Ratsional'naya antimikrobnaya khimioterapiya ostrykh zabolevaniy verkhnikh dykhatel'nykh putey

Abstract

В последние годы вопросам рациональной антимикробной терапии заболеваний верхних дыхательных путей уделяется значительное внимание. Связано это в первую очередь с весьма широкой распространенностью данных заболеваний. Данная публикация будет в основном базироваться на уже известных рекомендациях, предложенных микробиологами и фармакологами, но в то же время учитывать накопленный клинический опыт оториноларингологов [5–7]. Поэтому в основу нашего анализа мы положим не действие различных групп антибиотиков, а в первую очередь нозологические формы патологии верхних дыхательных путей. В своей работе мы остановимся только на острых заболеваниях верхних дыхательных путей. Это связано с тем, что при хронической патологии антибактериальная терапия является пусть важным, но не единственным и даже далеко не основным методом лечения.

Full Text

В последние годы вопросам рациональной антимикробной терапии заболеваний верхних дыхательных путей уделяется значительное внимание. Связано это в первую очередь с весьма широкой распространенностью данных заболеваний. Так, по данным Национального центра по статистике болезней США, синуситы стали в этой стране самым распространенным заболеванием, почти каждый восьмой человек в США болен или когда-либо болел синуситом. В 1998 г. в США синусит был зарегистрирован у 37,9 млн человек. В Германии за последнее десятилетие ставится от 7 до 10 млн диагнозов острого или хронического синусита ежегодно [1]. Пусть в меньшей степени, но также весьма высокий процент заболеваемости наблюдается острыми тонзиллофарингитами. В 2001 г. на страницах "Consilium medicum" было опубликовано весьма детальное обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии с позиции бактериолога [2]. Многочисленные публикации Л.С. Страчунского также довольно подробно дают схемы антибактериальной терапии при различных заболеваниях верхних дыхательных путей и уха [3, 4]. Данная публикация будет в основном базироваться на уже известных рекомендациях, предложенных микробиологами и фармакологами, но в то же время учитывать накопленный клинический опыт оториноларингологов [5–7]. Поэтому в основу нашего анализа мы положим не действие различных групп антибиотиков, а в первую очередь нозологические формы патологии верхних дыхательных путей. В своей работе мы остановимся только на острых заболеваниях верхних дыхательных путей. Это связано с тем, что при хронической патологии антибактериальная терапия является пусть важным, но не единственным и даже далеко не основным методом лечения. Детальный же анализ различных направлений лечения хронической патологии увел бы нас далеко от намеченной темы. К тому же антимикробная терапия обострений хронических заболеваний мало чем отличается от принципов терапии острых заболеваний. Анализируя этиопатогенез острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, можно констатировать, что в большинстве случаев их первопричиной является респираторно-вирусная инфекция. В ряде случаев респираторные вирусы определяют клиническую картину заболевания – острые риниты, острые ринофарингиты, острые ларингиты и ларинготрахеиты. С другой стороны, респираторные вирусы оказывают влияние на местные защитные механизмы слизистой оболочки верхних дыхательных путей: нарушают мукоцилиарные клиренс, снижают иммунитет слизистых. Все это является предрасполагающим фактором задержки патогенной бактериальной флоры на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей, ее колонизации и размножения. В некоторых случаях возможны и другие факторы, способствующие изменению местных защитных реакций слизистых оболочек, не связанные с респираторно-вирусной инфекцией – переохлаждение, переутомление, производственные вредности. Они также могут способствовать колонизации патогенной бактериальной флоры. Поэтому особенностью терапии острой воспалительной патологии верхних дыхательных путей является то, что применение антибактериальной терапии не всегда целесообразно. В случае отсутствия бактериальной патогенной флоры нужно ограничиваться симптоматической и противовоспалительной терапией. При острых ринитах необходимо назначение деконгенсантов в виде носовых капель, аэрозоля, геля или мази, таких как эфедрина гидрохлорид, нафозолин, оксиметазолин, ксилометазолин, тетразолин, инданазолин. С этой же целью возможно пероральное назначение псевдоэфедрина, фенилпропаноламина и фенилэфедрина, причем они практически всегда назначаются в комбинации с антигистаминными препаратами – лоратадином, цетиризином, хлорфенамином, карбиноксамином. При острых ларингитах симптоматическая терапия заключается в назначении препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс, – кодеинсодержащие, терпингидраты, бутамират, глауцин и др. При острых фарингитах назначают препараты с противовоспалительным, анальгетическим и антисептическим действием, иногда в комбинации: бензидамин, гексетидин, хлоргексидин, адетиламинонитропропоксибензен и многие другие. В местной противовоспалительной терапии респираторно-вирусной инфекции верхних дыхательных путей в последние годы в России особой популярностью пользуется фюзафюнжин – местный антибиотик с сильным противовоспалительным эффектом. Многоцентровое исследование, проводившееся с декабря 1998 г. по февраль 1999 г., в котором участвовали 4130 пациентов более чем из 30 городов России, доказало высокую эффективность фюзафюнжина в лечении респираторно-вирусных инфекций верхних дыхательных путей [8]. На основании одних лишь клинических данных практически невозможно установить, что является первопричиной данной респираторной инфекции – вирусная или же бактериальная флора. В каждом случае клиницист должен решать эмпирическим путем вопрос о целесообразности назначения системной антибиотикотерапии. Но если при неосложненных респираторно-вирусных заболеваниях практически достигнут консенсус о моратории на системную антибиотикотерапию, то в случае поражения околоносовых пазух вопрос этот остается спорным. Острые синуситы принято разделять на две формы – катаральную и гнойную. Гнойная форма синусита однозначно требует назначения системной антибиотикотерапии. Катаральная же форма может иметь вирусное происхождения или являться начальной стадией бактериальной инфекции. При катаральной форме синусита можно ограничиться назначением разгрузочной терапии (деконгенсанты), секретомоторной, секретолитической и муколитической терапии (геломиртол форте, синупрет, ринофлуимуцил) и противовоспалительной терапии местной или системной (фенспирид). Однако на катаральной стадии синусита также довольно распространена местная антибиотикотерапия [8]. Вопрос о местной антибиотикотерапии синуситов является дискутабельным. Однозначно следует исключить практику введения в околоносовые пазухи растворов антибиотиков, предназначенных для внутримышечного или внутривенного введения. По своей фармакокинетике они не адаптированы для данных целей. К тому же крайне затруднен режим дозирования. Основным же противопоказанием является нарушение мукоцилиарного клиренса околоносовых пазух вследствие неблагоприятного действия больших доз антибиотика на мерцательный эпителий. Существуют специальные формы антибиотиков, предназначенных для эндоназального введения в виде спрея. В случае катарального синусита они могут проникать через соустья околоносовых пазух и непосредственно контактировать с возбудителем в очаге воспаления. При заполнении же пазух слизистым или же слизисто-гнойным экссудатом такой контакт становится невозможен. В настоящее время для местной антибиотикотерапии острых синуситов используют носовые спреи с фрамицетином, полидекса и ингаляционный антибиотик фюзафюнжин [8, 9]. Антибиотик аминогликозидного ряда фрамицетин предназначен для местного применения в оториноларингологии. Концентрация фрамицетина, достигаемая при местном применении, обеспечивает его бактерицидную активность в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих развитие инфекционных процессов в верхних отделах дыхательных путей. Аминогликозидные антибиотики, как известно, по своему спектру действия направлены на уничтожение патогенных микроорганизмов дыхательных путей. Поэтому в пульмонологии эта группа антибиотиков является одной из ведущих в схемах лечения. В оториноларингологии аминогликозидные антибиотики применяются редко из-за их потенциальной ототоксичности. Действительно, при воспалительной патологии среднего уха имеет место снижение защитного барьера и аминогликозидные антибиотики могут накапливаться во внутреннем ухе, вызывая поражение кохлеовестибулярных рецепторов. В случае с фрамицетином мы имеем уникальную возможность использовать весь антимикробный потенциал аминогликозидного антибиотика, направленный против патологических микроорганизмов верхних дыхательных путей и в то же время не опасаться его ототоксического действия, так как препарат вводится не системно, а исключительно местно. Низкая системная абсорбция фрамицетина сульфата полностью исключает ототоксическое действие. В состав носового спрея "Полидекса" входят антибиотики разных классов – неомицин и полимиксин, кортикостероидный препарат дексаметазон и сосудосуживающий препарат фенилэфрин. Терапевтическое действие носового спрея "Полидекса" обусловлено противовоспалительным эффектом дексаметазона на слизистую оболочку полости носа, противомикробным действием антибиотиков двух различных групп, перекрывающих по своему спектру действия все основные возбудители заболеваний полости носа, носоглотки и околоносовых пазух, а также сосудосуживающим действием фенилэфрина, уменьшающим отечность соустий околоносовых пазух. Фюзафюнжин – антибиотик грибкового происхождения, единственный представитель своего класса. Он имеет хорошо адаптированный антибактериальный спектр от грамположительных кокков к более специфическим микроорганизмам – грамотрицательным коккам, грамположительным и грамотрицательным палочкам, анаэробным возбудителям, микоплазмам и даже плесневым грибам. Стойкий антибактериальный эффект обеспечивается также активацией интерлейкина-2, что в свою очередь повышает активность натуральных киллеров [10]. Помимо антибактериального действия фюзафюнжин обладает и местным противовоспалительным действием вследствие ограничения продукции свободных радикалов и снижения высвобождения провоспалительных цитокинов. Благодаря своей сильной местной противовоспалительной активности фюзафюнжин может быть использован не только на стадии катарального синусита, но и в случае воспалительного блока соустий в качестве вспомогательного противовоспалительного местного средства. В большинстве руководств по лечению острых синуситов системная антибиотикотерапия относится к средствам первого ряда в лечении данного заболевания. С другой стороны, весомыми аргументами против рутинного использования эмпирически назначаемых системных антибиотиков при острых синуситах являются широкая распространенность устойчивых штаммов бактерий, вызывающих синусит, невозможность четкой дифференциации между вирусной и бактериальной этиологией синусита, наличие аллергических реакций, вторичных иммунодефицитов, а также эозинофильных грибковых синуситов. Главная цель системной антибиотикотерапии при остром риносинусите – эрадикация инфекции и восстановление стерильности синуса. Выбор препарата при острых процессах в большинстве случаев проводится эмпирически на основе данных о преобладании тех или иных возбудителей, их резистентности в регионе и с учетом тяжести состояния больного. Чувствительность основных возбудителей острых синуситов к антибиотикам значительно варьирует в различных регионах. Так, по данным зарубежных исследователей, наблюдается тенденция к нарастанию резистентности пневмококков к пенициллину, макролидам, а гемофильной палочки – к аминопенициллинам. В центральной части России у S. pneumoniae и Н. influenzae, выделенных при острых синуситах, сохраняется высокая чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам (97% штаммов) [11]. S.pneumoniae чувствительны к пенициллину, 100% – к ампициллину, амоксициллину, амоксициллин/клавуланату, цефуроксиму, 100% штаммов Н. influenzae чувствительны к амоксициллин/клавуланату, 88,9% – к ампициллину и цефуроксиму [11]. Основной проблемой в России является высокая резистентность пневмококков и гемофильной палочки к ко-тримоксазолу: умеренный и высокий уровень резистентности отмечен у 40% S. pneumoniae и у 22% Н. influenzae [11]. Для установления конкретного возбудителя и его чувствительности требуется пункция пораженного синуса с последующим микробиологическим исследованием полученного материала. Но на практике больные не всегда соглашаются на пункцию синусов, а микробиологическое исследование не является стандартной процедурой при каждом случае неосложненного острого синусита. Поэтому назначение препарата чаще происходит эмпирически, на основании данных об основных возбудителях и их чувствительности к антибиотикам в регионе. Основные принципы выбора антибиотика для лечения острого синусита следующие: активность против S. pneumoniae и Н. influenzae; способность преодолевать резистентность возбудителей к антибиотику; хорошее проникновение в слизистую оболочку синусов с достижением концентрации выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя; сохранение концентрации в сыворотке крови выше МПК в течение 40–50% времени между приемами препарата [3]. Учитывая изложенное, препаратом выбора для лечения острого синусита должен быть амоксициллин. Из всех доступных пероральных пенициллинов и цефалоспоринов, включая цефалоспорины II–III поколения, амоксициллин является наиболее активным против пенициллинорезистентных пневмококков. К недостаткам амоксициллина можно отнести его способность разрушаться b-лактамазами, которые могут продуцировать гемофильная палочка и моракселла. Поэтому его альтернативой, особенно при неэффективности терапии или рецидивирующих процессах, является амоксициллин/клавуланат – комбинированный препарат, состоящий из амоксициллина и ингибитора b-лактамаз клавулановой кислоты. Достаточно высокой эффективностью при лечении острого синусита обладают цефалоспорины II (цефуроксим аксетил) и III (цефтибутен, цефотаксим, цефтриаксон) поколения. Для лечения синуситов не следует применять цефалоспорин II поколения цефаклор, так как он не обладает достаточной активностью в отношении гемофильной палочки [3]. В последнее время на фармацевтическом рынке стали появляться фторхинолоны с расширенным спектром активности, эффективные против S. pneumoniae и Н. influenzae. В частности, к таким препаратам относятся моксифлоксацин и левофлоксацин. Левофлоксацин воздействует на бактериальную топоизомеразу и активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая хламидии и микоплазмы. Обладая высоким уровнем биодоступности (до 100%), он отличается хорошим проникновением в ткани и органы, где способен накапливаться в концентрациях, превышающих концентрацию в плазме крови [12]. Левофлоксацин хорошо переносится, имеет минимум побочных эффектов и может быть рекомендован в высоких дозах для лечения особо тяжелых форм синуситов, где он обнаруживается в высоких концентрациях в эпителиальной жидкости через 24 ч после введения, что позволяет сократить прием таблетированного препарата в дозе 500 мг до 1 раза в сутки. Рекомендуемый курс 5–10 дней [12]. Макролиды в настоящее время рассматриваются как антибиотики второго ряда, и в основном их используют при аллергии к b-лактамам. Из макролидов при остром синусите оправдано применение азитромицина и кларитромицина, хотя эрадикация пневмококка и гемофильной палочки при их использовании ниже, чем при приеме амоксициллина. Эритромицин не может быть рекомендован для терапии острого синусита, так как не обладает активностью против гемофильной палочки и, кроме того, вызывает большое количество нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Из группы тетрациклинов достаточную эффективность при лечении острого синусита сохраняет один доксициклин, но его нельзя применять у детей до 8 лет. Особо следует сказать о таких распространенных препаратах, как ко-тримоксазол, линкомицин и гентамицин. Во многих зарубежных источниках ко-тримоксазол относится к препаратам, высокоэффективным в лечении острого синусита. Однако в России выявлен высокий уровень резистентности пневмококков и гемофильной палочки к этому препарату, поэтому его применение должно быть ограничено. Линкомицин не рекомендуется для терапии острого синусита, так как не действует на гемофильную палочку, но может применяться при обострении хронического синусита, если есть подозрение на остеомиелит. Гентамицин не активен против S. pneumoniae, поэтому не показан для лечения синусита [3]. Таким образом, учитывая все сказанное выше, можно предложить следующую схему системной антибиотикотерапии острых синуситов, основанную на степени тяжести течения данного заболевания [11]. При легком течении в первые дни болезни, когда наиболее вероятна вирусная этиология, не требуется назначения антибиотиков. Если, несмотря на симптоматическое лечение, симптомы сохраняются без улучшения более 10 дней или прогрессируют, что косвенно свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции, то целесообразно назначение антибактериальной терапии. В этом случае выбор препарата происходит, как и при среднетяжелом течении. При среднетяжелом течении препаратами выбора являются: амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин. К альтернативным препаратам относятся: цефалоспорины (цефуроксим аксетил); макролиды (азитромицин, кларитромицин); тетрациклины (доксициклин). Препараты, применяемые при тяжелом течении синусита: ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) парентерально; цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим) парентерально; при аллергии к b-лактамам – ципрофлоксацин, моксифлоксацин или левофлоксацин парентерально. Прежде чем обсуждать антимикробную химиотерапию при заболеваниях глотки, следует немного остановиться на вопросах классификации, так как терминологические ошибки могут приводить к ошибкам клиническим. Под термином "фарингит" понимают острое воспаление слизистой оболочки глотки обычно вирусного, реже бактериального происхождения. Практически никогда фарингит не сопровождается явлениями общей интоксикации и повышением температуры. Поэтому лечение фарингита обычно проводится по описанным выше схемам – препаратами с противовоспалительным, анальгетическим и антисептическим действием. Тонзиллитом считается острое воспаление небных миндалин обычно в результате стрептококковой, реже вирусной инфекции. Иногда встречается термин “тонзиллофарингит”, чаще подразумевающий респираторно-вирусное комплексное поражение глотки, но не исключающий и бактериальную инфекцию. Стрептококковый тонзиллит, или ангина, – это тонзиллит, вызванный b-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА, S. pyogenes). В оториноларингологии выделяют и другие формы ангин – при заболеваниях крови, инфекционном мононуклеозе, дифтерии, сифилисе и других специфических возбудителях, ангину Симановского–Плаут–Венсана, причиной которой являются анаэробы и спирохеты, и некоторые другие. В данной работе мы не будем рассматривать специфику лечения этих заболеваний. При стрептококковом тонзиллите абсолютно показана системная антибиотикотерапия. Назначение местной антибактериальной и антисептической терапии в данном случае можно рассматривать только как дополнение к системным антибиотикам. Антибиотикотерапию тонзиллита обычно начинают до получения результатов бактериологических данных на основании клинических симптомов, поэтому она чаще всего является эмпирической. Учитывая повсеместную высокую чувствительность БГСА к b-лактамным антибиотикам, Л.С.Страчунский [13] препаратом выбора для лечения острого стрептококкового тонзиллита считает феноксиметилпенициллин, а альтернативными препаратами – пероральные цефалоспорины I поколения (цефадроксил, цефалексин) и аминопенициллины (амоксициллин). Преимуществами пенициллина при тонзиллофарингите являются: высокая клиническая эффективность, не изменившаяся за все время его применения; узкий спектр активности, что уменьшает "экологическое давление" на нормальную микрофлору; низкая стоимость (10–20% стоимости пероральных цефалоспоринов); хорошая переносимость у пациентов без аллергии на b-лактамные антибиотики. Если пациент получал антимикробный препарат в предшествующий месяц, в качестве препарата выбора используют амоксициллин/клавуланат. Альтернативные препараты обладают более широким спектром антимикробный активности и могут влиять на нормальную микрофлору организма. В тяжелых случаях тонзиллита (высокая температура тела, интоксикация, тяжелое состояние пациента) можно применять бензилпенициллин внутримышечно в течение 2–3 дней с последующим переходом на феноксиметилпенициллин внутрь до 10 дней [3]. У пациентов с аллергией на b-лактамные антибиотики следует применять макролиды (азитромицин, кларитромицин, спирамицин и др.) или линкозамиды. В сравнительных рандомизированных исследованиях было показано, что кларитромицин не уступает пенициллину V в лечении острых тонзиллитов [12]. Поэтому ряд зарубежных авторов рекомендуют кларитромицин, особенно его пролонгированную форму клацид СР, как препарат выбора при острых тонзиллитах [13, 14]. Согласно данным Л.С.Страчунского основной проблемой является высокая резистентность к макролидам, которая в России составляет 13–17% [4]. Однако в то же время макролидные антибиотики являются одними из немногих, которые воздействуют на внутриклеточные микроорганизмы, такие как микоплазмы. До сих пор окончательно не выявлена роль хламидийной и микоплазменной инфекции в патогенезе острых тонзиллитов. Однако в ряде случаев присутствие микоплазмы несомненно, особенно при сопутствующих шейных лимфаденитах. Учитывая это, макролидные антибиотики, особенно кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин должны шире использоваться в эмпирической терапии острых тонзиллитов. Тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА, поэтому их не следует применять для лечения острых стрептококковых тонзиллитов, вызванных даже чувствительными к ним in vitro штаммами. При лечении острых аденоидитов у детей вследствие анатомических особенностей носоглоточной миндалины целесообразно назначение местной антибактериальной терапии трансназально [15]. Результаты лечение данной патологии фюзафюнжином, фрамицетином, препаратом “Полидекса” показали их высокую эффективность. Подводя итоги сказанному выше, можно констатировать, что антимикробная химиотерапия верхних дыхательных путей имеет ряд особенностей, которые заключаются в преобладании эмпирических назначений, допущением в ряде случаев местной антибактериальной терапии и необоснованностью назначения антибиотиков при респираторно-вирусной инфекции.