Результаты исследования эффективности и переносимости ретардной формы индапамида у пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией

Полный текст

Еще несколько лет назад основным показателем, определяющим тяжесть и прогноз артериальной гипертензии (АГ), был уровень диастолического артериального давления (ДАД). Считалось, что именно оно является наиболее важным показателем, связанным с течением данной болезни. Но проведенные в последние годы эпидемиологические и клинические исследования определили более тесную связь между прогнозом АГ, риском сердечно-сосудистых осложнений и уровнем не ДАД, а систолического АД (САД). С возрастом увеличивается как ДАД, так и САД. Но САД продолжает повышаться и у тех, кто "перешагнул" 70-80-летний возрастной рубеж, в то время как ДАД увеличивается только до 50-60-летнего возраста, а затем его уровень может даже снижаться. Данные тенденции в изменении САД и ДАД были продемонстрированы как в небольших по объему исследованиях (Г.Г.Арабидзе, 1996), так и в крупных проспективных работах. Это объясняет повышение пульсового АД и рост распространенности изолированной систолической АГ (ИСАГ) с возрастом. Исследование SHEP показало, что в 60-69 лет ИСАГ выявляется у 8%, с 70 до 79 лет - у 11% и старше 80 лет- у 22%. Согласно "Рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии", разработанным экспертами ВНОК в 2001 г. ИСАГ определяется при наличии САД140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.; в рамках этого понятия выделяют также пограничную ИСАГ при САД 140-149 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. Наибольший опыт по лечению ИСАГ накоплен при применении диуретиков. Эти препараты даже при постоянном приеме уменьшают как объем циркулирующей плазмы, так и ударный объем сердца, повышают растяжимость крупных артерий, и этим, возможно, объясняется их эффективность в снижении САД у пациентов с ИСАГ. Так, результаты исследования SHEP показали, что лечение ИСАГ, основанное на диуретиках, снижает сердечно-сосудистую смертность. В нескольких контролируемых исследованиях установлено, что у пожилых мочегонные средства эффективны в 46-88% случаев, тогда как -адреноблокаторы - лишь в 22-48%. Одним из современных диуретиков является индапамид. В последние годы в клинической практике активно используется новая форма данного лекарственного средства - индапамид в форме замедленного высвобождения (арифон ретард, создатель - компания "Servier"). В таблетке содержится всего 1,5 мг активного вещества (против 2,5 мг в обычной форме индапамида). Поэтому высокая антигипертензивная эффективность ретардной формы индапамида (РФИ), которая не уступает таковой обычного индапамида, сочетается со значительно менее выраженным неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмены. Это было подтверждено исследованием, в котором приняло участие более 300 больных с АГ. Пациенты принимали 1 таблетку РФИ в день в течение 12 нед. По окончании этого срока было установлено, что статистически достоверное снижение АД не сопровождалось динамикой уровня общего холестерина, триглицеридов и гликемии натощак (E.Ambrosioni, 1998). На фоне лечения РФИ значительно реже возникает гипокалиемия, а тяжелые ее формы практически не регистрируются. В исследовании, проведенном E.Ambrosioni, M.Safar, J- P.Degaute (1998), сравнивали антигипертензивную эффективность и влияние на уровень калия в крови обычной формы индапамида и формы препарата с медленным высвобождением. Было показано, что при одинаковой гипотензивной активности на фоне применения РФИ снижение уровня калия менее 3 ммоль/л не обнаруживалось, а уменьшение его уровня менее 3,4 ммоль/л отмечалось у 11% лечившихся, в то время как на фоне назначения индапамида снижение уровня калия в крови менее 3 ммоль/л регистрировали в 2% случаев, а менее 3,4 ммоль/л - в 29%. Еще одна важная особенность РФИ - препарат эффективно контролирует уровень АД в течение 32 ч после последней дозы. Эти данные были получены в ходе крупного многоцентрового исследования, выполненного P.Jaillan и соавт. (2001). Под наблюдением находились 562 пациента с мягкой и умеренной АГ. На фоне лечения РФИ по 1 таблетке в сутки в течение 2 мес средний уровень САД и ДАД снизился у больных на 21,5±15,4 и 11,6±8,8 мм рт. ст. соответственно (при исходном АД 167,7±12,7/99,8±6,1 мм рт. ст.). При этом значения САД и ДАД оставались ниже исходного уровня даже через 24-32 ч после приема препарата. К сожалению, до последнего времени информацию об эффективности и безопасности новой пролонгированной формы индапамида можно было получить только из зарубежных публикаций, а крупных работ, оценивающих опыт российских врачей по использованию данной лекарственной формы, не было. Поэтому, несомненно, исследование эффективности и переносимости новой ретардной формы индапамида у пациентов с ИСАГ в течение 3 мес является очень важным как с научной, так и с практической точки зрения. Целью исследования была оценка антигипертензивной эффективности и переносимости ретардной формы индапамида 1,5 мг. Исследование проводили как многоцентровое открытое клиническое исследование 4-й фазы. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте старше 55 лет с ИСАГ с уровнем САД не менее 160 мм рт. ст. и не более 210 мм рт. ст. и ДАД не выше 90 мм рт. ст., нелеченной или леченной только одним препаратом, который оказался недостаточно эффективен или плохо переносим. В исследование не включали пациентов: со вторичной АГ; при САД>210 мм рт. ст.; безуспешно лечившихся более чем одним антигипертензивным препаратом; с осложненной АГ, например с инфарктом миокарда или мозговым инсультом в последние 6 мес до начала исследования, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью (креатинин более 150 мкмоль/л); с ортостатической гипотензией; с тяжелым ожирением [индекс массы тела (ИМТ)>40кг/ м2]; с подагрой и гиперурикемией (>536 мкмоль/л); с тяжелой печеночной недостаточностью (АсТ или АлТ более чем в 3 раза превосходят норму); с инсулинозависимым сахарным диабетом (СД) или плохо контролируемым инсулинонезависимым СД; с известной из анамнеза гипокалиемией или содержанием калия в крови менее 3,4 ммоль/л; с алкогольной или лекарственной зависимостью; принимавших участие в каких-либо клинических исследованиях в последние 3 мес; отказавшихся дать письменное согласие на участие в исследовании. Схема исследования. Во время первого визита - "визита отбора" - проводили физикальное обследование, измерение массы тела с определением ИМТ, определяли АД по методу Короткова, частоту сердечных сокращений (ЧСС), осуществляли забор крови и мочи для необходимых исследований, больные подписывали информированное согласие; если пациент получал на антигипертензивную терапию, ее отменяли. Следующий визит - "визит включения" - планировали через 1 нед после первого визита. На этом этапе исследования повторно проводили физикальное обследование, контроль массы тела, АД, ЧСС, регистрировали электрокардиограмму в 12 стандартных отведениях, назначали РФИ в дозе 1 таблетка (1,5 мг) в сутки. Через 1 мес после начала терапии следовал контрольный визит, когда вновь определяли клинический статус пациента, измеряли АД, ЧСС, оценивали переносимость терапии, выполняли лабораторные анализы. Заключительный визит был через 3 мес от начала лечения РФИ. На этом этапе исследования проводили физикальное обследование, полные лабораторные анализы, оценивали массу тела, АД, ЧСС, регистрировали электрокардиограмму, оценивали нежелательные явления. В ходе исследования пациенты не должны были принимать любые другие антигипертензивные препараты, диуретики, антиаритмики, сердечные гликозиды, антикоагулянты в эффективных дозах, кортикостероиды, противовоспалительные препараты, калийсодержащие препараты, нейролептики, лидофлаксин, прениламин, винкамин, метформин. Эффективность терапии оценивали по результатам измерения АД и ЧСС до начала и после окончания терапии РФИ. Переносимость терапии определяли по результатам полных лабораторных тестов и электрокардиограмм до начала и после окончания лечения, а также по любым нежелательным явлениям, отмеченным врачами и пациентами в ходе терапии. Рис. 1. Влияние терапии на САД. Рис. 2. Влияние терапии на ДАД. Рис. 3. Изменение числа респондеров (от числа больных, завершивших исследование) в ходе терапии. Рис.4. Изменение числа пациентов с нормальным САД (от числа больных, завершивших исследование) в ходе терапии. Методы статистического анализа. Использовали методы описательной статистики. В зависимости от характера данных описательный статистической анализ включал в себя для количественных показателей среднее значение, стандартную ошибку, минимальное и максимальное значение; для количественных показателей абсолютную и относительную частоту встречаемости. Для всех используемых в статистическом анализе критериев вероятность ошибки не должна превышать 5%. Характеристика включенных в исследование больных. Исследование было проведено в 5 московских клинических центрах. Всего был включен 101 пациент: 76 (75,25%) женщин и 25 (24,75%) мужчин в возрасте 67,1±0,74 года (55-83 года). У 37 (36,63%) включенных в исследование пациентов семейная история АГ отсутствовала, у остальных 64 (63,37%) больных имелись близкие родственники с этим заболеванием. Из них у 36 родственники с АГ были по обеим линиям (материнской и отцовской), у 24 - только по одной линии (материнской или отцовской), а остальные 4 пациента не дали ответа на этот вопрос. Средняя длительность заболевания составила 120,9±10,5 мес (от 0,2 до 528 мес), при этом продолжительность болезни менее 1 года отмечена у 7 (6,93%) пациентов, от 1 года до 2 лет - у 12 (11,88%), от 2 до 5 лет - у 22 (21,78%), от 5 до 10 лет - у 24 (23,76%), от 10 до 20 лет - у 28 (27,72%) и более 20 лет - у 8 (7,92%). В картах индивидуального наблюдения 85 (84,16%) пациентов указали, что принимали до начала исследования антигипертензивную терапию. Наиболее часто назначали: каптоприл - 28 (27,72%) больных, эналаприл - 18 (17,82%), атенолол - 18 (17,82%), адельфан - 17 (16,86%), моксонидин - 5 (4,95%). ИМТ в среднем по группе составил 27,3±0,36 кг/м2 (от 19,4 кг/м2 до 37,8 кг/м2). При этом 18,5 кг/м2<ИМТ<24,9 кг/м2, т.е. нормальная масса тела отмечена лишь у 24 (23,76%) больных; 25,0 кг/м2 < ИМТ < 29,9 кг/м2 - у 55 (54,46%); 30,0 кг/м2 < ИМТ < 34,9 - у 19 (18,81%), 35,0 кг/м2 < ИМТ < 39,9 кг/м2 - у 3 (2,97%). СД болели 4 (3,96%) пациента, включенных в исследование. Исходное САД составило 173,4±0,96 мм рт. ст., ДАД- 83,8±0,48 мм рт. ст., ЧСС - 69,5±1,01 удара в 1 мин. Результаты исследования Проведенное исследование показало, что препарат обладает хорошим антигипертензивным действием. САД уже после 1 мес назначения достоверно снизилось до 144,7±1,23 мм рт. ст. (р<0,001), в последующем наблюдали дальнейшее снижение САД, которое к концу периода наблюдения (через 3 мес от начала терапии) достигло уровня 140,1±1,14 мм рт. ст.; р<0,001 (рис. 1). ДАД также достоверно снижалось уже к концу первого месяца лечения, составив в среднем по группе 79,9±0,55 мм рт. ст. (р<0,001), в дальнейшем ДАД продолжало снижаться и после 3 мес постоянной терапии РФИ достигло уровня 78,6±0,61 мм рт. ст. (рис. 2). Следует отметить, что ни у одного пациента на фоне проводимого лечения не было снижения ДАД ниже 60 мм рт. ст., что указывает на сбалансированное антигипертензивное действие данного препарата у пациентов с ИСАГ, когда повышение САД происходит без значительного роста ДАД. При анализе результатов исследования было определено число пациентов-респондеров на назначение РФИ. Респондерами на антигипертензивную терапию считали больных, у которых в результате терапии САД снижалось не менее чем на 20 мм рт. ст. Как видно (рис. 3), после первого месяца лечения число респондеров на проводимую терапию было равным 69 (70,41%), через 3 мес их стало больше - 85 (86,73%), таким образом, подавляющее число больных ответило на назначение РФИ. Было также определено число больных, у которых на фоне проводимой терапии отмечена нормализация САД, т.е. снижение его уровня до значений, не превышающих 140 мм рт. ст. После 1 мес терапии таких больных было 33 (33,67%), к концу лечения нормализация САД была достигнута у 43 (43,88%) пациентов (рис. 4). На фоне проводимой терапии РФИ изменения ЧСС не отмечено: через 1 и 3 мес лечения она составила в среднем по группе 69,5±0,92 в 1 мин и 69,4±0,87 в 1 мин соответственно. Это указывает на то, что лечение данным препаратом не приводит к активации симпатической нервной системы. В ходе исследования у пациентов дважды (до начала терапии и после 3 мес лечения) регистрировали электрокардиограмму в 12 стандартных отведениях. При этом каких-либо статистически значимых изменений при проведении данного исследования на фоне назначения РФИ отмечено не было. При анализе динамики биохимических показателей крови в одном случае было отмечено повышение уровня холестерина с 5,7 ммоль/л до 7,1 ммоль/л, во втором случае у пациента повысился уровень мочевины в крови с 5,16 мкмоль/л до 10,6 мкмоль/л (норма до 8,6 мкмоль/л) и креатинина с 63,8 мкмоль/л до 83,5 мкмоль/л (норма до 115 мкмоль/л). Появление тех или иных нежелательных явлений было зарегистрировано у 17 (16,83%) пациентов. Всего было отмечено 14 различных нежелательных явлений. Более чем у 1 пациента встречались: головная боль - у 6 (5,94%), головокружение - у 3 (2,97%), боль в ногах - у 2 (1,98%). Всего 3 (2,97%) пациента не завершили исследование в соответствии с протоколом. Таким образом, на основании самого крупного российского исследования по изучению эффективности пролонгированной формы индапамида была установлена его высокая антигипертензивная эффективность у пациентов с ИСАГ, которая сочеталась с его отличной переносимостью и безопасностью.

Об авторах

И. Е Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы