (300) 59 85 (A.Walan и соавт., 1987) Статистическая обработка: омепразол (20), n=381 73 92 ранитидин (300), n=378 62 87 Многочисленные клинические испытания показали, что исчезновение болей и диспепсических явлений при обострении язвенной болезни наступает через 2 нед приема ранитидина. За 4 нед терапии ранитидином (300 мг в сутки) дуоденальные язвы заживают в 79-82% случаев, за 6 нед - в 90-95%. За 8 нед терапии ранитидином рубцуются 85-90% язв желудка. Столь же высокие показатели получены и при лечении другими современными антагонистами Н2-рецепторов гистамина. Таблица 6. Заживление язвы, рефрактерной к терапии Н2-блокаторами рецепторов гистамина, при лечении омепразолом 40 мг (по R.Carlsson и соавт., 1986), в % Локализация язвы Заживление через 4 нед Заживление через 8 нед Дуоденальная язва (n=30) 82 96 Язва желудка (n=51) 68 80 Язва анастомоза (n=11) 55 82 В отличие от циметидина (первого из допущенных к клиническому использованию блокаторов Н2-рецепторов гистамина) более современные препараты этой группы характеризуются минимумом побочных эффектов даже при чрезвычайно длительном приеме (10-15 лет). Таблица 7. Схемы эрадикационной терапии инфекции H. Pylori (по [1]) " Название схемы Лекарственные препараты и их дозы Продолжи лечения, д базисный" препарат антибактериальные препараты Тройная терапия на основе Коллоидный субцитрат висмута + тетрациклин 500 7 мг 4 раза препаратов висмута 120 мг 4 раза(или галлат висмута, или субсалицилат висмута) + метронидазол 250 мг 4 раза (или тинидазолом 500 мг 2 раза в день) Тройная терапия с блокаторами Омепразол 20 мг 2 раза или + амоксициллин 7 500 мг 3 раза H+,K+-АТФазы париетальных пантопразол 40 мг 2 раза, + метронидазол 400 мг 3 раза клеток или лансопразол 30 мг 2 раза (или тинидазол 500 мг 2 раза) или + метронидазол 400 мг 3 раза + кларитромицин 250 мг 2 раза или + амоксициллин 1000 мг 2 раза + кларитромицин тельность ни 500 мг 2 раза Квадротерапия Коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза (или галлат висмута, или субсалицилат висмута) + омепразол 40 мг или пантопразол 80 мг, или лансопразол 60 мг + тетрациклин 500 мг 4 раза + метронидазол 250 мг 4 раза(или тинидазолом 500 мг 2 раза в день) + амоксициллин 2000 мг 7 Схемы с блокаторами Ранитидин 300 мг или 7 - 14 Н2-рецепторов гистамина фамотидин 40 мг + метронидазол (тинидазол) 1000 мг Схемы с ранитидин- Ранитидин- висмут-цитрат + тетрациклин 500 мг 2 раза 14 висмут- цитратом 400 мг 2 раза + метронидазол 1000 мг, или + кларитромицин 1000 мг, или 14 + кларитромицин 500 мг + метронидазол 1000 мг 7 Рис. Результаты многоцентровых двойных слепых рандомизированных испытаний тройной терапии при язвенной болезни желудка (GU-MACH, по P.Malfertheiner и соавт., 1997) и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (DU-MACH, по S.J.O.Veldhuyzen van Zanten и соавт., 1999). Лечение проводили омепразолом (О) или семидневными схемами омепразол 40 мг, кларитромицин 500 мг и метронидазол 800 мг (О40С500М8000) и омепразол 40 мг, амоксициллин 2000 мг и кларитромицин 1000 мг (О40С1000А20000). Обозначения: GU - язвенная болезнь желудка, DU - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Hp- - % больных с эрадикацией H.pylori, H - % больных с зажившей язвой после 4 нед лечения, R- % больных с рецидивом язвенной болезни через полгода наблюдения. Новым шагом в борьбе с кислотозависимыми заболеваниями стали ингибиторы Н+,К+- АТФазы париетальных клеток - фермента, собственно обеспечивающего перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка (табл. 2). Эти производные бензимидазола образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонной помпы и навсегда выводят ее из строя. Секреция кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+,К+-АТФазы. Таким образом, осуществляется самое мощное медикаментозное ингибирование желудочной секреции на сегодняшний день. Все производные бензимидазола обеспечивают длительный период времени в течение суток, когда значения рН становятся благоприятными для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (табл. 3). Следствием столь активного снижения кислотной продукции является поразительная клиническая эффективность этих препаратов, причем результаты двойных слепых испытаний показали, что и омепразол, и лансопразол, и пантопразол превосходят различные антагонисты Н2-рецепторов гистамина и по скорости купирования симптомов язвенной болезни, и по частоте и скорости заживления язвенного дефекта. Данные некоторых таких испытаний продемонстрированы в табл. 4 и 5 на примере омепразола. Следует отметить, что если процент заживления дуоденальной язвы за 4 нед терапии Н2-блокаторами рецепторов гистамина и ингибиторами протонной помпы иногда не имеет статистических отличий (он высок в обеих группах), то при оценке результатов 2-недельного лечения "пальма первенства" оказывается у производных бензимидазола. Такая же тенденция имеет место и при язвенной болезни желудка. Если обострение язвенной болезни не имеет каких-либо особенностей (например, сопутствующий тяжелый рефлюкс-эзофагит), то назначение той или иной группы препаратов равноценно. Пациент из соображений экономии может отдать предпочтение Н2-блокаторам рецепторов гистамина, стоимость которых, как правило, ниже, чем производных бензимидазола. Однако есть группа пациентов, которым необходимы ингибиторы протонной помпы. Дело в том, что у небольшого процента больных язвенная болезнь не поддается терапии Н2-блокаторами рецепторов гистамина. В случаях рефрактерности к терапии антагонистами Н2-рецепторов гистамина показана высокая эффективность и омепразола, и лансопразола, и пантопразола. В табл. 6 приведены результаты применения омепразола у больных с эндоскопически подтвержденными дуоденальной язвой (заживления не достигнуто на фоне предварительного лечения циметидином или ранитидином в среднем в течение 32 нед), язвой желудка (безуспешный курс антагонистов Н2-рецепторов в среднем составил 29 нед) и язвой анастомоза (безуспешный курс антагонистов Н2-рецепторов в среднем составил 46 нед). С помощью Н2-блокаторов рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы врач может решить все проблемы больного язвенной болезнью, за исключением одной. Эти препараты быстро облегчают самочувствие, ликвидируют боли и диспепсические расстройства, в кратчайшие сроки заживляют язву. Однако они не освобождают больного от наступления очередного обострения заболевания. Даже постоянный прием поддерживающих доз препарата не дает 100% гарантии безрецидивного течения язвенной болезни. Прекращение поддерживающей терапии, как правило, означает наступление нового обострения. Важнейший результат эрадикации H.pylori - снижение частоты рецидивов язвенной болезни. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после успешной терапии инфекции H.pylori обострения заболевания в течение последующих лет наблюдаются не чаще чем 5% в год, в то время как обычное течение (например, дуоденальной язвы) в течение года наблюдения характеризуется рецидивами в 50-80% случаев. H.pylori - установленная причина хронического гастрита (который по более ранним классификациям называли хроническим гастритом типа В). Заражение этим микроорганизмом приводит к появлению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка (что было доказано и у добровольцев, и в опытах на животных). Обнаружение H.pylori всегда сопровождается морфологическими признаками гастрита (нейтрофильная инфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки, отражающая активность гастрита, и мононуклеарная инфильтрация). После эрадикации инфекции эти морфологические признаки исчезают. Таким образом, хронический неатрофический гастрит излечивается после уничтожения H.pylori. Этиологическое значение H.pylori для хронического гастрита определяет важнейшее место микроорганизма в патогенезе язвенной болезни. Цитокины клеток воспалительного инфильтрата играют важнейшую роль в повреждении слизистой оболочки желудка. При адгезии H.pylori к эпителиоцитам они отвечают продукцией целого ряда цитокинов, в первую очередь интерлейкина-8. В очаг воспаления из кровеносных сосудов мигрируют лейкоциты. Активированные макрофаги секретируют интерферон g и фактор некроза опухоли, что привлекает очередные клетки, участвующие в воспалительной реакции. Метаболиты активных форм кислорода нейтрофилов оказывают повреждающее действие на желудочный эпителий. Слизистая оболочка становится более чувствительной к агрессивному воздействию кислотно-пепсического фактора. В последние годы расшифрованы некоторые молекулярные механизмы, связанные с присутствием бактерии и ослабляющие репаративную регенерацию желудочного эпителия, так что инфекция H.pylori приводит к замедлению заживления гастродуоденальных язв. Оказалось, что H.pylori непосредственно связан c факторами агрессии при язвенной болезни. H.pylori, возможно, непосредственно, а возможно, и опосредованно через цитокины моноцитов и лимфоцитов воспалительного инфильтрата приводит к дисгармонии "во взаимоотношениях" G-клеток, продуцирующих гастрин, и D- клеток, продуцирующих соматостатин, играющих важнейшую роль в регуляции функционирования париетальных клеток. Гипергастиринемия вызывает нарастание массы париетальных клеток и повышение кислотной продукции. Эрадикация H.pylori сопровождается значительным снижением уровня сывороточного гастрина и кислотной продукции. Несмотря на то, что значение H.pylori как патогена еще до конца не ясно, имеющиеся на сегодняшний день научные данные однозначно указывают на необходимость уничтожения микроорганизма и при язвенной болезни желудка, и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, причем и при обострении, и во время ремиссии заболевания. Антигеликобактерное лечение имеет совершенно конкретную цель уничтожение H.pylori, но так как таким образом устраняется один из ведущих факторов патогенеза язвенной болезни, и в эрадикационные схемы включены препараты, известные своей противоязвенной активностью (например, ингибиторы протонной помпы), оно решает и другие вопросы, возникающие при этом заболевании: купирование язвенной симптоматики, рубцевание язвы, профилактику осложнений. Возможность предупредить рецидивы язвенной болезни выдвигает эрадикацию инфекцииH.pylori на первое место в лечении этого заболевания. Несмотря на разные мнения, существующие в литературе, автор считает целесообразным при обострении язвенной болезни после семидневного антибактериального курса продолжить лечение, например, антисекреторными препаратами. В связи с тем, что антигеликобактерное лечение находится в процессе разработки и совершенствования, для практического здравоохранения оно должно быть строго стандартизировано: во многих европейских странах и в США разработаны рекомендации для врачей, точно устанавливающие препараты, дозы и продолжительность их применения для эрадикации бактерии. Основные требования к эрадикационной терапии - это способность в контролируемых исследованиях уничтожать H.pylori как минимум в 80% случаев; редкость побочных эффектов (отмена схемы из-за побочных эффектов допустима менее чем в 5% случаев); эффективность при продолжительности курса не более 7-14 дней (что важно с точки зрения стоимости лечения и его безопасности). Схемы антигеликобактерной терапии, утвержденные Российской гастроэнтерологической ассоциацией, включены в "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" (табл. 7) [1]. Схемы эрадикационной терапии включены как обязательные для лечения язвенной болезни согласно "Стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения", утвержденным приказом Минздрава РФ [2]. В настоящее время рекомендуются комбинации из трех и даже четырех лекарств, причем антигеликобактерным действием обладают не только собственно антибиотики, но и "базисные" препараты схемы. Наиболее длительный срок используется в клинической практике сочетание солей висмута, в первую очередь субцитрата коллоидного висмута с тетрациклином и метронидазолом. Все компоненты "классической" тройной терапии эффективны при низких значениях рН (т.е. в обычных условиях желудка). Субцитрат коллоидного висмута обладает не только цитопротективным по отношению к эпителиоцитам эффектом, но и бактерицидным. Соль висмута предотвращает адгезию H.pylori к поверхности эпителия, образует комплексы-депозиты на бактериальной стенке и в периплазматическом пространстве, ингибирует уреазу, каталазу и фосфолипазу микроорганизма, что нарушает его жизнедеятельность. Комбинация "классической" тройной терапии с ингибитором протонной помпы называется “квадротерапия” и рассматривается как наиболее мощная схема в антигеликобактерном арсенале врача. Рекомендуется назначать квадротерапию в случае предшествующей неудачи эрадикации H.pylori. Для уничтожения H.pylori в сочетании с антибиотиками используют и Н2- гистаминоблокаторы, и новый комбинированный препарат ранитидина - ранитидин висмут цитрат. В настоящее время оптимальными считают схемы, базисным препаратом в которых выступают блокаторы H+,K+-АТФазы париетальных клеток. Самые сильные ингибиторы желудочной секреции, они создают оптимальные условия для реализации эффекта антибактериальных компонентов схемы. Кроме того, им присущи и собственно антигеликобактерные свойства: в опытах in vitro показано, что минимальная ингибирующая концентрация в отношении H.pylori для ингибиторов протонной помпы сравнима с таковой солей висмута. Для того чтобы уточнить значение тройной терапии в лечении язвенной болезни, рассмотрим результаты рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых испытаний, в которых оценивали не только процент уничтожения H.pylori, но и скорость заживления язвы, и частоту ранних рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (исследование DU-MACH, 146 больных) и желудка (GU-MACH, 160 больных) (см. рис.). Омепразол 40 мг при язвенной болезни желудка и 20 мг при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки использовали в качестве монотерапии в группах сравнения. Схемы семидневной тройной терапии были следующие: омепразол 40 мг в сочетании с кларитромицином 500 мг и метронидазолом 800 мг или с кларитромицином 1000 мг и амоксициллином 2000 мг. После окончания недельного курса продолжали лечение омепразолом 20 мг при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки до 4 нед, при язвенной болезни желудка до 4, 8 или 12 нед в зависимости от рубцевания язвы. Процент эрадикации и в DU-MACH, и в GU-MACH отвечал требованиям, предъявляемым к антигеликобактерной терапии. Следует обратить внимание, что практически у всех больных дуоденальные язвы зажили при контроле через 4 нед. Язвы желудка через 4 нед зажили во всех группах в 80% случаев, а через 8 и 12 нед пациенты с зажившими язвами составили во всех группах 95%. При наблюдении в течение полугода больные, успешно пролеченные от инфекции H.pylori, находились в ремиссии язвенной болезни, в то время как среди больных, получавших только омепразол или с персистенцией H.pylori после неудачного курса лечения, ранние рецидивы наблюдались достаточно часто - до 50% при дуоденальной локализации язвы. Таким образом, антигеликобактерная терапия при поддержке антисекреторных препаратов дает возможность успешного лечения обострения язвенной болезни и предотвращает рецидивы заболевания. Каково место хирургического лечения при язвенной болезни? Впечатляющие успехи медикаментозного лечения оставили за хирургами лишь осложненные формы заболевания. Акцент и в этом случае делается на малоинвазивную хирургию - остановка желудочного кровотечения с помощью эндоскопического метода широко распространена. Лапароскопические манипуляции при перфоративной язве широко обсуждаются в литературе. При неосложненном течении заболевания лишь в случае полной рефрактерности язвенной болезни к современному лечению ставится вопрос о проведении лапароскопической высокоселективной ваготомии.