Al'fa-1-adrenoblokatory v terapii dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy

Abstract

В последние годы большое внимание уделяется блокаторам α1-адренорецепторов (α-АР), занимающим признанное место в лечении доброкачественной гиперплазиипредстательной железы (ДГПЖ). Основанием для применения α-адреноблокаторов (α-АБ) при ДГПЖ послужили накопленные данные о роли нарушений симпатической регуляциив патогенезе заболевания. С учетом высокой эффективности и быстрого наступления клинического эффекта многие специалисты рассматривают α1-АБ как средства медикаментозной терапии ДГПЖ первой линии.

Full Text

В последние годы большое внимание уделяется блокаторам 1-адренорецепторов (-АР), занимающим признанное место в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Основанием для применения -адреноблокаторов (-АБ) при ДГПЖ послужили накопленные данные о роли нарушений симпатической регуляции в патогенезе заболевания. Проведенными исследованиями было установлено, что -АР локализуются преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы (рис. 1). По данным E.Shapiro и соавт. (1992), гладкомышечные элементы занимают в среднем до 40% объема гиперплазированной предстательной железы с присутствием большого числа -АР. Стимуляция -АР, возникающая в результате роста и прогрессирования ДГПЖ, приводит к повышению тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Этот механизм, по мнению большинства исследователей, ответствен за развитие динамической обструкции при ДГПЖ (M.Caine, 1986). Эффект -АБ зависит от избирательности действия на различные подтипы рецепторов. Проведенными исследованиями адренергических рецепторов предстательной железы была установлена преимущественная роль 1-АР в патогенезе ДГПЖ. Дальнейшая идентификация 1-АР, присутствующих в различных тканях, с помощью фармакологических и молекулярно-биологических методов выявила три подтипа рецепторов. Согласно номенклатуре Международного фармакологического союза в фармакологических исследованиях они обозначаются как 1A, 1B и 1D, а их молекулярно-биологические эквиваленты соотносятся с написанием строчных букв: 1a, 1b и 1d (рис. 2). Серией исследований было установлено, что подтип 1A в наибольшем количестве присутствует в предстательной железе человека и составляет до 70% всех ее 1-АР (D.Price и соавт., 1993; C.Faure и соавт., 1994; J.Schalken и соавт., 1994; C.Chappie, 1995). Считается, что этот подтип преимущественно ответствен за сокращение гладкомышечных элементов предстательной железы и в наибольшей степени оказывает влияние на развитие динамической обструкции при ДГПЖ. Вероятно, определенная роль в развитии симптомов нижних мочевых путей и обструкции при ДГПЖ принадлежит подтипу 1D- рецепторов, также локализующихся в предстательной железе, что подтверждено рядом исследований. Назначение -АБ приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что в свою очередь проявляется уменьшением уретрального сопротивления и как следствие инфравезикальной обструкции. Рис. 1. Локализация адренорецепторов в мочевом пузыре, простате и уретре. Рис. 2. Классификация 1-адренорецепторов. Установлено, что дисфункция мочевого пузыря при ДГПЖ во многом связана с развитием тяжелой гипоксии детрузора, сопровождающейся изменениями на ультраструктурном уровне (О.Б.Лоран, Е.А.Вишневский, 1995; О.Б.Лоран и соавт., 1996). По мнению авторов, лечение 1-АБ не только снижает тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатического отдела уретры, но и за счет вазодилатации пузырных артерий уменьшает гипоксию, оказывая позитивное влияние на обменные процессы в стенке мочевого пузыря. Хотя в настоящее время точно неизвестно, какой из подтипов рецепторов ответствен за регуляцию артериального давления и возникновение побочных реакций при применении -АБ, предполагают, что именно 1B-подтип вовлечен в сокращения гладкомышечных элементов стенок основных артерий человека (A.Hatano и соавт., 1994). Таким образом, в соответствии с современными представлениями, "идеальный" препарат группы -АБ должен обладать максимальной аффинностью к 1A- и 1D-рецепторам при минимальном влиянии на 1B-подтип. Таблица 1. Влияние различных 1-АБ на динамику симптомов и Qmax больных ДГПЖ Препарат Число боль ных Продолжительностьлечени я(мес) Qmax (мл /с) Динамикасимпт омов Альфузозин(Jardin, 1991) 251 6 12,1-13,5 -42,1% Теразозин (Lepor, 1991) 54 35 8,8-12,2 -43,6% Доксазозин(Christe nsen, 1993) 52 2 7,6-9,4 улучшение у 66% больных Тамсулозин (Kawabe, 1990) 59 3 10,4-14,0 улучшение у66% больных *Адаптировано по P.Teillac (1995). Таблица 2. Частота побочных реакций при лечении различными -АБ Проявления Альфузозин% Доксазозин% Теразозин% Тамсуло зин % Слабость 2,0 8,0 6,4 1,0 Головная боль 6,4 9,9 1,3 2,1 Головокружение 7,2 15,6 3,8 3,0 Гипотензия 1,9 1,7 7,7 0 Нарушения ритма сердца - 0,5 0,5 0,3 Сердцебиение 1,6 1,2 - 1,3 Вазомоторный ринит - - 3,8 0,3 Автор Jardin, 1990 *** Lepor, 1992 Chappie 1992 Примечание. *** - M.Christensen и соавт., 1993; C.Chappie и соавт., 1994; A.Fawzy и соавт., 1995; Gillenwater и соавт., 1995; - данные отсутствуют. С момента опубликования M.Caine, A.Pfau и S.Perlberg (1976) материалов об эффективности -АБ при лечении ДГПЖ в мире исследовано более 20 различных лекарственных препаратов с подобным действием. Классификация -адреноблокаторов, применяемых при лечении больных ДГПЖ Неселективные блокаторы 1/2-адренорецепторов Феноксибензамин Фентоламин Тимоксамин Селективные 1-адреноблокаторы Празозин Альфузозин Ницерголин Индорамин Доксазозин* Теразозин* Селективные 1A-адреноблокаторы Тамсулозин* * Препараты пролонгированного действия. Изучение результатов применения -АБ у больных ДГПЖ началось с препаратов неселективного действия, таких как феноксибензамин и фентоламин, однако из-за частого возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемых у 30% больных и обусловленных в первую очередь блокадой 2-АР, они не получили широкого распространения (C.Chappie, 1996). В настоящее время в клинической практике при лечении больных ДГПЖ с успехом используются селективные 1-АБ: празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин, а также селективный 1A-АБ тамсулозин. Не вдаваясь в детали сравнительного анализа этих препаратов, необходимо подчеркнуть, что все они обладают практически одинаковым клиническим действием при сопоставимом количестве побочных реакций, за исключением тамсулозина, который демонстрирует несколько меньше побочных эффектов, связанных с постуральной гипотензией. Обобщенные данные контролируемых исследований свидетельствуют, что на фоне применения 1-АБ уменьшение симптомов в среднем составляет 50-60%, достигая в отдельных случаях 60-75% (C.Roehrborn, 1994; R.Kirby, J.McConnell, 1995). Интересно отметить, что селективные 1-АБ оказывают влияние как на обструктивные, так и на ирритативные симптомы ДГПЖ. Исследования с доксазозином и альфузозином выявили уменьшение обструктивной симптоматики на 43 и 40%, при регрессии ирритативных симптомов на 35 и 29% соответственно (A.Fawzy, 1995; B.Lukacs, 1993). Адреноблокаторы особенно эффективны у больных с выраженной дневной и ночной поллакиурией и императивными позывами к мочеиспусканию при незначительных или умеренных симптомах динамической обструкции. На фоне лечения 1-АБ наблюдается улучшение уродинамических показателей: увеличение Qmax в среднем на 1,5-3,5 мл/с или 30-47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи примерно на 50% (A.Jardin и соавт., 1991; R.Kirby, 1993; M.Christensen и соавт., 1993; C.Chappie и соавт., 1994; G.Martorana и соавт., 1994; R.Kirby, J.McConnell, 1995). Динамика указанных уродинамических показателей свидетельствует об объективном уменьшении инфравезикальной обструкции при лечении 1-АБ (табл. 1). Достоверного изменения объема предстательной железы при лечении указанными лекарственными средствами не зарегистрировано. Результаты уродинамических исследований свидетельствуют о статистически достоверном влиянии 1-АБ на основные параметры исследования давление/поток по сравнению с плацебо, т.е. объективно уменьшают выраженность инфравезикальной обструкции у больных ДГПЖ. Серией исследований с празозином, альфузозином, доксазозином, теразозином и тамсулозином были доказаны безопасность и эффективность адреноблокаторов при длительном (более 6 мес) применении. При этом выраженное симптоматическое улучшение и динамика объективных показателей обычно наблюдаются в первые 2-4 нед применения 1-АБ и сохраняются в течение последующего срока лечения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3-4 мес, то дальнейшее использование указанных лекарственных средств является бесперспективным и необходимо решить вопрос о выборе другого вида лечения ДГПЖ. Быстрое наступление клинического эффекта позволило A.McNeil и соавт. (1999) применить 1-AB при острой задержке мочеиспускания. Авторы наблюдали 81 больного с задержкой мочи, остро развившейся на фоне ДГПЖ. После катетеризации мочевого пузыря 40 больных получили альфузозин (5 мг на ночь), а 41-плацебо. Наблюдение продолжали в течение 48 ч. В результате самостоятельное мочеиспускание восстановилось у 55% больных в группе 1-АБ и лишь у 29% в группе плацебо. Авторами был сделан вывод о благоприятном влиянии 1-АБ на восстановление самостоятельного мочеиспускания после острой задержки мочи. Сегодня применение 1-АБ для профилактики и лечения задержки мочеиспускания стало широко распространенной практикой. Важным является отсутствие влияния 1-АБ на метаболизм, концентрацию гормонов сыворотки крови и уровень PSA (B.Lukacs и соавт., 1995). Установлено, что доксазозин и теразозин могут оказывать позитивное действие на липидный профиль, снижая уровень липопротеинов, холестерина и триглицеридов. Это представляется особенно важным с учетом данных, свидетельствующих о том, что уменьшение уровня общего холестерина на 1% ведет к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 2,5%, т.е. 3% снижение уровня холестерина, наблюдаемое на фоне лечения 1-АБ, позволяет уменьшить этот риск примерно на 7,5%. Таким образом, специальным показанием для назначения больным ДГПЖ таких 1-АБ, как теразозин или доксазозин, является сопутствующая гиперлипид- и/или гиперхолестеринемия. Кроме того, A.Lehtonen и соавт. (1990) показали, что 1-АБ положительно влияют на толерантность к глюкозе, повышая чувствительность к инсулину. Согласно сводным статистическим данным побочные реакции на фоне применения 1- АБ регистрируются у 10-16% больных в виде недомогания, слабости, головокружения, головной боли, ортостатической гипотензии (2-5%), тахикардии или тахиаритмии (табл. 2). При этом 5-8% больных отказываются от дальнейшего лечения -АБ из-за развития побочных явлений. Другие исследователи приводят иную частоту побочных реакций. Так, головокружение наблюдалось у 9,1-11,7% больных, получавших теразозин, у 19-24% на фоне приема доксазозина и у 6,5%, лечившихся альфузозином. Головную боль отмечали 12-14% пациентов во время приема теразозина и 1,6% получавших альфузозин. Снижение артериального давления зарегистрировано у 1,3-3,9% больных на фоне терапии теразозином, а также у 8,0% и 0,8% принимавших доксазозин и альфузозин. Сердцебиения и тахикардия имели место во время лечения теразозином и альфузозином у 0,9 и 2,4% соответственно. При лечении тамсулозином побочные эффекты наблюдаются у 2,9% больных. При этом отмечено минимальное влияние препарата на динамику артериального давления, а частота других нежелательных явлений достоверно не отличается от таковой у больных в группе плацебо. К специфическим побочным реакциям относится ретроградная эякуляция, наблюдаемая у 2-4%. При этом следует иметь в виду, что частота возникновения нежелательных явлений зависит от дозы препарата и длительности его приема. С увеличением срока лечения число пациентов, отмечающих наличие побочных явлений, снижается. С целью уменьшения количества побочных реакций лечение празозином, альфузозином, доксазозином и теразозином следует начинать с минимальных стартовых доз с последующим переходом к терапевтическим дозам. Для празозина они составляют 4-5 мг/сут (в 2 приема), для альфузозина 5-10 мг/сут (в 2 приема), для доксазозина 2-8 мг/сут (однократно), для теразозина 2-10 мг/сут (однократно). Не рекомендуется принимать 1-АБ совместно с диуретиками и антагонистами кальция в связи с возможным увеличением риска развития гипотензии. Клинические характеристики того или иного 1-АБ (а именно: селективность действия на предстательную железу и количество побочных реакций) теоретически обусловлены его способностью связывать различные 1-АР. Празозин, альфузозин, теразозин и доксазозин не являются селективными для какого-либо из подтипов 1-AP. С другой стороны, высокоселективные 1А-АР (тамсулозин, некоторые экспериментальные препараты) не демонстрируют преимуществ по влиянию на симптомы нижних мочевых путей и показатели мочеиспускания. Более того, 1-АБ в ряде случаев показывают более выраженное действие, в частности на ирритативные симптомы. В связи с этим продолжаются поиски новых препаратов, которые бы обладали максимальной эффективностью при минимальном профиле побочных явлений. Обобщающие данные о клиническом применении 1-АБ можно получить из метанализа, опубликованного B.Djavan, M.Marberger (1999). В него были включены результаты всех плацебо-контролируемых и прямых сравнительных исследований 1-АБ, опубликованных в Medline за период до октября 1998 г. Изученный материал охватил 6800 пациентов. Согласно полученной информации клиническая эффективность различных 1-АБ оценивается примерно одинаково: с их помощью удается достичь уменьшения симптомов ДГПЖ на 30-45% и увеличения Qmax на 15-30%. При этом, если количество побочных эффектов при применении тамсулозина (0,4 мг/сут) и альфузозина SR (10 мг/сут) достоверно не отличалось от такового при приеме плацебо, то в случае доксазозина или теразозина от 4 до 10% пациентов прекращало лечение из-за плохой переносимости. Наибольшую дискуссию вызывает оценка влияния различных 1-АБ на артериальное давление и возникновение связанных с этим побочных эффектов. Метанализ результатов плацебо-контролируемых исследований свидетельствует о том, что в отличие от тамсулозина и альфузозина, при приеме которых частота развития ортостатической гипотензии не превышает 1% и вполне сопоставима с плацебо, при лечении доксазозином и теразозином от 2 до 8% больных испытывают данное нежелательное явление. Это тем более важно, что в последнее время появилась целая серия публикаций, указывающих на необходимость особой осторожности при назначении вазоактивных 1-АБ пациентам пожилого и старческого возраста, страдающим тяжелой артериальной гипертензией, у которых из-за развития ортостатической гипотензии и лекарственной интерференции использование подобных препаратов связано с дополнительным риском. Следует учитывать, что артериальная гипертензия сопутствует клинически значимой ДГПЖ в 25- 40% случаев. Сегодня пациентам с отягощенным соматическим статусом, страдающим артериальной гипертензией и уже получающим лечение по этому поводу, предпочтительнее рекомендовать применение вазонеактивных 1-АБ (А.Я.Ивлева, А.В.Сивков, 2000). С другой стороны, у пациентов с легкой или умеренной гипертензией, не получающих гипотензивной терапии, лечение может быть начато с вазоактивных 1- АБ, гипотензивное действие которых рассматривается как благоприятное. Это нашло отражение в рекомендациях по выбору лекарственных препаратов для лечения больных с артериальной гипертензией (И.Е.Чазова, 2002). К настоящему моменту в литературе имеется описание нескольких исследований, прямо сопоставляющих эффективность и безопасность различных 1-АБ. Это сравнительные исследования альфузозина и празозина (J.Buzelin и соавт., 1993), тамсулозина и альфузозина (J.Buzelin и соавт., 1997), доксазозина и альфузозина (T.Reijke, 1999), а также два исследования тамсулозина и теразозина (E.Lee, C.Lee, 1997; C. De Mey и соавт., 1998). Анализ сравнительной эффективности 1-АБ в этих исследованиях указывает на то, что препараты обладают практически одинаковым воздействием на симптомы ДГПЖ и показатель Qmax, улучшение которых достигает 30-40 и 16-25% соответственно. В то же время влияние на величину артериального давления и частоту связанных с вазодилатацией побочных эффектов в прямых сравнительных исследованиях у перечисленных 1-АБ была различна. Прием тамсулозина сопровождался наименьшим гипотензивным эффектом по сравнению с теразозином и альфузозином. Следует отметить, что дискуссия по поводу "простатоселективности" или "уроселективности" того или иного 1-АБ далеко не завершена. Более того, сама концепция простатоселективности и уроселективности в настоящее время подвергается детальному анализу и рассматривается с позиций взаимосвязи фармакологической, физиологической и клинической селективности (S.Langer и соавт., 1997). Отчасти это связано с появлением новых данных о расположении и возможной функциональной роли подтипов 1-AP в предстательной железе и мочевых путях. Обсуждается роль 1D-AP в развитии клинической картины при ДГПЖ. Согласно имеющимся данным в предстательной железе экспрессия мРНК, специфических для 1-A- и 1D-подтипов адренорецепторов, практически одинакова, тогда как в уретре преобладает 1D-подтип. Кроме того, идентифицирована группа 1-AP с низкой аффинностью к празозину (так называемый 1-L-подтип), которая также может играть определенную роль в формировании клинической картины гиперплазии предстательной железы. Все это в некоторой степени объясняет, почему селективный 1A-АБ тамсулозин в клинических исследованиях не демонстрирует подавляющего преимущества в эффективности по сравнению с другими 1-АБ, а препараты со сходной аффинностью ко всем типам рецепторов, такие как теразозин или доксазозин, при применении терапевтических доз дают хороший клинический результат. Завершая эти рассуждения, хочется подчеркнуть, что, по мнению большинства исследователей, идеального 1-АБ, полностью отвечающего параметрам уроселективности, в настоящее время не существует (K.Andersson, T.McNicolas, 1998). С учетом высокой эффективности и быстрого наступления клинического эффекта многие специалисты рассматривают 1-АБ как средства медикаментозной терапии ДГПЖ первой линии. Вместе с тем, по данным 5-летнего наблюдения, лечение 1-АБ оказывается недостаточно эффективным у 13-39% пациентов. Кроме того, применение указанных препаратов не предотвращает дальнейшего увеличения размеров предстательной железы, а их влияние на частоту осложнений ДГПЖ и уменьшение риска хирургического лечения в будущем еще не доказано. В настоящее время 1-АБ используют в терапии ДГПЖ в основном как симптоматические средства для быстрого устранения беспокоящих пациента проявлений заболевания. В связи с этим все большее внимание уделяется изучению 1-АБ как элемента комбинированной терапии, в первую очередь в сочетании с ингибиторами 5-редуктазы. Начиная с 1992 г. появились сообщения о целесообразности использования у больных ДГПЖ 1-АБ в комбинации с ингибиторами 5-Р для обеспечения быстрого улучшения мочеиспускания с последующим уменьшением объема простаты. Однако, несмотря на то что данный подход представляется патогенетически оправданным и имеет своих сторонников (О.Б.Лоран и соавт. 2002), проведенные к настоящему моменту исследования не дают достаточных оснований для подтверждения клинических преимуществ комбинированной терапии 1-АБ и финастеридом по сравнению с монотерапией 1-АБ (H.Lepor, 1996; R.Kirby и соавт., 1999).