Kombinirovannye preparaty kortikosteroidov i beta 2-agonistov: kakomu iz sredstv otdat' predpochtenie?

Full Text

Комбинированные препараты для ингаляционного введения, содержащие в своем составе глюкокортикостероиды (ГКС) и 2-адреностимуляторы (2АС) длительного действия появились в медицинской практике несколько лет назад. Несмотря на такой короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии бронхиальной астмы (БА) и являются одними из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В частности, широкое применение этих средств поддержано в новом издании Глобальной стратегии профилактики и лечения БА [1]. Метанализ целого ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами добавление сальметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции легких и уменьшению выраженности симптомов, чем увеличение дозы ГКС в 2 раза [2]. Аналогичные данные получены и при использовании другого 2АС длительного действия - формотерола, применение которого позволяет снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60% [3]. Комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в 2-агонистах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным БА, начиная с легкого персистирующего варианта течения. Более того, использование комбинированных препаратов обладает целым рядом дополнительных преимуществ. При назначении ГКС и 2АС в виде одной ингаляции препараты приобретают большую эффективность, чем при назначении по отдельности. Назначение двух лекарственных средств в виде одной ингаляции создает лучшие условия для их одинакового отложения в дыхательных путях больного - т.е. оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и 2АС по отдельности области, в которых происходит абсорбция препаратов, не всегда могут совпадать. Комбинированные лекарственные средства обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов по отдельности [4]. Таблица 1. Степень увеличения ОФВ1 после однократной ингаляции будесонида/формотерола и флютиказона/сальметерола Препарат (дозы в мкг) Е 3 мин, % Е max, % Е 3 ч, % Будесонид/формотерол 2 вдоха 160/4,5 vs плацебо 111,6* 112,9* 115,9* Флютиказон/сальметерол 250/50 vs плацебо 102,2 107,7* 111,3* Будесонид/формотерол 2 вдоха 160/4,5 vsфлютиказон/сальметерол 250/50 108,3* 102,6* 102,1 Примечание. Е 3 мин - разница в величине ОФВ1 через 3 мин после приема сравниваемых препаратов в % (100 = различия отсутствуют); Е мax - максимальная разница в величине ОФВ1 после приема сравниваемых препаратов в %; Е 3 ч - разница в величине ОФВ1 через 3 ч после приема сравниваемых препаратов в %. * - р<0,001. Таблица 2. Фармакологические свойства сальметеола и формотерола Показатель Формотерол Сальметерол Селективность в отношении2- адренорецепторов Высокая Очень высокая Аффинность связи с2- рецептором Высокая Высокая pKI 8 . 10 7 . 97 Начало действия Быстрое Медленное Продолжительность действия, ч до 12 12 Свойства агониста Полный агонист Частичный Растворимость в липидах Промежуточная Высокая Таблица 3. Противовоспалительная активность сальметерола и формотерола Действие Сальметерол Формотерол Стимулирует апоптоз эозинофилов + (10) + (10) Уменьшает проницаемость эндотелия сосудов + (15) + (14) Стабилизирует тучные клетоки, снижает продукцию гистамина, уменьшает тканевую и + (10) + (10) плазменную концентрацию гистамина Уменьшает высвобождение цитокинов Т- лимфоцитами + (10) + (10) Уменьшает адгезию эозинофилов и нейтрофилов к эпителию Нет данных + (11) сосудов, препятствуя их проникновению в ткани легкого Уменьшает индуцированный IL-5 синтез супероксид йода Нет данных + (12) Ингибирует кислородный взрыв в нейтрофилах + (13) ? Ингибирует IgE- зависимый синтез TNF-a + (16) + (7) Ингибирует синтез/высвобождение лейкотриена С4 и простагландина D + (17) Нет данных Препятствует колонизации дыхательных путей возбудителями респираторных инфекций (P. aeruginosae и H. influenzae) или снижает их патогенность + (18.19) Нет данных При длительном применении уменьшает количество тучных клеток и эозинофилов в слизистой оболочке бронхов Нет данных + (20) Рис. 1. Миорелаксирующее действие различных 2-агонистов in vitro (кривая концентрация - эффект) (адаптировано по J. Lotvall, 2001 [15]). Рис. 2. Проективное действие формотерола и сальметерола по отношению к бронхообструкции, вызванной метахолином у больных БА (кривая доза - PD20 метахолина) (адаптировано по P. Palmqvist, 1999 [12]). Таблица 4. НЛР сальметерола и формотерола [8] НЛР Сальметерол 45 мкг дважды в день доля НЛР в группе, получавшей препарат, % доля НЛР в группе, получавшей плацебо, % доля НЛР в доля НЛР в группе, группе, получавшей получавшей препарат, % плацебо, % Вирусные инфекции 7,6 6,4 17,2 17,1 Бронхит Не оценивался 4,6 4,3 Инфекции нижних дыхательных путей 2,2 1,1 2,7 0,4 Одышка Не оценивался 2,1 1,7 Боли в грудной клетке 3,2 2,1 1,9 1,3 Тремор 2,2 1,1 1,9 0,4 Головокружение 0 0 1,6 1,5 Нарушение сна 0 0 1,5 0,8 Тонзиллит 3,5 2,4 1,2 0,7 Дисфония Нет данных 1,0 0,9 Кашель 3,8 3,2 Не оценивался Головная боль 15,2 12,3 Нет данных важды Таблица 5. Сравнительная стоимость лечения (цены указаны по BNF, section 3.2) Торговое название, доза Максимальная доза, рекомендуемая производителем(число вдохов в день) Стоимость лечения больного в течение 28 дней, Ј. Симбикорт, 100/6 4 30,80 Симбикорт, 200/6 4 35,47 Серетид, 100/50 2 31,30 Серетид, 250/50 2 36,78 Серетид, 500/50 2 62,51 Применение комбинации ГКС и 2АС длительного действия показано у части больных ХОБЛ, отвечающих на пробный курс приема ГКС внутрь улучшением своего состояния [5]. Предварительные данные, полученные в ходе исследования TRISTAN, показали, что применение комбинированного препарата "Серетид" значительно улучшает показатели спирометрии, уменьшает выраженность симптомов и положительно влияет на самочувствие пациентов. По этим показателям серетид существенно превосходил не только плацебо, но и ингаляционный ГКС флютиказон [6]. В другом исследовании было показано, что применение комбинированного препарата "Симбикорт" у пациентов с ХОБЛ среднего и тяжелого течения было более эффективно, чем монотерапия ингаляционным ГКС будесонидом или 2АС длительного действия формотеролом по следующим показателям: снижение частоты тяжелых и нетяжелых обострений, улучшение показателей ПСВ, уменьшение симптомов [7]. Результатом этого и других исследований является одобренная регистрация нового показания для симбикорта в странах ЕС - терапия ХОБЛ. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены два комбинированных препарата: симбикорт турбухалер - 1 доза содержит будесонида 80 мкг / формотерола фумарата 4,5 мг или будесонида 160 мкг / формотерола фумарата 4,5 мг. Независимо от дозы препарат назначают 2 раза в день, однако разовая доза может колебаться, составляя 1 или 2 вдоха, возможен однократный прием [8]; серетид мультидиск - 1 доза содержит флютиказона пропионата 100, 250 или 500 мкг и сальметерола 50 мг. Серетид назначают 2 раза в день [8]. В большинстве стран Европы и в России доступны оба препарата, поэтому существует проблема выбора между ними. В медицинской печати уже делались попытки обосновать выбор между серетидом и симбикортом, исходя из вторичных данных или косвенных соображений. К сожалению, в настоящее время отсутствуют опубликованные результаты крупных контролируемых исследований по сравнению эффективности долговременной терапии БА с использованием серетида и симбикорта. Поэтому, рассматривая этот вопрос с позиций доказательной медицины, следует считать его открытым до тех пор, пока не будут получены убедительные данные, вытекающие из результатов хотя бы одного рандомизированного клинического исследования. Настоящий обзор ставит своей целью рассмотреть аргументы, возникшие в ходе дискуссии, посвященной выбору оптимального комбинированного препарата. Различия в свойствах 2АС В качестве 2АС в составе серетида выступает сальметерол, а в состав симбикорта входит формотерол. Могут ли различия между этими 2АС влиять на свойства препаратов в целом, определяя существенные для клинической практики особенности фармакодинамики? В 2001 г. были опубликованы результаты сравнения фармакодинамики симбикорта и серетида [9] при их однократном назначении. Основным параметром оценки в этом исследовании являлась степень увеличения величины форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у больных БА после ингаляции исследуемых препаратов (табл. 1). Данное исследование подтвердило известный по предыдущим испытаниям сальметерола и формотерола факт. Симбикорт, в состав которого входит формотерол, обладал более быстрым началом бронхолитического действия (начало эффекта было зарегистрировано уже через 3 мин после ингаляции). Из практики известно, что многие пациенты склонны одновременно с препаратами для базовой терапии БА применять сальбутамол, особенно в утренние часы, когда показатели бронхиальной проходимости ниже, чем обычно. Можно предположить, что прием симбикорта способен отчасти решить эту проблему. В частности, известно, что прием симбикорта (в сравнении с будесонидом) позволяет в среднем сократить прием 2АС короткого действия примерно на 1 ингаляцию в сутки [10]. Таким образом, быстрое начало действия симбикорта может играть дополнительную положительную роль в обеспечении долгосрочного контроля за симптомами БА. Следующий аргумент в дискуссии опирается на различия в фармакологическом действии сальметерола и формотерола (табл. 2). В частности, высказывалось мнение о том, что формотерол, выступая как полный агонист, имеет преимущества перед частичным агонистом сальметеролом по силе эффекта (особенно у больных с тяжелой бронхообструкцией) [11]. Эксперты Глобальной стратегии профилактики и лечения БА [1] указывают, что сальметерол и формотерол обладают сходным бронхорасширяющим действием и одинаковой способностью предотвращать бронхоспазм, отличаясь только по быстроте возникновения эффекта. Исходя только из свойств агониста, ни одному из этих 2АС длительного действия не было оказано предпочтение. Тем не менее и после опубликования Глобальной стратегии профилактики и лечения БА данную проблему нельзя считать “закрытой”. При проведении исследований in vitro на изолированных мышечных волокнах формотерол демонстрировал большую дозозависимую продолжительность действия, кроме того, формотерол расслаблял мышечные волокна в значительно меньших концентрациях, чем сальметерол (при одинаковой выраженности миорелаксирующего эффекта концентрации препаратов отличались на 1-2 порядка, что продемонстрировано на рис. 1) [12, 13]. О клиническом значении различий в свойствах агонистов свидетельствуют, например, данные исследования P.Palmqvist [14], опубликованные в 1999 г. В этом исследовании, больные, получавшие формотерол, демонстрировали более высокую резистентность к действию неспецифических стимулов, сужающих бронхи, что выразилось большим уровнем PD20 для бронхопровокационного теста с метахолином (рис. 2). Кроме того, протективный эффект формотерола (в отличие от сальметерола) носил дозозависимый характер. Данные этого и подобных исследований указывают на определенные преимущества формотерола в качестве полного агониста. Другим ценным свойством этого препарата является наличие дозозависимого действия, что создает возможность подбора минимально эффективной индивидуальной дозировки. В последнее время большое внимание уделяется противовоспалительному действию 2АС, хотя клиническое значение этого явления, по всей видимости, - не столь значительно [16], они не могут использоваться в качестве базисной противовоспалительной терапии астмы и потому не следует ожидать существенных отличий этих эффектов у разных препаратов. В большинстве случаев влияние сальметерола и формотерола на механизмы воспаления в дыхательных путях оказались сходными (табл. 3), а имеющиеся различия пока носят не столь действенный характер. Различия между ГКС Говоря о фармакодинамике ингаляционных ГКС, следует исходить из положения о том, что действие всех этих лекарственных средств при назначении в сопоставимых дозах одинаково [17]. В новой редакции Глобальной стратегии профилактики и лечения БА [1] в качестве сопоставимых суточных доз беклометазона и флютиказона указаны 200-500 мкг и 100-250 мкг, хотя результаты клинических исследований могут быть различными. Так, в одном из исследований, например, было показано, что назначение флютиказона в дозе 88 мкг дважды в день у больных с легкой/умеренной астмой в большей степени улучшает показатели спирометрии и уменьшает выраженность симптомов, чем использование беклометазона в дозе 336 мкг дважды в день [18]. В другом исследовании, целью которого было сравнить действие будесонида и флютиказона с редукцией доз до минимальной эффективной у детей 5-16 лет с БА, было показано, что минимальная эффективная доза составила 188 мкг для будесонида и 180 мкг для флютиказона [3]. Другие различия Оба комбинированных препарата способны вызывать ряд нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Сравнивая частоту НЛР в клинических исследованиях у больных, получавших сальметерол и формотерол, можно констатировать отсутствие существенных различий между препаратами (табл. 4). Несколько по другому обстоит дело с НЛР будесонида и флютиказона, так как эквивалентные лечебные дозы этих препаратов не всегда являются эквивалентными по выраженности НЛР, которые чаще возникают у больных, получающих флютиказон [8]. В публикации Pedersen и O’Byrne, в которой были суммированы результаты ряда исследований, было показано, что флютиказон в большей степени подавлял уровень кортизола по сравнению с будесонидом и соотношение безопасности флютиказона и будесонида было 1,7-3,7 (в зависимости от системы доставки) к 1 соответственно [15]. Обычно комбинированные препараты существенно дешевле своих компонентов, взятых по отдельности, особенно в том случае, когда в стоимость препарата входит средство для ингаляций. В большинстве стран симбикорт и серетид мало отличаются по своей стоимости (табл. 5), однако стоимость симбикорта несколько ниже (в том числе и в России). Выводы Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют считать какой-либо из комбинированных препаратов средством выбора, эффективность и безопасность серетида и симбикорта представляется примерно сопоставимой. Симбикорт, на наш взгляд, предоставляет врачу большую гибкость в лечебном подходе, позволяет точнее титровать дозу в зависимости от эффекта и реагировать на изменения в состоянии больного, начинает действовать быстрее и имеет более низкую стоимость. Однако окончательное решение проблемы выбора между этими препаратами станет возможно только после проведения масштабного рандомизированного клинического исследования этих лекарственных средств.

About the authors

A. N Tsoy

V. V Arkhipov

References

Supplementary files