Медикаментозное лечение полипозного риносинусита

Полный текст

Список сокращений БДП - беклометазона дипропионат КС - глюкокортикостероиды МФ - мометазона фуроат НПП - нестероидные противовоспалительные препараты ОНП - околоносовые пазухи ПРС - полипозный риносинусит ФП - флуктазона пропионат Полипозный риносинусит (ПРС) - хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами. Результаты эпидемиологических исследований, изучавших распространенность ПРС, существенно отличаются друг от друга. Проведенное в Санкт-Петербурге выборочное исследование, основанное на обращаемости, показало, что распространенность ПРС составляет примерно 0,05%: от 1,3 до 13,1 на 10 000 населения в разных поликлиниках (Ланцов А.А. и др., 1999). Эта цифра свидетельствует лишь о явной недооценке истинной распространенности заболевания. Исследования в популяции, проведенные D.Slolbova (1982), показали, что распространенность ПРС среди населения Чехословакии составляет 1,1%. Наши наблюдения, основанные на диспансерном обследовании 50 000 жителей Москвы с использованием передней и задней риноскопии, дали примерно такой же результат. Полипы в полости носа были обнаружены у 1,02% обследованных. Приведенные выше результаты касаются только клинически манифестированных форм заболевания. Реальная распространенность ПРС с учетом субклинических форм значительно выше. Еще в 1892 г. E.Zuckerkandl сообщал, что он обнаруживал полипы в ОНП при каждом восьмом вскрытии (12,5%). Позднее PL.Larsen и M.Tos (1995) исследовали аутопсийные назоэтмоидальные блоки, удаленные у 19 людей, умерших от сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, и обнаружили полипы в решетчатом лабиринте у 5, т.е. более чем в четверти всех случаев. Бесспорно, ПРС представляет собой очень серьезную и нерешенную проблему в современной медицине. Пациенты с ПРС составляют 5% среди обращающихся в ЛОР- кабинеты поликлиник и 4% среди обращающихся к аллергологу (Maran GD., Lund., VJ, 1990). ПРС нередко является одним из проявлений общей патологии дыхательных путей, и его патогенез тесно связан с патогенезом бронхиальной астмы, муковисцидоза и непереносимости препаратов пиразолонового ряда. Последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями патогенеза ПРС, поиском новых методов его нехирургического лечения, попытками создания международных клинических рекомендаций и стандартов лечения. В 1994 г. в журнале "Rhinology" было впервые опубликовано короткое коммюнике, в котором группа ведущих ученых из разных стран, проанализировав результаты исследований последних лет, заявила, что проблема ПРС должна рассматриваться скорее с терапевтических позиций, а не как заболевание, изначально требующее хирургического лечения (Position statement on nasal polyps, 1994). Было высказано мнение о том, что дальнейший прогресс здесь, вероятно, будет связан с детальным изучением патогенеза и разработкой новых медикаментозных препаратов, а не с совершенствованием хирургической техники. Рис. 1. Антрохоанальный полип. А - вид полипа при фарингоскопии. Б - МРТ, режим Т1, аксиальная проекция, видны антральная (расположенная в пазухе) часть полипа и сам полип, растущий в носоглотку; В - эндоскопия: ножка полипа, выходящая через дополнительное соустье левой верхнечелюстной пазухи.. Рис. 2. А - диффузный полипоз, риноскопия; Б - эндоскопическая картина, левая половина носа; В - МРТ, режим Т1 в аксиальной проекции; Г - МРТ, режим Т1 в коронарной проекции. Рис. 3. Типичные гистологические находки в слизистой оболочке при ПРС. А - отек стромы, тканевые лакуны и псевдокисты; Б - метаплазия эпителия. Первая консенсусная конференция по ПРС прошла в 2000 г. в Сиене (Италия), вторая - в мае 2002 г. в Загребе (Хорватия). На последней конференции было принято решение о создании международного общества (президент общества - Р.Младина, научный секретарь - А.Лопатин), которое будет координировать дальнейшие исследования по проблеме и проводить тематические конференции, целью которых является достижение международного консенсуса по вопросам лечения ПРС. Создание такого консенсуса является делом не самого ближайшего будущего, так как патогенез заболевания по- прежнему большей частью не понятен, и существующие средства медикаментозного лечения позволяют лишь приостанавливать рост полипов, удлинять промежутки между рецидивами, но не излечивать заболевание полностью. До сих пор нет согласия в вопросе, являются ли носовые полипы самостоятельной нозологической формой или это лишь одно из проявлений других заболеваний, например, бронхиальной астмы, непереносимости аспирина, муковисцидоза, синдрома Картагенера и др. Можно с большой долей уверенности сказать, что солитарные (например, антрохоанальные) полипы являются самостоятельным заболеванием, которое развивается в результате патологических условий в самих ОНП. Такие условия могут возникнуть при наличии большого дополнительного соустья и гипервентиляции верхнечелюстной пазухи, которая становится местом образования кисты и затем большого полипа, растущего по направлению к носоглотке (Пискунов С.З. и др., 1997; Лопатин А.С. и соавт., 1997) (рис. 1 на с. 464). Противоположность солитарным полипам представляет распространенный или диффузный полипоз ОНП (рис. 2 на с. 464), когда практически все пазухи заполнены утолщенной полипозной слизистой оболочкой и вязкой резиноподобной слизью. Это состояние, безусловно, является проявлением не локальной, а системной патологии в организме, связанной с изменениями в иммунной системе и общей реактивности организма. Общепринятым стало мнение о том, что лечение ПРС (за исключением солитарных полипов) следует начинать с медикаментозной терапии, а хирургическое вмешательство должно выполняться лишь при неэффективности консервативного лечения. Современные возможности внутриносовой хирургии, такие как использование эндоскопов и мягкотканных шейверов, позволяют детально удалить полипы и патологическое содержимое из всех пораженных ОНП, следуя принципам минимальной инвазивности. Минимально травматичные вмешательства дают лучшие результаты, сопровождаются меньшим числом осложнений, реже способствуют прогрессированию заболевания и развитию бронхиальной астмы, чем классические операции с радикальным удалением слизистой оболочки и носовых раковин. Таким образом, первичность медикаментозного лечения, минимальная инвазивность хирургического вмешательства и обязательное его сочетание с предоперационной медикаментозной подготовкой и послеоперационным лечением является общепринятой позицией практически во всем мире. Однако эта позиция пока с большим трудом завоевывает место в умах российских оториноларингологов. В нашей стране большинство ЛОР-врачей, обнаружив при передней риноскопии даже мелкие полипы в среднем носовом ходе, без сколько-нибудь серьезного обследования усаживают пациента в операционное кресло и просят медсестру достать из шкафа полипную петлю. В данной статье мы рассмотрим современные взгляды на патогенез ПРС и методы консервативного лечения, которые уже вошли или, возможно, вскоре войдут в арсенал средств лечения ПРС. Новые гипотезы патогенеза ПРС С гистологической точки зрения носовой полип состоит из поврежденного, нередко метаплазированного эпителия, расположенного на утолщенной базальной мембране, и отечной стромы, содержащей небольшое количество желез и сосудов и практически лишенной нервных окончаний. Строма типичного полипа содержит фибробласты, формирующие опорный каркас, псевдокисты и клеточные элементы, основными из которых являются эозинофилы, расположенные вокруг сосудов, желез и непосредственно под покровным эпителием (рис. 3 на с. 464). Одна из популярных теорий патогенеза ПРС предполагает, что на ранней стадии образования полипа в результате повторных инфекций развивается хронический отек собственного слоя слизистой оболочки, вызванный нарушением внутриклеточного транспорта жидкости. На определенной стадии это приводит к разрыву базальной мембраны эпителия, пролапсу собственного слоя и образованию грануляционной ткани (Tos M., Morgernsen C., 1977). Эозинофилы играют ключевую роль в патогенезе ПРС, но нам пока неизвестно, каким именно образом эозинофильное воспаление приводит к образованию и росту полипов. Результаты исследований C.Bachert и соавт. (1997, 1998, 1999) пролили свет на отдельные моменты формирования полипов. Они показали, что в ткани полипа повышено содержание интерлейкина-5 (IL-5), эотаксина, эозинофильного катионного белка (ECP) и альбумина. Гистоморфологический анализ ранней стадии формирования полипа показал, что на этой стадии эозинофилы образуют купол над областью слизистой оболочки, в которой затем формируется псевдокиста, заполненная жидкостью, богатой белками плазмы, в частности альбумином. Что же привлекает эозинофилы в определенные зоны слизистой оболочки носа, и каким образом рекрутированные сюда гранулоциты способствуют образованию полипов? Предполагают, что процесс рекрутирования эозинофилов может регулироваться цитокинами и кемокинами. Цитокины, продуцируемые Th2-лимфоцитами: интерлейкины 3 и 5 (IL-3, IL-5) и колониестимулирующий фактор (GM-CSF) - могут вызывать эозинофилию путем стимуляции пролиферации эозинофилов в костном мозге и их выхода в кровеносное русло, а также путем ингибирования их апоптоза. Недавние исследования дают основания предположить, что IL-5 и эотаксин являются ключевыми факторами в патогенезе ПРС, которые индуцируют процессы хоуминга эозинофилов, их миграции в ткани и дегрануляции (Mould AW. и соавт., 1997). Эозинофильное воспаление должно разрешаться после элиминации этих клеток из ткани путем их апоптоза - запрограммированной смерти. В этой ситуации IL-5 также играет важнейшую роль, регулируя процессы созревания, дифференцировки, активации и дегрануляции эозинофилов. Известно, что действие IL-5 на эозинофилы зависит от экспрессии трансмембранного рецептора IL-5. Исследования C.Bachert и соавт. (1998) показали, что именно в ткани полипа, а не в слизистой оболочке носа здоровых и больных аллергическим ринитом повышена экспрессия изомера трансмембранного рецептора IL-5, причем его активность в отличие от секретированной формы не подавляется воздействием кортикостероидов. Таким образом, большинство полипов с гистологической точки зрения характеризуется эозинофильным воспалением, причинами которого являются либо повышенная миграция эозинофилов, либо удлинение срока их жизни в ткани, либо комбинация двух этих факторов. Можно предположить, что клетки воспаления мигрируют в слизистую оболочку, чтобы фагоцитировать патогенные бактерии. Однако ключевые клетки в патогенезе ПРС - эозинофилы - обычно участвуют в защите организма человека от более крупных нефагоцитируемых микроорганизмов и паразитов. В этой связи внешне логичной и обоснованной выглядит грибковая теория патогенеза ПРС (Ponikau JU. и соавт., 1999). Исследования, проведенные в клинике Mayo (США) и позднее повторенные в Граце (Австрия), показали, что элементы мицелия грибков выявляются у подавляющего большинства больных хроническим риносинуситом и практически у всех здоровых лиц в контрольной группе. У 96% больных хроническим риносинуситом в содержимом ОНП были выявлены эозинофилы, мигрирующие сюда из слизистой оболочки и образующие кластеры вокруг грибковых элементов. Иммунологические исследования подтвердили, что Т-лимфоциты больных хроническим риносинуситом в случае презентации грибковых аллергенов могут выделять определенные цитокины, которые способны рекрутировать (IL-13) и активировать (IL-5) эозинофилы. Грибковая теория патогенеза ПРС, появившаяся в результате этих исследований, выглядит следующим образом. В отличие от Т-лимфоцитов здоровых лиц Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где и в норме всегда присутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена. Группы эозинофилов окружают и уничтожают грибковые элементы путем выделения содержащихся в их цитоплазме токсических белков, главными из которых являются большой основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильная пероксидаза и эозинофильный нейротоксин. В результате в просвете ОНП образуется очень густой муцин, содержащий большое количество этих токсичных белков, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. На этой стадии в процессе могут принимать участие и бактерии, которые получают возможность проникать в поврежденную, утратившую свои защитные механизмы слизистую оболочку и вносить свой вклад в развитие рецидивов воспаления. То, что бактерии также могут участвовать в развитии воспалительного процесса при ПРС, подтверждается, в частности, результатами исследований В.Ф.Филатова и С.В.Филатова (1999), выявивших положительные кожные пробы к одному бактериальному аллергену у 27,3%, а к нескольким - у 54,2% больных ПРС. Чаще всего наблюдалась сенсибилизация к стафилококковому и стрептококковому антигенам. Недавние исследования C.Bachert и соавт. (2001) установили повышенное содержание специфического IgE к золотистому стафилококку в ткани носовых полипов. Предполагают, что энтеротоксин золотистого стафилококка может играть роль суперантигена, который вызывает бурный рост полипов и, как один из вариантов, развитие сопутствующей бронхиальной астмы. Выделяемый из гранул эозинофилов большой базальный белок может действовать и на электролитный обмен эпителиальных клеток, блокируя натриевые насосы и усиливая выход ионов хлора из клетки. В результате развивается интерстициальный отек, который также способствует росту полипов. Еще один патогенетический механизм ПРС, интенсивно изучаемый в последние годы, - нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Классическая клиническая картина "аспириновой" триады подразумевает наличие бронхиальной астмы в комбинации с эозинофильным ринитом или ПРС, проявления которых резко усиливаются после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПП). Известно, что НПП могут вмешиваться в метаболизм эйкозаноидов, ингибируя циклооксигеназу, которая катализирует расщепление арахидоновой кислоты до простагландинов и тромбоксанов. Ингибирование циклооксигеназы ведет к активизации альтернативного пути метаболизма арахидоновой кислоты, которая превращается в лейкотриены под воздействием 5- липоксигеназы. Продуктами липоксигеназного пути распада арахидоновой кислоты являются лейкотриены LTC-4, LTD-4, LTE-4 и др. - мощные провоспалительные медиаторы, в сотни и тысячи раз более активные, чем гистамин и простагландины. Лейкотриены способны стимулировать миграцию эозинофилов в слизистую оболочку дыхательных путей, вызывать бронхоконстрикцию и усиливать секрецию слизи. J.Gosepath и соавт. (1999) показали, что существует множество скрытых и субклинических форм непереносимости НПП, которые не проявляются развернутой классической картиной "аспириновой" триады. Так, лабораторное исследование соотношения содержания простагландина Е2 и пептидолейкотриенов в венозной крови (так называемый PGE2/pLT-индекс) выявило нарушение метаболизма арахидоновой кислоты примерно у 80% с первичным у 90% с рецидивирующим ПРС. Основанная на этих исследованиях гипотеза утверждает, что большинство больных ПРС имеет скрытую непереносимость НПП, хотя она и не манифестируется в развернутую клиническую картину, например, из-за того, что эти пациенты избегают приема аспирина. Однако полностью исключить прием НПП невозможно, так как они содержатся во многих фруктах и овощах (апельсины, виноград, клубника, малина, огурцы, помидоры, смородина, яблоки и др.), некоторых пищевых красителях и консервантах. Постоянное попадание в организм больного различных доз НПП с пищей вызывает рецидивы эозинофильного воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и приводит к росту "аспирининдуцированных" полипов. Нехирургические методы лечения ПРС Кортикостероидная терапия Глюкокортикостероиды (КС) давно и широко используются в лечении ПРС. Эти препараты обладают выраженным и быстро проявляющимся противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Рассмотрим известные фармакологические механизмы действия КС применительно к перечисленным выше теориям патогенеза ПРС. КС уменьшают количество тучных клеток и выделяемых ими медиаторов, а также количество эозинофилов, Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса в слизистой оболочке дыхательных путей. Ингибируя синтез арахидоновой кислоты, КС уменьшают продукцию простагландинов и лейкотриенов, снижая за счет этого экстравазацию плазмы и тканевый отек. КС уменьшают секрецию желез, а также чувствительность рецепторов слизистой оболочки носа к гистамину и механическим раздражителям. Таким образом, КС воздействуют практически на все моменты патогенеза ПРС. Для лечения ПРС и профилактики роста полипов после хирургического вмешательства могут использоваться как системная, так и топическая КС-терапия. Короткий курс системной КС-терапии, называемый "медикаментозной полипотомией", широко применяется в лечении ПРС, причем его эффективность во многих случаях не уступает эффективности инструментальной полипотомии, выполненной при помощи петли (Holmgren K., Karlsson G., 1994). Для "медикаментозной полипотомии" преднизолон (лучше в таблетках с защитной оболочкой) назначают в дозировке 0,5-1 мг на 1 кг массы тела, обычно на 10 дней. Для профилактики побочных эффектов две трети суточной дозы должны приниматься рано утром, оставшаяся доза - во время обеда. С 11-го дня дозу преднизолона постепенно снижают до полной отмены. Весь курс лечения занимает 14-16 дней. Такой курс может быть назначен при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству. В случае если полипы рецидивирируют в очень короткие сроки, когда и пациент, и врач разочарованы результатами повторных операций, альтернативой также могут быть курсы системной КС-терапии, назначаемые не чаще 2 раз в год. Оптимальным в лечении ПРС, особенно ассоциированного с бронхиальной астмой, непереносимостью НПП, назальной и бронхиальной гиперреактивностью, является сочетание системной КС-терапии и хирургического лечения. В этих ситуациях мы всегда выполняем вмешательство на фоне короткого курса системной КС-терапии, назначая преднизолон по 30-40 мг/сут в два приема (20-30 мг в 8 ч утра + 10 мг в обед) в течение 3 дней до и 3 дней после операции. Такая схема лечения использована более чем у 300 больных. Ни у одного из них не было отмечено обострения бронхиальной астмы в послеоперационном периоде. Лечение КС перед операцией уменьшает размер полипов, снижает отек и кровоточивость тканей и позволяет хирургу выполнить вмешательство с минимальной травмой, сохраняя анатомические структуры и здоровую слизистую оболочку (Лопатин А.С., 1999). Еще одним методом системной КС-терапии является введение депонированных кортикостероидов. В настоящее время нет достоверных данных, касающихся эффективности и безопасности этого метода лечения. В сравнении с использованием депо-препаратов пероральный прием и внутивенное введение выглядят предпочтительнее, так как таблетированные формы дешевле и дозировка препаратов может корригироваться в соответствии с динамикой заболевания. Считается, что высвобождение препарата из депо в течение всех суток подавляет гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковую систему сильнее, чем однократная доза, принятая внутрь утром. Следует помнить, что введение депонированных КС в носовые раковины и полипы является не местной, а одной из разновидностей системной КС-терапии. Никогда не проводились исследования, сравнивающие эффективность интраназальных и внутримышечных инъекций, и, скорее всего, эти два метода введения по воздействию на симптомы ПРС и размер носовых полипов ничем не отличаются. Зато инъекции депо- препаратов в носовые раковины связаны с риском эмболии сосудов сетчатки и слепоты. Другой разновидностью КС-терапии является введение тетракозактида - синтетического полипептида, обладающего свойствами адренокортикотропного гормона. Это препарат стимулирует в надпочечниках начальные фазы синтеза стероидных гормонов, в частности кортизола и кортизона. Курс лечения при ПРС обычно состоит из двух инъекций 1 мг препарата с 48-часовым интервалом. При назначении тетракозактида должны соблюдаться все предосторожности, как и при проведении системной КС- терапии, курсы не должны повторяться чаще 3-4 раз в год (Lund VJ., 2002). Стимуляция выработки эндогенных КС может осуществляться внутривенными вливаниями 30% раствора тиосульфата натрия и 5% раствора аскорбиновой кислоты. Механизм действия основан на разложении тиосульфата натрия с образованием серы, которое происходит в кислой среде. Сера обладает мощным десенсибилизирующим действием и стимулирует выработку эндогенных КС. Исследования показали, что курс из 10 таких внутривенных инфузий, проводимых после удаления полипов, уменьшает частоту рецидивов полипоза (Лопатин А.С., 1989). Попытки местного применения КС в лечении ПРС предпринимались, начиная с 50-х годов ХХ века, но почти 20 лет они были безуспешными из-за отсутствия препаратов с высокой топической активностью. Выяснилось, что после распыления препарата в полости носа большая его часть очень быстро перемещается в носоглотку, проглатывается, попадает в желудок и может вызывать те же нежелательные побочные эффекты, что и системное назначение этого препарата. Из-за интенсивного кровоснабжения полости носа сразу после инъекции в слизистую оболочку носовых раковин практически весь препарат попадает в общий кровоток. Таким образом, применение обладающих 100% биодоступностью гидрокортизона и бетаметазона в виде носовых капель не имеет практически никаких преимуществ перед общей КС-терапией, так как оно приводит к такому же угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Идеальный топический КС-препарат должен обладать высокой местной активностью и минимальной общей биодоступностью. Первый из таких препаратов - дозированный интраназальный аэрозоль беклометазона дипропионат (БДП) появился в начале 70-х годов, и уже 1975 г. были опубликованы весьма обнадеживающие результаты его применения при ПРС (Mygind N., 1975). БДП используется в ринологии по сей день, демонстрируя неплохую эффективность, однако в последующие годы были разработаны еще 2 препарата - флутиказона пропионат (ФП) и мометазона фуроат (МФ), которые обладают желаемыми свойствами "идеального" топического КС. Наряду с очень высокой местной активностью ФП обладает биодоступностью 1-2%, а МФ - всего 0,1%. Обычная суточная дозировка БДП при ПРС - 600 мкг (2 дозы в каждую половину носа 3 раза в день), МФ и ФП - 400 мкг (2 дозы в каждую половину носа 2 раза в день). Эффективность упомянутых препаратов при ПРС доказана в контролируемых исследованиях. На настоящий момент длительные курсы лечения топическими КС (в виде интраназальных аэрозолей или носовых капель) остаются основным методом лечения ПРС и предупреждения рецидивов после удаления полипов. Обнадеживают результаты применения топических КС в виде монотерапии, которая в ряде случаев может стать альтернативой полипотомии. Так, назначая МФ больным, которым планировалось хирургическое лечение, у 72% мы получили настолько заметное улучшение носового дыхания, что необходимость в операции отпала, по крайней мере на время лечения МФ (Лопатин А.С. и др., 2000). Все члены экспертной группы, участвующие в подготовке международного консенсуса, считают, что лечение ПРС должно начинаться с назначения КС, и лишь в случае их недостаточной эффективности может рассматриваться вопрос о хирургическом вмешательстве (Mladina R., 2002). Противогрибковое лечение В связи с появлением грибковой теории патогенеза ПРС в последней декаде ХХ века встал вопрос о возможности использования противогрибковых препаратов в лечении этого заболевания. Были проведены пилотные испытания эффективности топического применения раствора амфотерицина В, который назначали в виде носовых душей. Больные самостоятельно делали промывания, используя на каждую половину носа 20 мл раствора амфотерицина В или итраконазола в концентрации 100 мг/мл, дважды в день в течение 4 нед. Другим вариантом является самостоятельное распыление того же раствора в полости носа. В несравнительном исследовании, проведенном E.B.Kern и соавт. (2001), удалось добиться улучшения (т.е. уменьшения размеров полипов) у 75% больных. В другом открытом исследовании после курса инстилляций раствора амфотерицина В было отмечено полное исчезновение полипов у 40% неоперированных пациентов и 54% больных, получавших противогрибковое лечение после эндоскопического внутриносового вмешательства (Ricchetti A. и соавт., 2002). Следует заметить, что в обоих исследованиях на фоне противогрибкового лечения продолжалась и обычная терапия топическими КС. Первое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности топического лечения раствором амфотерицина В проводится в настоящее время в США. Уже в ближайшее время планируются мультицентровые исследования в Европе. Предпринимались попытки использования и системных противогрибковых препаратов, в частности итраконазола. Для лечения наиболее тяжелых случаев ПРС M.Rains и R.Setliff назначали этот препарат больным ПРС по следующей схеме: 400 мг/сут в течение 2-4 нед, затем 200 мг/сут еще 2-4 нед, затем еще 100 мг/сут в течение месяца. Для оптимального всасывания препарата требуется кислая среда, поэтому таблетки рекомендуется запивать кока-колой и не сочетать с приемом антацидов. Однако позднее сам автор признал, что такие "короткие" курсы лечения не дают желаемого результата и стал назначать интаконазол в дозе от 200 до 400 мг/сут сроком на один год и более (Setliff R., 2002). Результаты лечения итраконазолом несколько раз представлялись на международных конгрессах путем демонстрации впечатляющих клинических случаев, но никакого анализа отдаленных результатов в целой группе больных пока не проводилось. Следует помнить о гепатотоксичности этого препарата, особенно при длительном приеме. Месячный курс лечения интраконазолом в суточной дозе 400 мг стоит примерно 700$. М.Н.Мельников (2000) применял топическое (промывание ОНП раствором амфотерицина В по Проетцу) и системное (флюконазол) противогрибковое лечение при наиболее тяжелых рецидивирующих формах распространенного полипоза ОНП. Он сообщил, что назначение флюконазола давало кратковременный эффект, и заболевание рецидивировало вскоре после отмены препарата. Курс промываний ОНП раствором амфотерицина В, состоящий из 10 процедур, выполняемых амбулаторно после хирургического вмешательства, с последующим самостоятельным спринцеванием полости носа этим раствором в течение 4 мес давал более стойкие результаты и в ряде случаев позволял добиться "полноценной эпителизации оперированных пазух". Использованные концентрации раствора и результаты лечения в конкретной группе больных автор не приводит. Специфическая иммунотерапия (СИТ) СИТ, безусловно, показана больным ПРС, имеющим подтвержденную результатами аллергологического обследования сенсибилизацию к аэроаллергенам окружающей среды или жилищ. Еще более актуальным вопрос о СИТ при ПРС становится в свете грибковой теории заболевания. R.Marby и соавт. (1998) в течение 3 лет проводили СИТ подкожным введением грибковых аллергенов больным ПРС, имевшим специфические противогрибковые IgE в сыворотке. После прекращения СИТ полипы не рецидивировали в сроки до 18 мес. СИТ обязательно должна сочетаться с хирургической ревизией ОНП, удалением полипов и аллергического муцина, в противном случае она не дает эффекта или даже ведет к прогрессированию заболевания (Ferguson BJ., 2000). Пока не налажено промышленное производство необхоодимых грибковых аллергенов для СИТ, в частности рода Bipolaris, который считают одним из наиболее важных в этиологии аллергического грибкового синусита и ПРС. СИТ бактериальными аллергенами теоретически может быть обоснованной ввиду возможной роли бактериальных суперантигенов в патогенезе ПРС. Попытки применить этот метод предпринимались в основном в 70-е годы ХХ века. Индивидуально приготовленные или стандартные бактериальные аллергены в нарастающих концентрациях вводились подкожно, внутрикожно или путем распыления в полости носа и глотке курсами различной длительности (от 1 до 9 мес). Об эффективности такого лечения при ПРС судить сложно, так как большая часть наблюдений касается лечения "инфекционно-аллергической риносинусопатии" (Трофименко С.Л., Волков А.Г., 2001). В последние годы метод используется редко. В.Ф.Филатов и С.В.Филатов (1999) сообщали, что лечение поливакциной, приготовленной из микрофлоры, выделенной из носа больного, позволяет увеличить периоды ремиссии у больных ПРС, неоднократно оперированных ранее. С учетом современных принципов СИТ, разрешающих применение только очищенных и стандартизированных экстрактов и требующих строгого соблюдения показаний, противопоказаний и правил ее проведения, к использованию индивидуальных и не выпускаемых серийно вакцин следует относиться критически. Десенситизация аспирином Метод десенситизации основан на феномене развития толерантности к повторному приему НПП. Он пока редко используется в лечении рецидивирующего ПРС, но с учетом результатов серии исследований, проведенных Gosepath J. и соавт. (1999-2001), имеет хорошие перспективы. Наиболее распространенная схема пероральной десенситизации, используемая для лечения аспириновой триады, заключается в следующем. Пациент принимает аспирин каждые 3 ч в возрастающих дозах (1-й день: 3-30-60 мг; 2-й день: 100-300-600 мг), после каждого приема проводится мониторинг функции внешнего дыхания (ФВД). При появлении явлений бронхоспазма проводят соответствующее лечение и дозу, вызвавшую реакцию, не увеличивают до момента исчезновения бронхоспазма. При приеме больным ежедневно 600 мг аспирина толерантность к НПВП может сохраняться неопределенно долго. При отмене препарата толерантность исчезает в течение 2-14 дней (Israel E., 2000). К сожалению, длительный прием больших доз аспирина вызывает побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта у многих больных. При ежедневном приеме 500 мг аспирина такие явления развивались у 20%, а при приеме 1300 мг - у 46% больных (Schapoval AG. и соавт., 1995). Для лечения рецидивирующего ПРС в последние годы стали использовать новую упрощенную схему: 1-й день - 50 мг утром, 50 мг через 8 ч; 2-й день - 500 мг; 3-й день - 100 мг и далее та же доза в течение как минимум 9 мес. Десенситизацию проводят в условиях стационара, перед первым приемом аспирина устанавливают внутривенный катетер на случай экстренных мероприятий. ФВД исследуют в начале лечения и после приема каждой последующей дозы аспирина, десенситизацию продолжают только в том случае, если показатели ФВД снижаются не более чем на 25% от исходных величин. У 14 больных из 30, прошедших десенситизацию по описанной схеме, не было рецидива полипоза за все время наблюдения, у 12 отмечено значительное улучшение, у 2 не было никакой динамики и только у 2 заболевание прогрессировало. В этой группе у всех больных с хорошими клиническими результатами было отмечено и повышение PGE2/pLT- индекса, свидетельствующее о нормализации метаболизма арахидоновой кислоты (Gosepath J. и соавт., 2001). Для того чтобы исключить гастроинтестинальные эффекты длительного приема аспирина, был разработан метод топической интраназальной десенситизации. Для этого использовали растворимые формы аспирина, причем раствор для распыления в полости носа готовился ex tempore перед каждой процедурой. Курс лечения обычно заключается во введении 8 мг аспирина через день в течение 6 мес (Patriarca G. и соавт., 1991). Сравнительные исследования показали, что интраназальная десенситизация аспирином не менее эффективна, чем топические кортикостероиды в профилактике рецидива полипоза. Данными акустической ринометрии авторам удалось документировать уменьшение размеров полипов, а также снижение экспрессии лейкотриеновых рецепторов слизистой оболочки после курса топической десенситизации (Scadding G., 2002). Антилейкотриеновые препараты С осознанием важнейшей роли, которую играют лейкотриены в патогенезе бронхиальной астмы и ПРС, стала понятна необходимость разработки лекарственных препаратов, которые могли бы подавлять продукцию лейкотриенов или их действие на ткани. В настоящее время существуют 4 таких препарата: зилеутон (ингибитор 5- липоксигеназы), зафирлукаст, пранлукаст и монтелукаст (антагонисты рецепторов LTD4), все они предназначены для приема внутрь. У больных с аспириновой бронхиальной астмой антилейкотриеновые препараты прочно вошли в группу средств базисной, профилактической терапии, хотя они и не используются для купирования острых приступов бронхиальной обструкции. Имеются единичные сообщения о применении антилейкотриеновых препаратов для лечения ПРС. S.M.Pranes и A.V.Chuma (2000) провели исследование эффективности зилеутона и зафирлукаста у 36 больных. Субъективное улучшение отметили 72% больных, у 50% прекратился рост имеющихся полипов, в то же время 11% больных были вынуждены прекратить прием препарата из-за побочных явлений. G.Scadding (2002), использовавшая монтелукаст, отметила улучшение у 50% аспирин-сенсибилизированных и у 60% толерантных к аспирину больных, причем улучшение касалось в основном симптомов бронхиальной обструкции, но не назальных проявлений заболевания. К аналогичным выводам на опыте лечения 10 больных монтелукастом пришли А.Ю.Овчинников и соавт. (1998). На настоящий момент исследователи едины во мнении, что существующие антилейкотриеновые препараты малоэффективны в лечении ПРС даже у сенсибилизированных к аспирину больных. О том же свидетельствует и наш собственный, пока небольшой, опыт. Антигистаминые препараты Взгляды на роль гистамина и тучных клеток в образовании носовых полипов долгое время были противоречивыми. Исследования последних лет внесли определенную ясность. Распространенность ПРС у здоровых лиц и имеющих сенсибилизацию к аллергенам внешней среды и жилищ практически одинакова. Более того, показано, что у больных ПРС, развившимся на фоне сезонного аллергического ринита, рост полипов не усиливается во время сезона пыления причинных растений. Теперь считают, что тучные клетки и выделяемый ими гистамин не играют первостепенной роли в патогенезе ПРС. Ни системные, ни топические антигистаминные препараты не оказывают существенного воздействия на размеры носовых полипов, однако антигистаминные препараты последнего поколения (дезлоратадин, фексофенадин) могут назначаться больным ПРС для купирования сопутствующих проявлений аллергического ринита. Противовоспалительные препараты (фенспирид) Некоторые препараты, оказывающие противовоспалительное действие, могут найти применение в лечении ПРС. Наиболее мощным противовоспалительным действием обладают КС. Определенные перспективы может иметь фенспирид - препарат, который уже нашел свое место в лечении острых и хронических бронхитов и синуситов. Эффект фенспирида обусловлен действием на обмен эйкозаноидов, где он опосредованно ингибирует активность фосфолипазы А2, которая катализирует образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. Таким образом, фенспирид косвенно тормозит оба пути метаболизма арахидоновой кислоты, уменьшая продукцию и простагландинов, и лейкотриенов. Эффективность фенспирида при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, в том числе при ПРС и после операций на ОНП, была подтверждена в некоторых несравнительных открытых исследованиях (Самолазова С.Г. и др., 1999; Носуля Е.В. и др., 2002). Результаты наших еще не опубликованных исследований также показали, что фенспирид имеет определенные перспективы в лечении ПРС. Среди пациентов, получавших препарат в суточной дозе 240 мг в течение 3 мес, улучшение носового дыхания отметили 73,3%. Эта цифра статистически достоверно отличалась от показателя контрольной группы. При этом носовое сопротивление по данным риноманометрии снизились у 56,7% больных. Визуально уменьшение объема полипозной ткани в среднем носовом ходе было отмечено только у 4 больных основной группы, хотя положительная динамика на компьютерных томограммах была зарегистрирована у большинства больных, получавших препарат. Антибактериальная терапия Бактериальное воспаление, видимо, не является первостепенным фактором в патогенезе ПРС. И все же есть доводы, обосновывающие использование антибиотиков в лечении некоторых форм ПРС. Это, во-первых, существование так называемых нейтрофильных полипов или полипозно-гнойной формы хронического синусита. Во-вторых, возможна роль бактерий, в частности золотистого стафилококка, как суперантигенов. В-третьих, исследования Perloff JR. и соавт. (2000) показали возможность поражения костной ткани и появления очагов остеита при хроническом воспалительном процессе в околоносовых пазухах. При лечении ПРС антибиотики применяют в комплексе с КС, причем лечение проводят длительными курсами (до 3 мес и более). Антибиотиками выбора при ПРС считают макролиды, цефалоспорины II и III поколения и фторхинолоны, особенно их последнюю генерацию с повышенной активностью в отношении пневмококка (моксифлоксацин, левофлоксацин и др.). В России антибиотики традиционно используют только для лечения полипозно-гнойной формы хронического синусита (которая составляет не более 10% от всех случаев ПРС) и, как правило, в комбинации с хирургическим вмешательством (Мельников М.Н., 2000). Фармакоэпидемиологические наблюдения показывают, что российские врачи далеко не всегда проводят эмпирическую антибактериальную терапию ОБРС с учетом спектра активности препаратов в отношении основных возбудителей. Нередко назначаются препараты, спектр действия которых заведомо не адаптирован к основным возбудителям бактериального риносинусита, например линкомицин, гентамицин, ампиокс и др. (Беликов А.С., 2001). Мочегонные препараты Фуросемид способен изменять трансмембранный потенциал эпителиальных клеток, нормализовывать транспорт ионов натрия и хлора и уменьшать количество интерстициальной жидкости. В одном из исследований ингаляции фуросемида применяли с целью предупреждения рецидива носовых полипов после хирургического вмешательства, причем лечение проводили повторными курсами в сроки до 5 лет. Результаты показали, что фуросемид обладает противорецидивным действием, а его активность можно сравнить с эффектом КС (Passali D., 2000). Аналогичный метод, но короткими пятидневными курсами в раннем послеоперационном периоде использовали Д.И.Заболотный и С.Э.Яремчук (1998). Иммуномодуляторы Изменения в иммунной системе, безусловно, занимают ведущее место в патогенезе ПРС, и этот факт стимулировал многократные попытки использования различных иммуномодулирующих препаратов в противорецидивном лечении. В схемы включали инъекции спленина, интраназальные бактериальные вакцины (ИРС-19, бронхомунал), ликопид, полиоксидоний, циклоферон, тималин, тактивин, имунофан, вилозен и др. (Трофименко С.Л., Волков А.Г., 2001). Контролируемых исследований эффективности иммуномодуляторов при ПРС не проводилось. Экстракорпоральные методы Имеются первые сообщения о лечебном эффекте плазмафереза при ПРС, в частности в предоперационной подготовке больных с сопутствующей бронхиальной астмой и аллергическим ринитом (Кутепов Д.Е. и др., 2000). Физиотерапевтическое лечение Неоднократно предпринимались попытки использовать различные физиотерапевтические методы (гелий-неоновый и инфракрасный лазеры, магнитотерапия, внутриносовая и внутрипазушная микроволновая терапия, внутриносовой электрофорез и др.) в лечении хронического синусита, в том числе и его полипозной формы. Однако для оценки эффективности этих методов именно при ПРС необходимы самостоятельные сравнительные исследования. ЯМИК-метод Применение синус-катетера ЯМИК не является самостоятельным методом лечения ПРС. В данном случае синус-катетер представляет собой эффективный способ доставки известных препаратов в ОНП. Накопленный опыт позволяет заключить, что ЯМИК-метод высокоэффективен в лечении рецидивов синусита, в том числе и полипозного, после внутриносовых хирургических вмешательств. Введение в оперированные пазухи различных препаратов (антибиотики, амфотерицин В, гидрокортизон) при помощи синус- катетера позволило избежать повторных операций у всех 24 наблюдавшихся больных ПРС (Kozlov V., 2002). Тяжелые рецидивирующие случаи ПРС не включались в это исследование. Обнадеживающие результаты дало введение в ОНП при помощи синус- катетера новой эндогенной субстанции - хлортаурана, длительно действующего антиоксиданта, продуцируемого нейтрофилами и эозинофилами (Neher A. и соавт., 2001).

Об авторах

А. С Лопатин

ЦКБ МЦ УД Президента РФ

Отделение оториноларингологии ЦКБ МЦ УД Президента РФ Москва

Список литературы

Дополнительные файлы