Rezistentnye grampolozhitel'nye mikroorganizmy: sovremennye vozmozhnosti i perspektivy terapii

Abstract

В последние 20 лет полирезистентные грамположительные бактерии стали актуальными возбудителями нозокомиальных инфекций. Более половины возбудителей ангиогенных инфекций является грамположительными бактериями, часть из них обладает резистентностью к обычно назначаемым антибиотикам [1]. Спектр полирезистентных грамположительных микробов не очень велик: стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA/MRSE) или обладающие промежуточной резистентностью к гликопептидам (GISA), пневмококки с высокой степенью резистентности к пенициллину и энтерококки, резистентные к ванкомицину (VRE). Однако они представляют собой актуальную клиническую и эпидемиологическую проблему из-за потенциального снижения эффективности антимикробной терапии и неопределенности дальнейшего развития событий

Full Text

Введение В последние 20 лет полирезистентные грамположительные бактерии стали актуальными возбудителями нозокомиальных инфекций. Более половины возбудителей ангиогенных инфекций является грамположительными бактериями, часть из них обладает резистентностью к обычно назначаемым антибиотикам [1]. Спектр полирезистентных грамположительных микробов не очень велик: стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA/MRSE) или обладающие промежуточной резистентностью к гликопептидам (GISA), пневмококки с высокой степенью резистентности к пенициллину и энтерококки, резистентные к ванкомицину (VRE). Однако они представляют собой актуальную клиническую и эпидемиологическую проблему из-за потенциального снижения эффективности антимикробной терапии и неопределенности дальнейшего развития событий [2, 3]. Эпидемиология резистентности стафилококков Качественное изменение этиологической структуры и резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций стало очевидным к началу 90-х годов. Особую актуальность приобретает распространение резистентности стафилококков. В США общее количество инфекций, вызванных стафилококками, увеличилось в 2 раза по сравнению с концом 80-х годов прошлого века, а инфекций, вызванных коагулазонегативными стафилококками (преимущественно S. epidermidis), – в 4 раза [4]. В структуре нозокомиальных инфекций стафилококки составляют значительную часть. Так, S. epidermidis занимает ведущее место среди возбудителей нозокомиальных ангиогенных инфекций и инфекционных эндокардитов, связанных с катетеризацией сосудов и имплантацией искусственных протезов [5, 6]. В европейских странах S. aureus был причиной около 30%, а S. epidermidis – 18% нозокомиальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии [7]. Эти инфекции кроме собственно медицинских проблем имеют важное социальное и экономическое значение, так как существенно увеличивают летальность и экономические затраты связанные с лечением. Резистентность стафилококков к метициллину Для лечения внебольничных инфекций, вызванных S. aureus, широко используются b-лактамные антибиотики. При возникновении нозокомиальных инфекций, вызванных S. aureus и S. epidermidis, эти возбудители часто оказываются резистентными к b-лактамам, что затрудняет выбор адекватной антимикробной терапии. Распространенность. Первые описания метициллинрезистентных S. aureus (MRSA) относятся к 1961 г., т.е. через 2 года после внедрения метициллина в клиническую практику. С тех пор актуальность этой проблемы многократно увеличилась. В некоторых центрах MRSA являются причиной эндемичных вспышек. В середине 90-х годов во Франции и Бельгии около 60% штаммов S. aureus были резистентными к метициллину, в Голландии и скандинавских странах резистентные штаммы встречались редко. В США около 25% S. aureus устойчивы к метициллину, в Канаде их существенно меньше – около 5%. Резистентность к метициллину отмечается и у S. epidermidis (MRSE), что также представляет важную проблему. В некоторых странах Европы пропорция MRSE среди S. epidermidis такая же, как в США – достигает 60–70%. Механизмы резистентности. Резистентность к метициллину определяется комплексом факторов. Механизм действия b-лактамных антибиотиков заключается в создании стабильного комплекса с пенициллинсвязывающими белками, что приводит к ингибированию финальной стадии биосинтеза пептидогликана бактериальной стенки [8]. Резистентность стафилококков к метициллину связана с появлением дополнительного пенициллинсвязывающего белка (PBP2a), имеющего низкую аффинность к b-лактамам. Ген, кодирующий синтез РВР2а, называется mecA и обнаруживается только у резистентных штаммов бактерий. Однако уровень резистентности может быть различным при наличии одинакового количества РВР2а, что указывает на роль других факторов, обусловливающих фенотип резистентности. В хромосоме S. aureus идентифицирован гены fem (факторы, необходимые для развития резистентности к метициллину), среди которых наибольшее значение имеет femAB. Инактивация этого фактора приводит к полному восстановлению чувствительности штаммов MRSA. Подобные femAB гены обнаружены и у S. epidermidis [9]. Кроме того, гены, кодирующие резистентность к другим антибиотикам, часто удается обнаружить у MRSA. В этих случаях штаммы обладают резистентностью к различным группам антибиотиков (полирезистентность) [10]. В последние четыре года появились публикации, посвященные S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам. При внимательном рассмотрении оказалось, что более 10 лет выделяются микробы, которые называют VISA (S. aureus, c промежуточной резистентностью к ванкомицину), VRSA (резистентные к ванкомицину S. aureus), гетеро-VISA, гетеро-VRSA, гетеро-GISA [11–23]. Эти микробы характеризуются повышением минимальной подавляющей концентрации (МПК) для всех гликопетидов. В мире описано только 5 или 6 штаммов S. aureus с МПК ванкомицина 8 мг/л, сходных со стандартным штаммом Mu 50. Все другие штаммы являются гетеро-GISA с МПК, не превышающей 3 мг/л (тип Mu 3). Модификация уровня МПК и интерпретация гетерогенной экспрессии резистентности стали причиной "появления" или актуализации этих штаммов, хотя в течение многих лет уже выделялись штаммы микробов со сходной резистентностью [24, 25]. Штаммы GISA отличаются большей продолжительностью жизни, образованием мелких колоний, повышенной потребностью в питательных веществах (глутамине и глюкозе), необходимостью селективного давления антибиотиков. Они появляются после длительного применения гликопептидов и, что более удивительно, b-лактамов [26]. В отсутствие этого давления GISA могут превращаться в обычных стафилококков при росте in vitro [25]. Резистентные микробы характеризуются нарушением синтеза мономеров (замещение глутамина глутаматом) муреина, который имеет высокую аффинность к ванкомицину, увеличивая его захват и снижая количество субстрата для транспептидаз пенициллинсвязывающих белков. Увеличение синтеза мономеров муреина приводит к увеличение толщины клеточной стенки до 30–40 слоев пептидогликана, в то время как нормальные S. aureus имеют их около 20. В результате большее количество ванкомицина оказывается связанным и не способно достигать цитоплазматической мембраны. Захват ванкомицина может приводить к изменению пространственных характеристик молекул. Увеличение количества нормальных (РВР2) и аномальных (РВР2а) пенициллинсвязывающих белков требует увеличения количества ванкомицина, необходимого для блокирования связывания РВР с их целями. С другой стороны, снижение количества РВР4 приводит к снижению поперечного сшивания и увеличения несоединенных связей D-ala=D-ala, потерю активности РВР и соответствующее повышение МПК ванкомицина. Кроме того, могут быть и другие механизмы, приводящие к резистентности. Имеются существенные различия между GISA и нормальными S. aureus: при концентрации ванкомицина 3–4 мг/л рост нормальных стафилококков прекращается, даже если величина инокулюма (количества бактерий в стандартном растворе для тестирования резистентности) возрастает с 105 до 107-8 колониеобразующих единиц. В тех же условиях штаммы GISA сохраняют по крайней мере до 1000 колоний. Количество колоний снижается при увеличении концентрации ванкомицина до 10–32 мг/л. Дифференциация нормальных штаммов и GISA проводится на основании изучения роста микробов на средах с различными концентрациями антибиотика. Однако этот метод плохо стандартизован и обладает недостаточной воспроизводимостью. Анализ популяционного профиля (РАР) бактерий позволяет объяснить зависимость между размером инокулюма и МПК у гетерогенных штаммов. При низком инокулюме (102–3 колониеобразующих единиц) МПК будет ниже. Таким образом, в диагностическом плане актуальной является разработка методов, позволяющих надежно выявлять GISA. Однако не менее важным является ответ на вопрос: действительно ли GISA достоверно увеличивают количество неудач, связанных с лечением ванкомицином? Методы ограничения распространения инфекций, вызванных резистентной флорой Селективное давление в результате избыточного и необоснованного применения антибиотиков, обладающих широким спектром действия, в медицинской и ветеринарной практике является фактором роста резистентности [27–29]. Профилактическое применение антибиотиков, рост числа пациентов с иммунными нарушениями, увеличение количества инвазивных методов диагностики и лечения также играют важную роль в селекции и распространении резистентных штаммов микроорганизмов. Применение неадекватных методов сдерживания резистентности также играет важную отрицательную роль. Адекватными мерами сдерживания распространения резистентных штаммов в медицинских стационарах считаются обучение персонала и разработка эффективных программ инфекционного контроля. Эффективные меры контроля инфекции заключаются в изучении путей распространения и передачи MRSA/MRSE в конкретном стационаре или отделении; изучении источников инфекции (колонизированные и инфицированные пациенты); рациональное использование материальных ресурсов для внедрения мер по контролю за распространением резистентности, факторами риска пациентов, находящихся на лечении в данном стационаре. Факторами риска инфекций, вызванных резистентными нозокомиальными MRSA/MRSE, являются: длительное пребывание в стационаре, применение антибиотиков широкого спектра или нескольких антибиотиков, продолжительное применение антибиотиков, наличие хирургических ран, проведение механической вентиляции легких, катетеризация центральных вен и мочевого пузыря. Эффективность мер по контролю распространения MRSA убедительно доказана. Так, во Франции произошло значительное снижение числа инфекций, вызванных MRSA, (с 5,9 до 0,8 случаев на 1000 дней госпитализации) после внедрения строгих гигиенических мер [30]. Число носителей MRSA снизилось с 34 до 2%, а пропорция резистентных штаммов S. aureus – с 71 до 11%. В Великобритании, наоборот, ослабление мер по контролю инфекций привело к существенному увеличению количества инфекций, вызванных MRSA [31]. В отсутствие информации о циркуляции MRSA в стационаре может происходить быстрое распространение этих возбудителей в соответствующем учреждении. Программа инфекционного контроля должна включать систему эпидемиологического и бактериологического контроля, систему правильного мытья рук персоналом, использования средств, выполняющих барьерную функцию и предупреждающих распространение инфекции, изоляцию колонизированных, раннее обнаружение и меры по ограничению контактов с ними, эффективные методы дезинфекции. Правильная тактика контроля инфекций включает регулярную оценку микробиологических данных и результатов исследования чувствительности выделенных штаммов. Характерным проявлением резистентности к метициллину является гетерогенность природы этого явления, которое может осложнять интерпретацию исследования чувствительности. Для расширения возможностей по раннему внедрению методов контроля и ограничению распространения для мониторинга резистентности штаммов могут быть использованы новые методы на основе гибридизации ДНК, полимеразной цепной реакции, пульсирующего электрофореза в геле [32]. Пациенты с высоким риском инфекций MRSA/MRSE и пациенты с колонизацией или инфекций в анамнезе должны быть обследованы до или при поступлении в больницу. Пациентами высокого риска инфекции MRSA считаются больные с нарушением целостности кожных покровов, наличием ортопедических имплантатов, катетеров и дренажей [33]. Могут быть полезны и другие меры инфекционного контроля, например обязательная эрадикация бактерий у персонала и пациентов-носителей MRSA/MRSE. Ранняя выписка пациентов, колонизованных нозокомиальными штаммами MRSA/MRSE, может приводить к попаданию резистентной флоры во внебольничную среду. Для элиминации носительства штаммов MRSA в полости носа может применяться мупироцин, однако курс лечения не должен быть очень продолжительным. Рациональное применение антибиотиков Общие принципы. Одной из важнейших мер ограничения распространения резистентности MRSA/MRSE и других бактерий является рациональное применение антибиотиков. Эффективные программы контроля резистентности требуют междисциплинарного подхода. Политика применения антибиотиков нуждается в периодическом пересмотре препаратов для эмпирической терапии, продолжительности лечения, в обучении правилам применения антибиотиков, повышении надежности результатов микробиологической диагностики и адекватной оценке полученных данных, так как на основании определения чувствительности микроорганизмов формируются рекомендации по эмпирической терапии. Рекомендации по ограничению применения антибиотиков должны учитывать популяцию пациентов, особенности локальных данных резистентости и периодически пересматриваться. Рекомендации по применению антибиотиков должны учитывать возможность ротации основных антибиотиков и использование комбинаций препаратов различных классов. Особенности антибактериальной терапии инфекций, вызванных MRSA и MRSE. Для выбора адекватной антибактериальной терапии необходимо проводить исследование чувствительности во всех случаях, подозрительных на возможность инфекций, вызванных MRSA/MRSE. До получения результатов исследования чувствительности выбор препарата для эмпирической терапии производится на основании данных локального мониторинга резистентности флоры, оценке эффективности предшествующей антибиотикотерапии, локализации инфекции и особенностей хронической патологии пациента. Кроме применения адекватной антимикробной терапии полноценное удаление разрушенных тканей, удаление инородных тел, имплантатов, дренирование гнойников являются абсолютно необходимыми компонентами лечения. Штаммы MRSA/MRSE кроме резистентности к b-лактамным антибиотикам могут обладать резистентностью к антибиотикам других групп: фторхинолонам, аминогликозидам, рифампицину, мупироцину. Резистентность к этим препаратам может широко варьировать в различных клиниках и странах. Так, в некоторых центрах описывают очень низкую резистентность к рифампицину MRSA, в других – резистентность может достигать 60% [34]. Резистентность к фторхинолонам может быть достаточно высокой, резистентность к клиндамицину может достигать 30–100%, высокая резистентность отмечается к гентамицину и фосфомицину [35]. Описан высокий уровень резистентности MRSA/MRSE к мупироцину в тех центрах, где его часто применяют с целью профилактики распространения MRSA [36]. Характеристика резистентности эпидермальных стафилококков напоминает резистентность золотистых стафилококков. В Голландии выявлено, что 71% коагулазонегативных стафилококков, резистентных к метициллину, оказался резистентным к гентамицину, 30% – к клиндамицину и 37% – к ципрофлоксацину [37]. В центрах, где MRSA/MRSE становятся полирезистентными, выбор препаратов для лечения инфекций, вызванных этими штаммами, становится весьма ограниченным. До недавнего времени эти возбудители оставались чувствительными только к гликопептидам (ванкомицину и тейкопланину). Однако эти препараты характеризуются невысокой пенетрационной способностью при инфекциях центральной нервной системы и опорно-двигательного аппарата или инфекциях, связанных с образованием биопленок (эндокардит и инфекции, связанные с имплантацией искусственных протезов). В случаях инфекций, связанных с образованием биопленок, микроорганизмы могут быть высокочувствительными при тестировании in vitro, однако толерантными в условиях колонизации биопленок, что связано с резким снижением метаболизма микробов [27]. Современные рекомендации по лечению. Для внебольничных стафилококковых инфекций эмпирическая антимикробная терапия должна быть комбинированной до получения результатов микробиологического исследования. Обычно комбинируют b-лактамы и аминогликозиды для лечения инфекций кожи и мягких тканей, гликопептиды и аминогликозиды для лечения больных эндокардитом искусственных клапанов. Для инфекций костей и суставов может применяться комбинация фторхинолонов с рифампицином, обладающих высокой пенетрационной способностью. Монотерапия несет в себе риск развития резистентности [8]. До тех пор пока не будут получены результаты исследования резистентности, эти режимы нужно рассматривать как адекватные. В отношении нозокомиальных инфекций гликопептиды до недавнего времени оставались единственным режимом, эффективным в отношении резистентных штаммов MRSA/MRSE [38]. Пациенты с нозокомиальной пневмонией могут получать гликопептиды в режиме эмпирической монотерапии, однако необходимо учитывать низкую пенетрационную способность гликопептидов в случае лечения менингитов. В нескольких клинических исследованиях было показано, что комбинация цефотаксима с фосфомицином, рифампицином или фторхинолонами может применяться одновременно с гликопептидами до получения микробиологических данных [39]. Имеются экспериментальные данные, указывающие на то, что возбудители инфекций, находящиеся в биопленках на трансплантированных инородных телах, имеют сниженную чувствительность к гликопептидам, поэтому для лечения должен применяться режим, состоящий из трех антибиотиков: ванкомицина, рифампицина и фторхинолонов [40]. Из-за того что круг эффективных препаратов для лечения инфекций, вызванных MRSA/MRSE, весьма ограничен, очень важным является правильное применения этих препаратов для предупреждения возрастания резистентности. Тем не менее уже встречаются штаммы S. aureus и S. epidermidis, имеющие сниженную чувствительность к гликопептидам, и описаны штаммы MRSA, резистентные к ванкомицину [41–43]. Появление резистентности к тейкопланину отмечается у коагулазонегативных стафилококков и MRSA. Однако если у MRSA/MRSE выявляется чувствительность к другим препаратам, гликопептиды не должны рассматриваться как препараты выбора. Особенности применения гликопептидов. При назначении гликопептидов важным считается проведение мониторинга концентрации препарата в крови для того, чтобы быть уверенными в достижении необходимой концентрации. Для ванкомицина расчетный уровень должен составлять 5–10 мг/л, для тейкопланина – не менее 10 мг/л, а при эндокардите – выше 20 мг/л. Около 10 лет назад была показана важность мониторинга концентрации ванкомицина при введении препарата в дозе 1 г 2 раза в сутки в виде продолжительной капельной инфузии (около 60 мин) или постоянной капельной инфузии 2 г препарата в течение суток с созданием насыщающей дозы дополнительным введением 1 г препарата. Было отмечено, что, несмотря на широкую вариабельность периода полувыведения (3–12 ч у здоровых добровольцев), он не может быть более коротким у тяжелобольных пациентов, поэтому доза препарата считалась достаточной. Однако не учитывались такие факторы, как 50% связывание с белками плазмы, повышение неспецифического связывания препарата микробами с промежуточной резистентностью, необходимость создания концентрации выше МПК в течение 40–50% интервала между введениями препарата и необходимость 100% подавления микробов у пациентов с высоким инокулюмом. Получены данные, указывающие на необходимость повышения концентрации препарата по крайней мере в 3 раза выше по сравнению с данными, полученными in vitro. Для чувствительных штаммов (МПК 1–2 мг/л) и подавления 100% микроорганизмов (in vitro 3–4 мг/л) концентрация препарата в крови должна составлять 9–12 мг/л. Для штаммов, относящихся к категории гетеро-GISA типа Mu 3 (МПК 2–4 мг/л), концентрация в крови должна составлять 30 мг/л; для резистентных штаммов типа Mu – 50–40 мг/л и более. Для достижения такого уровня препарата требуются дозы 4–5 г/сут, если препарат вводится в виде непрерывной инфузии. Необходимо отметить, что даже такие дозы при применении хроматографически очищенного ванкомицина хорошо переносятся. Данные мониторинга концентрации ванкомицина в клинике указывают на то, что только 6,5–23% пациентов, получивших ванкомицин в виде стандартной инъекции 1 г препарата 2 раза в сутки или постоянной инфузии (после введения 1 г нагрузочной дозы), имели адекватный уровень препарата для лечения GISA, относящихся к типу Mu 3, и более 40% имели неадекватный уровень даже для лечения чувствительных штаммов. Однако клиническая интерпретация неэффективности препарата, к сожалению, редко связывается с низкими дозами препарата. Как правило, беспокойство врачей больше вызывает опасность превышения дозы, чем вероятность низких доз препарата. Имеются и другие особенности лечения гликопептидами. Так, применение тейкопланина для лечения стафилококковых инфекций может приводить к возникновению мутаций и селекции мутантов с высокими значениями МПК, что может сопровождаться клинической неэффективностью препарата. Тейкопланин еще в большей степени, чем ванкомицин, связывается с белками плазмы (до 90%), и в отсутствие нагрузочной дозы в течение 3 дней и мониторинга эффективной концентрации уровень препарата может быть очень низким, как уже было показано у отдельных пациентов [44]. Иногда комбинации ванкомицина или тейкопланина с аминогликозидами применяют для подавления резистентных к гентамицину штаммов. Однако имеются многочисленные данные, указывающие на то, что резистентные к гентамицину S. aureus синтезируют фермент аминогликозидфосфотрансферазу/ацетилтрансферазу, который инактивирует все аминогликозиды (за исключением стрептомицина). В отношении комбинации b-лактамов и гликопептидов имеются противоречивые мнения: часть авторов считают их синергидными, часть – антагонистическими. Синергидность этой комбинации справедлива только для некоторых концентраций b-лактамов. За исключением штаммов, относящихся к типу Mu 50, комбинации b-лактамов с ванкомицином являются антагонистическими, по крайней мере в широком спектре концентраций [16, 18]. Из-за неспецифического связывания ванкомицина снижение терапевтического эффекта наблюдается в присутствии высокого инокулюма возбудителей, особенно это важно для GISA. Именно это может быть причиной недостаточной эффективности препарата у пациентов с неэффективно дренированными абсцессами. По той же причине у некоторых пациентов для получения положительного эффекта потребовались повторные хирургические вмешательства. Как и в отношении с другими антибиотиками, наличие катетеров или имплантация протезов существенно снижают эффективность лечения ванкомицином, особенно в случае инфекций, вызванных GISA, из-за утолщения бактериальной стенки и повышенного связывания с биопленкой, окружающей поверхность имплантатов. Эти имплантаты должны быть удалены как можно раньше. Удаление катетеров абсолютно необходимо для выздоровления некоторых пациентов. Наличие катетера в течение продолжительного времени приводит к возникновению тромбофлебитов и повторных эпизодов бактериемии, что может приводить к неэффективности лечения. Новые перспективы лечения Из-за низкой пенетрационной способности гликопептидов для лечения инфекций центральной нервной системы и появления резистентности MRSA/MRSE к гликопептидам (ванкомицину и тейкопланину) появилась необходимость в эффективных альтернативных препаратах для лечения инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой. В настоящее время количество групп препаратов, потенциально активных в отношении резистентной грамположительной флоры, достаточно ограничено: оксазолидиноны (линезолид), новые фторхинолоны (моксифлоксацин, тровафлоксацин), стрептограмины (хинупристин/дальфопристин), глицилциклины, новые гликопептиды. Стрептограмины обладают уникальным механизмом антибактериального действия: они прерывают трансляцию mRNA, необходимую для синтеза белков [45]. Инъекционная форма стрептограминов – хинупристин/дальфопристин – имеет высокую активность в отношении полирезистентных штаммов бактерий. Хинупристин/дальфопристин является комбинацией двух веществ: дальфопристина – стрептограмина А, и хинупристина – стрептограмина В, их соотношение составляет 30/70. Эти два структурно несвязанных компонента обладают синергидным эффектом на 50S-субъединицу рибосом. Обычно применяют в дозе 7,5 мг/кг через 6–8 ч внутривенно с использованием катетера в центральной вене. Хинупристин/дальфопристин обладает быстрой бактерицидной активностью в отношении пневмококков, хотя в отношении других грамположительных кокков скорость бактерицидного эффекта несколько ниже. Минимальная подавляющая концентрация для S. aureus составляет 0,25–2 мг/л. Возможен синергизм хинупристина/дальфопристина с b-лактамными антибиотиками и ванкомицином, особенно в отношении стафилококков, однако эти данные нуждаются в дополнительном клиническом подтверждении. В настоящее время в России этот препарат не зарегистрирован. Некоторые новые фторхинолоны – моксифлоксацин и тровафлоксацин – активны в отношении грамположительных кокков. Однако резистентные к ципрофлоксацину MRSA/MRSE часто имеют сниженную чувствительность к другим фторхинолонам, поэтому остаются неясными потенциальные возможности этих препаратов в отношении резистентных стафилококков [8]. Глицилциклин тайгециклин (GAR936) имеет высокую активность в отношении S. aureus, резистентных к ванкомицину энтерококков и резистентных к пенициллину S. pneumoniae [46]. По данным in vitro, глицилциклины обладают медленным бактериальным киллингом. Эффективность, переносимость и риск развития резистентности пока исследованы недостаточно. Оксазолидиноны являются новым классом антибактериальных препаратов, которые обладают одинаковой активностью в отношении MRSA, резистентных к пенициллину пневмококков и резистентных к ванкомицину энтерококков [47]. Они блокируют первый этап синтеза белка на рибосомах. В отношении стафилококков они обладают в основном бактериостатическим действием. Оксазолидиноны могут назначаться внутрь и внутривенно, несколько препаратов находятся на разных этапах исследования. В клиническую практику, в том числе в нашей стране, внедрен только один препарат этого класса – линезолид. Исследуются новые полусинтетические гликопептиды (например, LY333328 – производное гликопептидов, находится в начальной фазе клинических исследований). В отличие от ванкомицина этот антибиотик имеет выраженную бактерицидную активность in vitro, однако высокая степень связывания с белками (особенно с альбумином) снижает его активность. Переносимость больших доз препарата требует дополнительного исследования. Другими перспективными новыми препаратами с активностью в отношении MRSA/MRSE являются эверниномицин и некоторые новые карбапенемы. Некоторые препараты последнего класса имеют активность в отношении MRSA, однако трудно оценить их потенциальные возможности для клинического применения с целью лечения эндокардита левых отделов сердца и инфекций, связанных с катетеризацией сосудов. Задачей современных исследований является выявление молекулярных основ резистентности к метициллину и новых механизмов, которые могут быть целью для антимикробных препаратов. Исследуются гены fem, кодирующие белки (FemAB), необходимые для роста бактерий, причины восстановления чувствительности к метициллину штаммов MRSA. Предполагается, что именно эти гены и белки будут подходящей целью для создания антимикробных препаратов в будущем. Заключение Проблема резистентности грамположительной инфекции во всем мире, точно так же как и в России, является актуальной. Однако отсутствие собственных данных об эпидемиологии, циркулирующих фенотипах резистентности заставляет использовать в режиме эмпирической терапии максимально активные препараты. До недавнего времени это был только ванкомицин, в последние годы к ванкомицину прибавился линезолид. Оба препарата обладают высокой активностью. Имеются различия в методах введения препаратов: ванкомицин может применяться только парентерально, а линезолид – внутрь и парентерально. Применение ванкомицина требует мониторинга концентрации в сыворотке крови, так как существующие клинические исследования указывают на то, что примерно у половины пациентов уровень препарата ниже оптимального терапевтического, особенно это важно в отношении резистентных стафилококков. В отношении линезолида аналогичных данных не имеется. Кроме этих двух препаратов, которые нужно рассматривать в качестве препаратов выбора, имеются и другие – активные в отношении резистентной грамположительной флоры. Эти препараты нужно рассматривать как альтернативные – рифампицин, фузидиевая кислота, фторхинолоны и ко-тримоксазол. Однако эти препараты, по-видимому, нужно назначать в тех случаях, когда имеются микробиологические доказательства их активности в отношении возбудителя инфекции. Рациональное применение всех групп препаратов будет служить снижению резистентности грамположительной флоры.