Dobrokachestvennaya giperplaziya predstatel'noy zhelezy: printsipy medikamentoznoy terapii

Full Text

Список сокращений АУС - абдоминальное ультразвуковое сканирование ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ПРИ - пальцевое ректальное исследование ПСА - простатоспецифический антиген ТРУС - трансректальное ультразвуковое сканирование УЗИ - ультразвуковое исследование IPSS - международная система суммарной оценки заболеваний простаты в баллах Qmax - максимальная скорость потока мочи QOL - оценка качества жизни по 6-балльной шкале RV - остаточная моча SHBG - глобулин, связывающий половой гормон Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) распространена настолько, что многие исследователи говорят о неизбежности этого состояния у мужчин, к 80 годам 80% мужчин страдают этим недугом [1]. Этиология заболевания изучена недостаточно. Гистологически ДГПЖ определяется у большинства мужчин старше 40 лет. В начале отмечается появление стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны простаты. За узлообразованием следует непосредственно железистая гиперплазия. Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами (см. таблицу), связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям. Необходимо помнить, что эти симптомы не являются строго специфичными для ДГПЖ и могут встречаться при раке простаты или простатите, поэтому большое значение имеет правильная методика обследования и постановка диагноза. Международная система суммарной оценки заболеваний простаты в баллах (IPSS) Нет Реже, чем 1 раз из 5 случа ев Менee чем в половине слу чаев Примерно в половинесл учаев Более половиныс лучаев Почти всегда 1. В течение последнего месяца как часто у Вас возникало ощущениенеполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания''? 0 1 2 3 4 5 2. В течение последнего месяца как часто у Вас была потребностьпомочит ься ранее, чем через 2 часа после последнегомочеиспу скания? 0 1 2 3 4 5 3. Как часто в течение последнегомесяца мочеиспускание было с перерывами? 0 1 2 3 4 5 4. В течение последнего месяца как часто Вы находили труднымвременно воздержаться отмочеиспускания? 0 1 2 3 4 5 5. В течение последнего месяца как часто Вы ощущали слабый напор мочевой струи? 0 1 2 3 4 5 6. В течение последнего месяца как часто Вам приходилосьприлага ть усилия, чтобы начать мочеиспускание? 0 1 2 3 4 5 Нет 1 раз 2 раза 3 раза 4 раза 5 или более раз 7. В течение 0 1 2 3 4 5 последнего месяца как часто в среднем Вам приходилосьвстават ь, чтобы помочиться, начиная со времени, когда Вы ложилисьспать, и кончая временем, когда Вы вставали утром? Суммарный балл IPSS= Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания (QOL) 8. Как бы Вы отнеслись к тому, если бы Вам пришлось мириться с имеющимися у Васурологическими проблемами до конца жизни'' Очен ь хоро шо 0 Хоро шо 1 Удовлетворит ельно 2 Смешанное чувство 3 Неудовлетворите льно 4 Пло хо 5 Ужас но 6 Индекс оценки качества жизни QOL= Рис. 2. Симпатическая иннервация предстательной железы. Алгоритм обследования больного с жалобами на наличие нарушений акта мочеиспускания Причинами нарушения мочеиспускания являются инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора. В основе обструкции лежит увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [2]. У части пожилых мужчин с ДГПЖ вторичные структурно-функциональные изменения детрузора обструктивного характера усугубляются стрессорными (прямое катехоламиновое воздействие) и ишемическими (спазм сосудов) повреждениями гладкомышечных элементов мочевого пузыря. Эфферентным звеном стресс-реакции являются соответствующие волокна симпатических нервов и адренорецепторы. В этих случаях мочевой пузырь испытывает повышенное воздействие катехоламинов и как следствие этого процесса возникают расстройства биоэнергетики и функции детрузора [2]. Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса - формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Симптомы нарушения мочеиспускания при ДГПЖ Обструктивные симптомы Ослабление струи мочи Прерывистое мочеиспускание Затрудненное мочеиспускание Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря Задержка мочи Ирритативные симптомы 1. Императивные позывы Учащенное дневное и ночное мочеиспускание Невозможность удержать мочу при возникновении позыва В последнее 10-летие медикаментозная терапия ДГПЖ заняла определенное место среди прочих методов лечения и базируется на результатах последних исследований патогенеза гиперпластического процесса в железе и механизма действия лекарственных препаратов. Для принятия решения о целесообразности медикаментозной терапии ДГПЖ все пациенты должны пройти соответствующее предварительное обследование. Алгоритм обследования больного с жалобами на расстройство мочеиспускания приведен на схеме. Согласно рекомендациям 4-й Международной консультации по ДГПЖ минимальный перечень необходимых обследований включает в себя следующие пункты [3]. Сбор анамнеза. Измерение суммарного балла по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35-балльной шкале (IPSS). Оценка качества жизни по 6-балльной шкале (QOL). Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) (рис. 1.) Общий анализ мочи. Определение мочевины и креатинина сыворотки крови. Оценка морфофункционального состояния почек и верхних мочевых путей с помощью рентгеновских или радиоизотопных методов обследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) предстательной железы, абдоминальное (АУС) и трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУС). Уродинамическое исследование (урофлоуметрия). Определение наличия и количества остаточной мочи (RV). Определение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) и, в случае необходимости, определение фракций ПСА - "свободного" простатоспецифического антигена крови. Медикаментозную терапию следует назначать больным ДГПЖ с начальными проявлениями нарушения мочеиспускания без вовлечения в процесс верхних мочевых путей и осложнений, больным с относительными и абсолютными противопоказаниями к оперативному лечению, пациентам, отказавшимся от оперативного лечения или откладывающим его по различным причинам. Коротко показания к медикаментозной терапии ДГПЖ можно сформулировать так [4]: Показания к консервативной терапии ДГПЖ Суммарный балл IPSS больше 8 и меньше 19. QOL не менее 3 баллов. Максимальная скорость потока мочи (Qmax) не более 15 и не менее 5 мл/с. Объем мочеиспускания не менее 100 мл. Объем остаточной мочи не более 150 мл. Наличие противопоказаний к оперативному лечению в связи с сопутствующими заболеваниями. Социальные причины, в частности, категорический отказ пациента от инвазивного метода лечения. Противопоказания к консервативной терапии ДГПЖ Подозрение на злокачественный процесс в предстательной железе. Воспалительные заболевания нижних мочевых путей в стадии обострения. Нейрогенные нарушения мочеиспускания. Рубцовый процесс в малом тазу, являющийся следствием оперативных вмешательств на предстательной железе. Камни мочевого пузыря. Значительных размеров "средняя доля", представляющая собой "клапан" в шейке мочевого пузыря. Часто повторяющиеся приступы макрогематурии и тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности. Индивидуальная непереносимость препаратов. В случае соответствия пациента приведенным критериям включения ему может быть назначено консервативное лечение, подразумевающее медикаментозную терапию или динамическое наблюдение. Динамическое наблюдение допустимо у пациентов с мягкой симптоматикой ДГПЖ (IPSS d8), у которых был исключен рак предстательной железы, а также у пациентов, качество жизни которых существенно не страдает из-за имеющихся симптомов. Наблюдение за такими пациентами включает в себя объяснение им необходимости контроля за образом жизни, регулярную сдачу анализов крови и мочи, контроль ПСА, УЗИ и урофлоуметрии. Основные группы препаратов, применяемых для медикаментозной терапии ДГПЖ в зависимости от их происхождения и точки приложения в патофизиологии развития нарушения акта мочеиспускания при ДГПЖ: Альфа-адреноблокаторы альфа1-адреноблокаторы селективного действия (альфузозин, доксазозин, теразозин); альфа1А-адреноблокаторы (тамсулозин). Ингибиторы 5-альфа-редуктазы финастерид. Фитотерапевтические агенты липидо-стериновый экстракт Serenoa Repens; экстракты корня Pygeum africanum. Все перечисленные препараты доказали свою высокую эффективность и безопасность у больных ДГПЖ. Тем не менее после принятия решения о необходимости проведения медикаментозной терапии ДГПЖ перед врачом встает вопрос выбора препарата. Какие же критерии лежат в основе правильного выбора? В нашей клинике давно ведется работа по изучению эффективности и безопасности различных препаратов для медикаментозной терапии ДГПЖ. На основании накопленного опыта медикаментозной терапии мы предлагаем выделять три категории пациентов: Пациенты со значительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax<10 мл/с) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты менее 50 см3). Пациенты с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax>10 мл/с) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты менее 50 см3). Пациенты с незначительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax>10 мл/с) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты более 50 см3). Мы считаем, что 1-й категории пациентов, у которых симптоматика инфравезикальной обструкции превалирует над фактическим увеличением предстательной железы в размерах, показана терапия альфа-адреноблокаторами. Этот выбор обусловлен доказанной способностью препаратов этой группы значительно увеличивать Qmax и снижать балл IPSS, не уменьшая объем предстательной железы, что и не является необходимым у этой категории пациентов. Доказано, что в области тела мочевого пузыря выявляются, преимущественно, холинергические и бета-адренергические нервные окончания, в то время как задняя уретра и предстательная железа содержат, в основном, альфа-адренергические рецепторы. Такое распределение рецепторов играет важную роль в координационной деятельности мускулатуры мочевого пузыря и предстательной железы. Исследования последних лет доказали, что ДГПЖ приводит к увеличению активности симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Процесс гиперплазии преимущественно идет за счет стромального компонента предстательной железы, который содержит до 60% гладкомышечных волокон, являющихся точкой приложения альфа-адреноблокаторов (рис. 2). В основе механизма действия альфа- адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры вследствие блокады альфа1-адренорецепторов. Это самая популярная и многочисленная группа препаратов. При сравнительном анализе результатов лечения различными альфа-адреноблокаторами доказано, что их эффективность в отношении симптомов нарушения мочеиспускания идентична. В России наиболее популярным препаратом этой группы является альфузозин. Он принимается 2 раза в день по 5 мг после еды. В настоящее время появилась новая лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата, содержащая 10 мг альфузозина и рассчитанная на однократный прием в течение дня. Очень популярны и другие представители этой фармакологической группы - доксазозин и теразозин. Оба препарата рассчитаны на однократный прием в течение суток; доза титруется. У теразозина стандартная доза колеблется между 5 и 10 мг, в то время как доксазозин лучше применять по 4-8 мг. Тамсулозин назначают однократно по 0,4 мг. Наиболее частые побочные эффекты при лечении альфа-адреноблокаторами - снижение артериального давления и как следствие этого головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, возникающие у 4-10% больных. Обобщенные данные исследований эффективности различных альфа-адреноблокаторов свидетельствуют о практически одинаковых результатах, выражающихся в уменьшении симптомов ДГПЖ в среднем на 50-60%, достигая в отдельных случаях 60-75%. На фоне лечения препаратами этой группы зафиксировано улучшение уродинамических показателей: увеличение максимальной скорости мочеиспускания в среднем на 1,5-3,5 мл/с, или на 30-47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи в среднем на 50%. Изменения указанных уродинамических показателей свидетельствуют об объективном уменьшении инфравезикальной обструкции и ирритативной симптоматики при лечении альфа1- адреноблокаторами [4]. Данные положительные изменения выявляются обычно на 2-4-й неделе приема препаратов и сохраняются на всем протяжении лечения. Если эффект не наблюдается в течение первых 3 мес приема альфа1-адреноблокаторов (примерно 13-30% случаев), то дальнейшая терапия этими препаратами не показана. В заключение разговора о селективных альфа-адреноблокаторах следует отметить, что препараты этой фармакологической группы последнее десятилетие заняли лидирующее положение и являются наиболее популярными для лечения расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ [5]. У 2-й категории пациентов незначительное увеличение предстательной железы сочетается с умеренными признаками инфравезикальной обструкции. Если объективные и субъективные показатели качества мочеиспускания не позволяют рекомендовать этим пациентам тактику "настороженного выжидания", им показана терапия препаратами растительного происхождения, которые, улучшая субъективную оценку пациентами качества мочеиспускания, умеренно воздействуют на объективные параметры и при этом имеют максимально низкий уровень осложнений и побочных эффектов. Для приготовления фитотерапевтических препаратов наиболее часто используются Serenoa repens (Sabal serrulata), Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea, Secale cereale. При этом первые два растения являются основой для производства подавляющего большинства препаратов. По данным последних исследований, их эффективность определяется содержанием в них фитостеролов и, в особенности, ситостеролов. Фармакологический механизм действия фитостеролов до конца не изучен, однако большинство исследователей сходятся во мнении, что наиболее вероятными механизмами являются: ингибирование синтеза простагландинов в простате; сокращение в печени продукции глобулина, связывающего половой гормон (SHBG); цитотоксическое влияние на клетки простаты; блокирующее действие на андрогеновые рецепторы; -ингибиция пролиферации простатического эпителия, индуцированного факторами роста; блокада 5-альфа-редуктазы (только экстракты Serenoa repens) [4]. Клинические результаты применения препаратов растительного происхождения свидетельствуют о достоверном положительном эффекте у большинства больных. Уменьшение симптоматики наблюдается у 47-77,3%, а улучшение объективных параметров мочеиспускания - у 58,8-62,8% пациентов. Уменьшение ночной поллакиурии происходит в среднем на 33%, а дизурия снижается более чем на 47%. Хорошая переносимость лечения отмечается у 88-96% пациентов. Следует помнить, что при длительной терапии этими препаратами их эффективность заметно снижается. К 3-й категории относят пациентов со значительным увеличением предстательной железы при умеренной выраженности обструктивной симптоматики. У этих пaциeнтов с успехом может быть применена терапия блокаторами 5-альфа-редуктазы, действие которых результируется преимущественно в уменьшении простаты в размерах при чуть менее выраженном воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является Финастерид. Многочисленные работы доказали важнейшую роль гипоталамо-гипофизарно-гонадной взаимосвязи в механизмах, обеспечивающих рост предстательной железы. Механизм действия финастерида заключается в блокаде фермента, переводящего тестостерон в дигидротестостерон - активную гормональную форму, активизирующую процесс клеточной пролиферации в простате [3]. Оптимальная доза препарата равна 5 мг в сутки при однократном приеме. Сравнительный анализ результатов различных исследований свидетельствует, что клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы наступают приблизительно у 30% больных, причем в подавляющем большинстве случаев не ранее чем через 6-12 мес после начала приема препарата. Снижение уровня ДГТ происходит на 70-80% через 6 мес приема. При этом уменьшение объема предстательной железы к 3-му месяцу составляет в среднем 18%, а к 6-му месяцу - 27%. Максимальная скорость потока мочи через 6 мес увеличивается на 2,6 мл/с. Наиболее значимые побочные реакции: импотенция - 37%, снижение либидо - 33%, уменьшение объема эякулята - 26%. Кроме того, при 3-месячном применении финастерида уровень простатоспецифического антигена в сыворотке крови снижается в среднем на 50% и остается стабильно низким на протяжении всего последующего времени приема препарата. Эти изменения необходимо учитывать при дифференциальной диагностике рака простаты и ДГПЖ у больных, длительное время принимающих финастерид. Возрастная норма для этих пациентов должна быть снижена вдвое. При этом соотношение свободного и общего ПСА не изменяется и может применяться для диагностики. Медикаментозная терапия является высокоэффективным методом лечения ДГПЖ. На нашей кафедре наблюдаются около 2200 пациентов, получающих различные препараты для медикаментозного лечения ДГПЖ. Средняя эффективность медикаментозной терапии ДГПЖ составляет около 80%. Помимо изложенных общепринятых методик в нашей клинике разрабатываются и проходят клиническую апробацию новые схемы консервативного лечения ДГПЖ. Так, хороший результат получен при дробном назначении альфа-адреноблокаторов, подразумевающем прием препарата "через день". Эффективность такого лечения практически не уступает стандартному при существенно меньшей стоимости. Перспективным представляется применение альфа-адреноблокаторов в лечении острой задержки мочи и при простатите. В случае соблюдения описанных принципов назначения медикаментозной терапии данный метод лечения является крайне эффективным. Перспективы дальнейшего развития данного направления в лечении ДГПЖ огромны и базируются на успехах современной медицинской науки.

About the authors

O. B Loran

D. Yu Pushkar'

P. I Rasner

References

Supplementary files