Chlamydophila pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae kak vozbuditeli vnebol'nichnoy pnevmonii u vzroslykh

Full Text

Введение Впеболышчная пневмония (ВП) - распространенное заболевание, чаще всего наблюдаемое у детей и лиц пожилого возраста, особенно страдающих сопутствующей бронхолегочной и сердечной патологией. По данным официальной статистики Министерства здравоохранения, заболеваемость ВП в России составляет среди лиц в возрасте 18 лет и старте 3,9‰ [1], что вряд ли отражает истинную картину. Поводом для сомнения служат данные зарубежных исследований. Согласно им, заболеваемость ВП находится в пределах от 1 до 11,6%0 у лиц молодого и среднего возраста и достигает 25- 44‰ в старшей возрастной группе. Наиболее высокому риску развития ВП подвержены лица из организованных коллективов, в том числе и воинских. В последнее десятилетие в Вооруженных силах РФ наблюдается рост заболеваемости, достигшей в 2001 г. 43,8‰. Преобладание пневмоний наблюдается в учебных центрах, достигая 54‰ в первые месяцы учебы и 200-250‰ за год. Одним из ключевых моментов, определяющих качество лечения ВП, служит четкое представление об этиологии различных клинических форм заболевания и чувствительности основных возбудителей ВП к традиционно применяемым антибактериальным препаратам. Можно сказать, что Россия характеризуется более низким по сравнению с большинством стран Европы и Америки уровнем резистентности ведущих возбудителей -Streptococcus pneumoniae и Наеторbillus injluenzae. Традиционно применяемые для лечения ВП. вызванной этими микроорганизмами, пенициллин, амокспциллин и цефалоспо-рины III поколения, лишенные аптпсинепюшюй активности, сохраняют свое положение средств выбора терапии. Но существует и другая сторона проблемы. Она заключается в определении роли атишгчных возбудителей, к которым, в частности, относятсяCblamyclopbild pneumoniae и Mycoplasmapnewnoniae. Именно значение этих микроорганизмов, устойчивых к действию -лактамов, мы попытаемся отразить в настоящей статье. Атипичные возбудители ВП Mycoplasmapneumoniae. Медленно растущий, малоподвижный факультативный внеклеточный (по может находиться и внутриклеточно) анаэроб, лишенный пепти-догликановой клеточной стенки Таксопомическп отличен от бактерий и принадлежит к классу Mollictiles. Имеет высокую степень адгезии к клеточной мембране, а также механизм мимикрии под антигепнып состав ic.метки-хозяина, что способствует длительной псрспстенцпи и снижению эффективности иммунной запппы. Прикрепляясь к клеткам респираторного эпителия, мнкоплазма обеспечивает себя всеми необходимыми питательными веществами. Кроме того, она продуцирует в большом количестве активные формы кислорода, свободные радикалы и возникающие в результате дисмутации супероксида умеренные окислители (супероксидный радикал - О2-, пероксид водорода - Н2О2 и др.), вызывающие повреждение реснитчатого эпителия. Данная ситуация способствует, как и в случае с С. pneumoniae, суперинфекции другими микроорганизмами, главным образом S.pneumoniae. Микоплазма контагиозна только при долговременном близком контакте, поэтому скопления людей создают условия для циркуляции возбудителя и высокого уровня ин- фицирования членов коллектива. Источником инфекции являются как больные, так и носители. Механизм передачи инфекции - аэрогенный, путь передачи - воздушно- капельный. Характерна высокая степень трансмиссивнос-ти с большой частотой развития инфекций дыхательных путей. Инкубационный период 2-3 нед. Мнение о сезонной и ежегодной динамике микоплазменных пневмоний к настоящему времени не является общепризнанным. Если раньше, до конца 80-х годов, существовали данные о повышении заболеваемости микоплазменными пневмониями каждые 4-5 лет, то с 90-х годов данная динамика не отмечается, и при выборе антибиотика вероятность ми-коплазменной инфекции следует рассматривать ежегодно вне зависимости от сезона [2]. Микоплазменная инфекция чаще протекает бессимптомно. Явления фарингита и трахеита развиваются у 17-58%, пневмония - у 5-33% инфицированных. Во взрослой популяции до 18% заболевших пневмонией требуют госпитализации, но чаще инфекция протекает легко и склонна к саморазрешению [3-5]. Mycoplasma pneumoniae - наиболее актуальный, после S.pneumoniae, возбудитель ВП у взрослых и детей старшего возраста. Является частым возбудителем ВП в группе пациентов с легким течением заболевания. Mycoplasma pneumoniae чаще выделяется у пациентов до 40 лет (особенно до 20 лет) и является редкой причиной заболевания у детей младше 4 лет [6]. Ранее считалось, что после 60 лет возбудитель обнаруживается крайне редко, однако последние данные не подтверждают эту точку зрения, демонстрируя частоту М. pneumoniae -пневмоний на уровне не менее 5% [7, 8]. Эффективность в отношении данного возбудителя проявляют респираторные фторхинолоны (in vitro наиболее активен моксифлоксацин), макролиды и доксициклин. Стандартом диагностики микоплазменной инфекции является сероконверсия IgG, IgM с одновременной идентификацией генома или выделением микроорганизма из секрета нижних дыхательных путей. Cblamydophila pneumoniae. Хламидии и родственные им микроорганизмы, входящие в порядок Chlamydi-ales, являются грамотрицательными облигатными внутриклеточными микроорганизмами. Многие виды способны к латентному существованию или персистенции в организме хозяина и характеризуются двухфазным циклом развития, состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм - элементарных и ретикулярных телец. На настоящий момент единственным известным резервуаром инфекции является человек. Механизм передачи -аэрогенный, путь передачи - воздушно-капельный. Инкубационный период составляет несколько недель. Первичное инфицирование обычно происходит в первые две декады жизни. В последующем большинство случаев хлами- дийной пневмонии обусловлено реинфекцией или реактивацией эндогенной инфекции, что сказывается на результатах серологической и ДНК-диагностики [9]. Пневмонии, вызванные С. pneumoniae, могут носить характер эпидемических вспышек. Основным фактором, способствующим заболеванию, является длительность контакта с носителем вирулентного штамма. Наиболее эффективным in vitro препаратом в отношении С. pneumoniae является рифампицин, из группы мак-рол идов - рокситромицин [10]. Продемонстрирована высокая активность других макролидов и респираторных фторхинолонов. Стандартом диагностики является сероконверсия, в первую очередь IgG (и/или IgM). Одновременно необходима идентификация генома или выделение культуры из респираторного (орофарингеального) секрета. Таблица 1. Этиология ВП в зависимости от степени тяжести заболевания Возбудитель Лечение,% на дому стационар ОРИТ S. pneumoniae 35 35 15-35 H.influenzae 10 10 5-10 М. pneumoniae 2-15 2-15 <2 С. pneumoniae 2-10 2-10 <2 Вирус гриппа А 2-10 5 5 L. pneumophila <5 2-15 10 Другие вирусы <5 <5 <2 S. aureus - <5 5-10 К. pneumoniae - <5 5-10 P. aeruginosa - <5 5-10 Другие возбудители <5 <5 <5 Этиология внеоольничнои пневмонии Существующие представления об этиологии ВП крайне ограниченны и разноречивы, особенно это касается негоспитализируемых легких и среднетяжелых случаев заболевания [11]. При использовании современных методов этиологической диагностики возбудитель определяется не чаще чем в 70% случаев, однако вероятность установления этиологического диагноза достигает 20-30% при использовании рутинных методов диагностики [12]. Применение таких методов, как трансторакальная биопсия, бронхоскопия с забором материала защищенными катетерами, позволило установить, что в 49% случаев ВП вызваны одним, а в 8% - более чем одним микроорганизмом, в 43% случаев возбудитель не выявляется [13]. Представляется, что подавляющее большинство ВП вызвано 4 микроорганизмами, 2 из которых относятся к "типичным" (S. pneumoniae и H.influenzae) и 2 (микоплазма и хламидия) - к "атипичным" возбудителям. Значение каждого из них тесно связано с возрастом и сопутствующей ему патологией, климатогеографическими (Coxiella bur- netii) или бытовыми (L.pneumophila, Chlamydia psittacf) условиями и тяжестью течения заболевания (табл. 1). Практически во всех работах, выполненных до 1995 г., пневмококк составлял до 2/3 всех идентифицированных возбудителей [14-17], с ним же связано до 2/3 случаев летальных исходов [18]. Mycoplasma pneumoniae Наиболее актуальный после S. pneumoniae возбудитель ВП у взрослых и детей старшего возраста - M.pneumoniae. В исследовании, включавшем 2776 пациентов, она занимала лидирующее положение [19]. Преобладание атипичных возбудителей у лиц моложе 60 лет получены в исследовании M.Ruiz и соавт. [20]. В данном случае в качестве наиболее актуального возбудителя также выступала M.pneumoniae (отношение шансов: 5,3; 95% доверительный интервал -ДИ: 1,7-16,8). Mycoplasma pneumoniae чаще выделяется у лиц в возрасте до 40 лет (особенно до 20 лет) и является редкой причиной заболевания у детей младше 4 лет [21]. Ранее указывалось, что у лиц после 60 лет микроорганизм обнаруживается крайне редко. Но современные данные, основанные на применении высокочувствительных и, главное, специфичных методов диагностики не подтверждают эту точку зрения, демонстрируя частоту микоплаз-менных пневмоний науровне не менее 5% [22, 23]. Chlamydophila pneumoniae Частота С. pneumoniae вариабельна и составляет во взрослой популяции 3,4-26% [24-26]. Различия зависят от множества факторов, включая методику определения, опыт исследователя, время года (в ряде исследований не продемонстрировано сезонности хламидийной инфекции), характеристики исследуемой группы (тесно общающиеся коллективы). Высокая частота сопутствующей С. pneumoniae инфекции отмечается в группе лиц с тяжелым течением заболевания [15, 27, 28]. Так, в исследовании R. Cosentini частота острой хламидийной инфекции составила 10% и была сравнима с частотой выделения пневмококка, незначительно уступая частоте грамотрицательной инфекции (15%) [29]. Смешанная инфекция Одним из спорных моментов этиологии ВП является частота и значимость полимикробных ВП. В зависимости от применяемых методов диагностики смешанная инфекция наблюдается в 1 -60% случаев. Общепризнанным является сочетание пневмококков с атипичными микроорганизмами. Подтверждение этому мы находим в исследованияхAPorath, выделившего в разнородной популяции на территории Израиля пневмококк в ассоциации с другими, преимущественно внутриклеточными микроорганизмами в 67,6% случаев [30]. Полимикробная этиология ВП продемонстрирована и в исследованиях последних лет [31]. Группе W.Lim в ходе про-спективного исследования с применением современных методов диагностики удалось выделить 1 вид возбудителя у 124 (46%), 2 - у 53 (20%) и более 2 - у 22 (8%) пациентов [32]. Однако существуют и противоположные данные. В исследовании LMundy этиологическая значимость атипичных микроорганизмов установлена у 29 (7,5%) из 385 пациентов [33]. В работах R.Monno, M.Falguera и KLehtomakiОрганизованные военные коллективы. частота микст-инфекций при нетяжелых инфекциях составила 1,3 Исследование RMonno не ставило целью тщательный поиск иных кроме хламидии возбудителей. Частота выделения С. pneumoniae составила 12%., 7 и 31% соответственно [34-36]. Оценка обратной ситуации, т.е. сочетания атипичной флоры с другими микроорганизмами, показала, что второй возбудитель выявляется в 33-64% случаев микоплаз-менной и 48-74% случаев хламидийной ВП [31-33, 37-41]. Известно, что атипичные возбудители не только вызывают ВП, но и облегчают проникновение пневмококка в нижние дыхательные пути [42].Клиническое значение феномена смешанной инфекции продемонстрировано финскими авторами, отметившими более тяжелое течение заболевания при одновременном выделении S, pneumoniae и С. pneumoniae [38, 43]. То, что при тяжелых ВП, сопровождающихся высокой летальностью, С.pneumoniae нередко является сопутствующим возбудителем, подтверждается и в других [15, 27, 28], но не во всех [32] исследованиях. Роль "атипичных" возбудителей была продемонстрирована и в одном из отечественных исследований, посвященных этиологии нетяжелой ВП у лиц молодого возраста (18-23 года), находящихся в условиях длительных тесных контактов. С использованием наиболее чувствительного и специфичного на настоящий момент иммунофер-ментного анализа (Thermolabsystems, Финляндия), признаки острой С. pneumoniaeи М. pneumoniae-инфекции были выявлены более чем у половины пациентов, а ассоциация "атипичных" возбудителей с пневмококком составляла 24% (см. рисунок) (собственные неопубликованные данные). "Атипичные" возбудители и тяжесть заболевания Нетяжелая и тяжелая, прогностически благоприятная пневмония Известно, что от 50 до 90% пациентов, обращающихся за медицинской помощью, имеют нетяжелое течение ВП [44]. Изучению их этиологии посвящено ограниченное количество работ. В исследовании T.Marrie "атипичная" Таблица 2. Этиология нетяжелой ВП в зависимости от группы прогностического риска (шкала PORT) [35] Возбудитель Группа I (n=58) Группа II(n=47) Группа III (n=70) абс. % абс. % абс. % "Типичные" 18 31 26 55 36 51 S. pneumonias 16 28 21 45 32 46 Н. influenzas 2 3 2 4 1 1 S. viridans 0 0 1 2 1 1 P. aeruginosa 0 0 1 2 1 1 E. faecium 0 0 0 0 1 1 S. aureus 0 0 1 2 0 0 "Атипичные" 40 69 21 45 34 49 M. pneumoniae 23 40 7 15 10 14 C. pneumoniae 8 14 4 9 16 23 C. burnetii 8 14 5 11 4 6 L pneumophila 0 0 4 9 3 4 C. psittaci 1 2 1 2 1 1 микрофлора выявлена примерно у, половины амбулаторных пациентов (M. pneumoniae - 22,8%, С. pneumoniae -10,7%, С, pneumoniae + M.pneumoniae - 3,4%) [25]. Схожие данные получены и в исследовании M.Falguero (табл. 2) [35]. Ситуация изменяется при более тяжелом течении заболевания. В данном случае преобладают S. pneumoniae, H. influenzae иStaphylococcus aureus. Часты ассоциации S. pneumoniae с С. pneumoniae. Значительно реже выделяются грамотрицательные энтеробактерии, M. pneumoniae и С. pneumoniae [45]. Тяжелая, прогностически неблагоприятная пневмония Основным возбудителем тяжелых ВП во всех возрастных группах, если не учитывать лиц с тяжелой сопутствующей бронхолегочной патологией, являлся S.pneumoniae, иногда в сочетании с С. pneumoniae. Важную роль в этиологии тяжелых, часто фатальных ВП играют грамотрицательные возбудители, в частности Klebsiella pneumoniae и реже Pseudomonas aeruginosa. Грамотрицательные возбудители, включая P. aeruginosa, выделяются примерно у каждого девятого пациента с пневмонией, требующего стационарного лечения. Они же наряду с пневмококком играют основную роль в этиологии фатальных ВП [46]. При состоянии, требующем респираторной поддержки, в качестве основных возбудителей следует рассматривать S. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus и L.pneumophila [47, 48], хотя по последнему возбудителю эпидемиологические данные в России отсутствуют. Влияние "атипичных" возбудителей на эффективность терапии Роль “атипичных” микроорганизмов в качестве возбудителей ВП не вызывает сомнений. Именно поэтому эксперты, участвующие в подготовке североамериканских руководств по лечению ВП, в качестве препаратов выбора при нетяжелой так называемой амбулаторной форме ВП у лиц без сопутствующей бронхолегочной и сердечной патологии, а также сахарного диабета и печеночно-почеч-ной недостаточности в качестве препаратов выбора рекомендуют применение макролидов и в последнее время - респираторных фторхинолонов, активных против актуального в Северной Америке пенициллинорезистентного пневмококка. С другой стороны, точка зрения, высказанная экспертами Британского торакального общества, противоположна, так как в их рекомендациях основу терапии составляют пенициллины. Европейская логика понятна. Пневмококк - тот возбудитель, с которым связан наибольший риск летального исхода, который обусловливает наибольшее число ВП и, наконец, который относительно быстро приобретает устойчивость к препаратам, активным против "атипичных" возбудителей. Насколько верна данная точка зрения - еще предстоит понять. Сейчас же известно одно. Препараты, активные против "атипичных" микроорганизмов, в реальных условиях клиники столь же активны и против пневмококка, хотя и не всегда способствуют его эрадикации. Это подтверждается результатами метанализа, показавшего, что применение макролида при ВП имело преимущество перед препаратами сравнения [49]. Интересен еще один факт, позволяющий рассматривать роль атипичных возбудителей с точки зрения их влияния на тактику антимикробной химиотерапии. По данным D.Gendrel и соавт., из 32 детей с микоплазменной ВП неэффективность терапии |3-лактамами отмечена у 30 [50]. Подобные результаты получены и в исследовании N.Prin-cipi и соавт., показавших, что у 15 из 18 детей с неэффективной терапией, не включавшей макролид, определялись признаки острой микоплазменной и/или хламидийной инфекции [51]. Эти наблюдения позволяют считать целесообразным применение макролидов в группах, характеризующихся высокой частотой атипичной инфекции. Благоприятное влияние макролидов также видится в предотвращении носительства и распространения атипичных возбудителей в популяцию, что может привести к уменьшению заболеваемости и повторных случаев ВП. На основании сравнения частоты повторных ВП нами выявлены закономерности, подтверждающие такую точку зрения. Так, частота повторной ВП у лиц, получавших клари-тромицин, составила 3/171 (1,7%) случая, в то же время повторное заболевание отмечено в группе амоксицилли-на в 2/48 (4,3%) и в группе бензилпенициллина в 12/194 (6,2%) случаев (ретроспективное исследование). В доступной литературе подобного рода анализ представляет большую редкость. Автором найдено только 1 исследование, касающееся оценки результатов терапии 1706 детей с часто рецидивирующими респираторными инфекциями. В нем показано достоверное уменьшение числа рецидивов после терапии макролидами по сравнению с симптоматической терапией или терапией (3-лактамами, что, вероятно, связано с прекращением персистенции атипичных возбудителей [52]. Ранее теми же авторами было показано, что адекватная терапия атипичной инфекции способствует более быстрому разрешению респираторной симптоматики [53]. Заключение Mycoplasma pneumoniae и С.рпешпопше являются актуальными возбудителями ВП. Роль микоплазмы наиболее существенна при легком течении заболевания у лиц молодого возраста, в то время как роль хламидии следует рассматривать как при легкой, так и при более тяжелых формах пневмонии. Часто эти микроорганизмы встречаются в сочетании друг с другом, а также с “типичными” возбудителями, чаще пневмококком. Эти факты должны учитываться при планировании антибактериальной терапии, которая должна быть направлена на подавление как "атипичных", так и внеклеточных паразитов. Обоснованность последней рекомендации, однако, требует дальнейшего изучения с применением "золотых" стандартов идентификации "атипичной" микрофлоры.

About the authors

I. A Guchev

References

Supplementary files