Современный взгляд на антибактериальную терапию интраабдоминальных инфекций

Полный текст

К интраабдоминальным инфекциям относятся заболевания различной этиологии (чаще бактериальной), локализующиеся в брюшной полости и характеризующиеся ограниченным и распространенным процессом. К ограниченным, или локализованным, инфекциям относятся: острый деструктивный холецистит и холангит, абсцесс печени, дивертикулит, острый деструктивный аппендицит без перитонита. К распространенным, или осложненным, инфекциям относятся: перитонит, интраабдоминальный абсцесс, инфицированный панкреонекроз. Наиболее частой формой интраабдоминальной инфекции является перитонит, как правило, вторичный, развившийся на фоне перфорации внутренних органов, деструктивного холецистита или аппендицита, панкреонекроза; в эту же группу относят и послеоперационный перитонит. Перитонит относится к тяжелым инфекциям с неудовлетворительным прогнозом: летальность при распространенном перитоните, по данным J.Bohnen и соавт. (1988 г.), составляет от 30 до 60%. По данным Б.Р.Гельфанда и соавт. (1999 г.), общая летальность при распространенном перитоните составила 38,5%. Клинически важной особенностью интраабдоминальных инфекций, во многом определяющей неудовлетворительный прогноз, является быстрое развитие генерализованной реакции макроорганизма в ответ на инфекционный процесс, которая обусловлена действием бактериальных эндо- и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления. Поэтому распространенный перитонит часто определяют как абдоминальный сепсис. Современные проблемы антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций в настоящей статье будут рассмотрены на примере перитонита. Этиологическая структура перитонита Перитонит является инфекционным заболеванием преимущественно полимикробной этиологии. При всех типах перитонита доминирующими этиологическими агентами являются грамотрицательные бактерии (в основном Enterobacteriaceae), как правило, в сочетании с анаэробными микроорганизмами (Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.). Реже выделяются стафилококки. Энтерококки часто выделяются в ассоциации с другими бактериями из перитонеальной жидкости у больных с перитонитом, однако их этиологическая роль остается неясной. P.aeruginosa редко является первичным этиологическим агентом при вторичном перитоните вследствие перфорации органа, однако ее значение существенно возрастает при послеоперационных перитонитах, а также при тяжелых гнойно-некротических формах деструктивного панкреатита, особенно у больных, получавших антибиотики широкого спектра. У больных с вторичным распространенным перитонитом, развившимся вследствие деструкции или перфорации органа, в качестве этиологических агентов выступает собственная условно-патогенная микрофлора, колонизирующая в кишечнике. В этом случае серьезных проблем с резистентностью микроорганизмов, как правило, не наблюдается. В то же время при послеоперационных перитонитах инфекцию могут вызывать госпитальные штаммы микроорганизмов со сложными механизмами резистентности. Сходная ситуация наблюдается и у больных с гнойно-воспалительными осложнениями панкреонекроза, так как это заболевание обычно развивается у иммуноскомпрометированных больных и в этих случаях обычно проводятся повторные лапаротомии. Б.Р. Гельфанд и соавт. (1998 г.) приводят спектр микроорганизмов, выделенных из перитонеального экссудата у больных с вторичным перитонитом: Enterobacteriaceae – 58%, Bacteroides spp. – 17%, Pseudomonas spp. – 13%, Streptococcus spp. – 8%, Staphylococcus spp. – 7%. Сходные данные приводит М.Н.Зубков (1998 г.): Анаэробы – 48%, Enterobacteriaceae – 24%, Pseudomonas spp. – 12%, Streptococcus spp. – 11%, Staphylococcus spp. – 5%. В большинстве случаев вторичного перитонита из брюшной полости выделяется несколько микроорганизмов. По данным S.Finegold (1977 г.), у больных перитонитом выделялось в среднем 4,5 микроорганизма, из них 2 аэробных и 2,5 анаэробных. В других исследованиях более чем в 90% случаев перитонита выделены аэробно-анаэробные ассоциации микроорганизмов (S.Gorbach и соавт., 1974; M.Lewison, L.Bush, 1990). При перитоните, развившемся вследствие перфорации толстой кишки, в среднем у каждого пациента было выделено 9,4 анаэробного микроорганизма (R.Bennion и соавт., 1990). В этих исследованиях наиболее частыми патогенами были E.coli и Bacteroides fragilis, далее следовали Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., различные Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., PeptoStreptococcus spp.,Eubacterium spp. В то же время при перитоните, развившемся после абдоминальных операций у больных, получавших антибиотики широкого спектра действия, наиболее частыми этиологическими агентами были мультирезистентные штаммы Enterobacter spp., Serratia spp.,Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., а также грибы. (P.Tally и соавт., 1981; O.Rotstein и соавт., 1986). Таблица 1. Этиологическая структура вторичного перитонита Возбудители Характеристика Микроорганизмы аэробные анаэробные Типичные Эндогенная микрофлора кишечника – естественный уровень антибиотикорезистентности Escherichia coli Enterobacteriaceae Streptococcus spp. Enterococcus spp. Bacteroides fragilis Bacteroides spp Clostridium spp. Fusobacterium spp. PeptoStreptococcus spp. Особые* Госпитальная микрофлора – высокий уровень антибиотикорезистентности Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus spp. MR Acinetobacter spp. Грибы Примечание. * – факторы риска: послеоперационный период, предшествующие антибиотики широкого спектра; MR – метициллинрезистентные. Таблица 2. Природная активность антибактериальных средств в отношении анаэробных бактерий Микроорганизмы Пенициллин ЗБЛ Карбапенемы Линкозамиды Метронидазол Хлорамфеникол Bacteroides fragilisgroup + +++ +++ ++ +++ ++ Fusobacterium spp. +++ +++ +++ ++ +++ ++ Prevotella spp. + +++ +++ ++ +++ ++ Clostridium perfringens +++ +++ +++ +++ +++ +++ Clostridium spp. +++ +++ +++ ++ +++ +++ PeptoStreptococcus spp. +++ +++ +++ +++ ++ +++ Actinomyces spp. +++ +++ +++ +++ + +++ Примечание. ЗБЛ – защищенные b-лактамы. Активность: + – минимальная, ++ –умеренная, +++ - высокая. Таблица 3. Активность антибактериальных препаратов широкого спектра в отношении наиболее значимых возбудителей вторичного перитонита (с учетом приобретенной резистентности) Антибиотики E. coli1 Другие Еnterobacteriасеае2 P. aeruginosa Enterococci B. fragilis Ампициллин +/r 0 0 + +/R Амоксициллин/клавуланат + 0 0 + + Тикарциллин/клавуланат + +/r +/R + + Пиперациллин/тазобактам + +/r +/r + + Цефоперазон/сульбактам + +/r +/r 0 + Цефазолин +/r 0 0 0 0 Цефуроксим + 0 0 0 0 Цефотаксим, цефтриаксон + +/r-R 0 0 0 Цефтазидим, цефоперазон + +/r-R +/r 0 0 Цефепим + +/r +/r 0 0 Меропенем + + +/r + + Имипенем + + +/r-R + + Эртапенем + + 0 + + Гентамицин + +/R +/R 03 0 Амикацин + +/r +/r-R 0 0 Ципрофлоксацин + +/r +/r-R + 0 Левофлоксацин + +/r 0 + 0 Моксифлоксацин + +/r +/r-R + + Примечание. 1 – преимущественно внебольничные штаммы, 2 – преимущественно госпитальные штаммы, 3 – минимальная природная активность, но проявляют синергизм с пенициллинами, /r – часть штаммов может быть устойчива (5–20%), /R – многие штаммы устойчивы (>20%), /r-R – устойчивость варьирует в различных стационарах от умеренной до высокой. Таблица 4. Рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии распространенного перитонита Формы заболевания Наиболее значимые возбудители Режим монотерапии Режим комбинированной терапии Внебольничный перитонит Вторичный перитонит вследствие деструкции или перфорации органа Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Имипенем Меропенем Эртапенем Цефалоспорин III–IV поколения + метронидазол (линкозамид) Фторхинолон1 + метронидазол Амоксициллин/клавуланат + гентамицин Цефуроксим + гентамицин + метронидазол Нозокомиальный перитонит Послеоперационный перитонит без предшествующих антибиотиков Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Enterococcus spp. Имипенем Меропенем Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Цефалоспорин III–IV поколения + линкомицин (клиндамицин)Фторхинолон1 + метронидазол Послеоперационный перитонит + предшествующие антибиотики или рискP.aeruginosa2 Те же + P.aeruginosa Меропенем Имипенем Цефтазидим (цефоперазон) +метронидазол +/- амикацин Цефепим + метронидазол Ципрофлоксацин + метронидазол Пиперациллин/тазобактам + амикацин Деструктивный панкреатит Инфицированный панкреонекроз, абсцесс поджелудочной железы Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Clostridium spp. P.aeruginosa Меропенем Имипенем Цефтазидим (цефоперазон) +клиндамицин + амикацин Цефепим + метронидазол +/-амикацин Ципрофлоксацин + метронидазол Примечание. 1 – фторхинолоны (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) 2 – нахождение в ОРИТ, сахарный диабет, лечение глюкокортикоидами или цитостатиками. Широкий спектр потенциальных возбудителей вторичного перитонита приведен в табл. 1. В этиологии вторичного перитонита можно выделить два типа возбудителей. При внебольничном перитоните вследствие деструкции и перфорации органа этиологическими агентами является собственная нормальная микрофлора кишечника с естественным (невысоким) уровнем антибиотикорезистентности, причем, как правило, это ассоциации аэробных и анаэробных бактерий. Среди первых наиболее частым возбудителем является E. coli, среди анаэробов – В. fragilis. При госпитальном (нозокомиальном) перитоните, развившемся после абдоминальных операций, превалируют также грамотрицательные энтеробактерии и анаэробы, однако в этом случае возрастает значение госпитальных штаммов с более высоким уровнем антибиотикорезистентности. Наконец, у пациентов, получавших антибиотики широкого спектра, происходит элиминация чувствительной микрофлоры и ее замещение мультирезистентными госпитальными штаммами, такими как P. aeruginosa, метициллинрезистентные стафилококки, грибы. Таким образом, можно выделить наиболее важные отличительные черты интраабдоминальных инфекций: полиэтиологичность – широкий круг потенциальных возбудителей; полимикробная этиология – в большинстве случаев удается выделить два микроорганизма и более; ассоциация аэробных и анаэробных микроорганизмов; сложности клинической оценки результатов микробиологического исследования (установление ведущего возбудителя). Исходя из указанных особенностей, можно привести наиболее важные рекомендации по микробиологической диагностике и тактике антибактериальной терапии перитонита. Микробиологическая диагностика при вторичном перитоните имеет ограниченное значение: при внебольничном перитоните не целесообразна; при нозокомиальном перитоните желательна. Эмпирическая антибактериальная терапия перитонита является доминирующей. Программу антибактериальной терапии следует планировать с учетом: условий возникновения заболевания: - внебольничный перитонит, - нозокомиальный перитонит; предшествующего применения антибиотиков широкого спектра. Рекомендации по микробиологической диагностике вторичного перитонита Внебольничный перитонит: - микробиологическая диагностика не целесообразна Нозокомиальный (послеоперационный перитонит): - микробиологическая диагностика желательна; - адекватное суждение о возбудителях можно получить только при исследовании интраоперационного материала и гемокультуры; - исследование отделяемого из дренажей малоинформативно; - при наличии открытой раны брюшной полости следует исследовать биопсийный материал (более информативен, чем исследование аспирата или забор материала тампоном); - в рутинной клинической практике выделение анаэробов не целесообразно с фармакоэкономических позиций. Выбор режима антибактериальной терапии перитонита Лечение перитонита включает различные равноценные компоненты, направленные на санацию очагов инфекции, предотвращение транслокации бактерий, уменьшение выраженности системной воспалительной реакции, коррекцию нарушений гомеостаза и ДВС-синдрома, поддержание гемодинамики и детоксикацию. Одним из важнейших компонентов комплексной терапии является рациональная антибактериальная терапия, подразумевающая своевременное назначение эффективных антибиотиков в адекватных дозах. Следует подчеркнуть, что антибактериальная терапия, не подменяя хирургическую санацию и другие компоненты медикаментозной терапии, существенно влияет на эффективность лечения перитонита. По данным D.Wittmann (1991 г.), проанализировавшего результаты лечения перитонита с 1901 по 1980 г., вклад антибактериальной терапии в общее снижение летальности при этом заболевании за 80 лет составляет не менее 20%. По заключению Б.Р.Гельфанда (1998 г.) неадекватное назначение антибиотиков увеличивает смертность от перитонита минимум на 20%. Кроме того, по данным этого же автора, неадекватная антибактериальная терапия имеет большое фармакоэкономическое значение, так как стоимость лекарственного лечения перитонита увеличивается на 89%, а общая стоимость стационарного лечения – на 30%. Приведенные данные свидетельствуют, что своевременная и адекватная с первого этапа антибиотикотерапия определяет не только дальнейший прогноз при разлитом перитоните, но и имеет существенное экономическое значение для медицинских учреждений. Таким образом, антибактериальная терапия при перитоните должна быть стандартизирована. Определяющим фактором при выборе антибактериального препарата для лечения перитонита является его антимикробная активность в отношении наиболее важных возбудителей перитонита. Условно, на основании приведенных выше данных по этиологической структуре перитонита "достаточность" спектра активности антибиотика может быть обозначена следующим образом: Внебольничный перитонит - E. coli + анаэробы Госпитальный (послеоперационный) перитонит - Enterobacteriaceae + анаэробы Госпитальный перитонит с предшествующими антибиотиками широкого спектра - Enterobacteriaceae + P. aeruginosa + Enterococcus spp. + анаэробы Приведенные данные свидетельствуют, что адекватный режим антибактериальной терапии перитонита должен обязательно охватывать анаэробные микроорганизмы. Далее приведен перечень антибактериальных препаратов, обладающих активностью против анаэробных бактерий, а в табл. 2 – спектр активности антибиотиков против различных анаэробов. Наиболее широким спектром антианаэробной активности обладают защищенные b-лактамы, карбапенемы и хлорамфеникол, однако последний препарат не может быть рекомендован для широкого использования при интраабдоминальных инфекциях вследствие токсичности. Метронидазол также обладает широким антианаэробным спектром, но может назначаться только в комбинации, так как не действует на аэробные микроорганизмы. К линкозамидам в последние годы отмечен рост устойчивости среди анаэробных бактерий, прежде всего Bacteroides spp. К природным и аминопенициллинам (бензилпенициллин, ампициллин) большинство госпитальных штаммов грамотрицательных анаэробных микроорганизмов в настоящее время устойчиво. Антибактериальные средства, активные в отношении анаэробных бактерий Пенициллины природные и полусинтетические - бензилпенициллин - ампициллин Защищенные b-лактамы - амоксициллин/клавуланат - ампициллин/сульбактам - тикарциллин/клавуланат - пиперациллин/тазобактам - цефоперазон/сульбактам Карбапенемы - имипенем - меропенем - эртапенем Линкозамиды - линкомицин - клиндамицин Другие группы - метронидазол -хлорамфеникол В табл. 3 приведен спектр активности антибактериальных препаратов в отношении наиболее важных возбудителей перитонита. Наиболее широким спектром, охватывающим практически всех этиологически значимых возбудителей перитонита, характеризуются карбапенемы (имипенем, меропенем) и защищенные антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам). Однако для последней группы антибиотиков в настоящее время имеются определенные проблемы, связанные с ростом частоты устойчивых госпитальных штаммов, прежде всего P. aeruginosa и некоторых энтеробактерий – Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., продуцирующих хромосомные b-лактамазы класса С (АмрС). Все цефалоспорины и ранние фторхинолоны не обладают клинически значимой антианаэробной активностью, поэтому требуют комбинированного назначения с метронидазолом или линкозамидами. Возможность применения новых фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях не изучена в контролируемых клинических исследованиях. Следует отметить, что широко рекомендовавшийся раннее режим стартовой терапии внебольничного перитонита линкомицин (клиндамицин) + гентамицин в настоящее время требует пересмотра из-за высокого уровня устойчивости грамотрицательных бактерий к гентамицину и ростом устойчивости грамотрицательных анаэробных бактерий к линкозамидам. Режимы монотерапии возможны при применении защищенных b-лактамов (главным образом, при внебольничной инфекции) и карбапенемов (табл. 4). При госпитальном перитоните в случае выделения особых микроорганизмов к выбранному режиму антибактериальной терапии должны быть присоединены следующие антибиотики: Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину (оксациллину): ванкомицин, или линезолид, или рифампицин + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол); Enterococcus faecalis, устойчивый к ампициллину, или E. faecium: ванкомицин или линезолид; Pseudomonas aeruginosa: амикацин к b-лактамам (меропенем может применяться в режиме монотерапии) b-лактам или амикацин к ципрофлоксацину Грибы рода Candida: флуконазол или амфотерицин В. При других формах интраабдоминальных инфекций (острый холецистит, холангит, интраабдоминальный абсцесс, острый деструктивный аппендицит) принципиальных различий в выборе режима антибактериальной терапии нет. Особая тактика применения антибактериальных препаратов должна быть в случае острого деструктивного панкреатита. При этом заболевании высок риск инфицирования поджелудочной железы, в результате чего прогноз существенно ухудшается. В настоящее время взвешенные рекомендации по применению антибиотиков при панкреонекрозе могут быть сформулированы следующим образом: В связи с высоким риском инфицирования профилактическое назначение антибиотиков при остром деструктивном панкреатите является обоснованным. Наиболее обоснованным с позиций доказательной медицины является применение с этой целью имипенема или меропенема в режиме монотерапии или комбинации цефтазидима (цефепима), амикацина и метронидазола. Наиболее высокие терапевтические концентрации в ткани поджелудочной железы достигаются при применении фторхинолонов, однако убедительных доказательств их клинической эффективности в профилактике инфекции при панкреонекрозе нет. В одном исследовании показано, что пефлоксацин уступает имипенему в профилактике развития панкреатической инфекции (С.Bassi и соавт., 1998). Единого мнения о роли селективной деконтаминации кишечника (СДК) в профилактике инфекции при деструктивном панкреатите в настоящее время нет. Существенное снижение частоты инфицирования и летальности было показано только при сочетании СДК и системных антибиотиков. Наряду со сложностью проведения адекватной СДК следует учитывать реальную возможность селекции резистентных штаммов бактерий и их распространения в стационаре. Наиболее надежным режимом антибактериальной терапии при инфицированном панкреонекрозе являются карбапенемы (меропенем, имипенем).

Об авторах

Н. А Ефименко

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

С. В Яковлев

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Список литературы

Дополнительные файлы