5-Nitroimidazoly – antimikrobnye preparaty dlya lecheniya bakterial'nykh i protozoynykh infektsiy

Abstract

Препараты группы 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) – высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. 5-НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и, соответственно, эффективны при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами.

Full Text

Введение Препараты группы 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) – высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. 5-НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и, соответственно, эффективны при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. С точки зрения химического строения 5-НИМЗ – это синтетические низкомолекулярные соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) в положении 5-го имидазольного цикла (см. рисунок). По своим биологическим свойствам и механизму антимикробного действия 5-НИМЗ принципиально отличаются от фармакологических препаратов других химических групп и производных имидазола с противогрибковой активностью. Имидазольные антимикотики имеют более сложное химическое строение, а в структуре их молекулы в имидазольном цикле отсутствуют нитрогруппа или какие-либо другие заместители. Впервые антипротозойная активность у нитроимидазолов была установлена в 1956 г. у соединения под названием "азомицин", который представлял собой 2-нитроимидазол. В результате дальнейших поисковых исследований было показано, что наиболее высокую антимикробную активность проявляют производные именно 5-нитроимидазола. Причем на первых этапах исследования у этих соединений была установлена только антипротозойная активность. В 1957 г. был синтезирован 5-НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960 г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции и до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. В течение последующих лет велись интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа. Все наиболее активные препараты, применяющиеся в клинической практике, обязательно имеют нитрогруппу в положении 5-го имидазольного цикла, а некоторые различия в их биологических свойствах связаны с модификацией структуры заместителей по положениям 1 и 2-го цикла (т.е. по R1 и R2 и; см. рисунок). Структура этих заместителей определяет различие в физико-химических свойствах препаратов и, соответственно, особенности их действия. Препараты практически не различаются между собой по спектру и степени активности, ряд отличий связан с фармакокинетическими и некоторыми токсикологическими свойствами (в частности, по взаимодействию с алкоголем) и разработанными лекарственными формами. Все препараты группы 5-НИМЗ – плохо растворимые соединения, что затрудняет разработку инъекционных лекарственных форм. Вместе с тем высокая биодоступность и оптимальное распределение в организме позволяют успешно применять 5-НИМЗ с целью системного действия перорально. Наиболее широкое распространение и применение в медицинской практике, исходя из антимикробных и оптимальных фармакологических и токсикологических свойств, получили три препарата группы 5-НИМЗ – метронидазол – МДЗ, тинидазол – ТДЗ и орнидазол – ОДЗ (табл. 1). С точки зрения химического строения препараты различаются характером заместителей по R1 (см. рисунок). Они характеризуются и наиболее широкимипоказаниями к применению. Кроме того, в медицинской практике применяются препараты секнидазол, ниморазол, тернидазол, сатранидазол и некоторые другие. Однако они используются не так широко, как первые три, так как не обладают существенными (принципиальными) преимуществами по спектру действия и степени активности в сравнении с МДЗ, ТДЗ и ОДЗ. Различие может быть в основном по фармакокинетическим свойствам (например, секнидазол, сатранидазол – по длительности действия) и по показаниям к применению, главным образом при протозойных инфекциях (трихомониаз). В лекции использованы материалы обзоров и монографий, в которых интересующийся читатель найдет необходимые ссылки на первоисточники (см. рекомендуемую литературу). Антимикробная активность и механизм антимикробного действия в отношении облигатных анаэробных микроорганизмов и микроаэрофилов Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы Propinibacterium acnes. По действию на анаэробные бактерии 5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными b-лактамами (амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), несколько уступают карбапенемам (меропенему, имипенему, эртапенему) и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин). Различие в активности зависит от свойств штаммов. Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ активны в отношении Helicobacter spp., причем, наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны в отношении Gardnerella vaginalis. Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает: Bacteroides spp., в том числе B. fragilis, B. distassons, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. melaninigenicus, B. vulgatus, B. caccae, B. uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp; Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile; Peptococcus spp., PeptoStreptococcus spp. В отношении перечисленных неспорообразующих анаэробных бактерий диапазон минимальной подавляющей концентрации (МПК) метронидазола находится в пределах 0,01–256 мг/л, диапазон МПК90 – в пределах 0,1–4–6,2 мг/л. Активность в отношении фузобактерий и эубактерий находится в пределах МПК90 0,5–4 мг/л. Высокую активность препарат проявляет в отношении различных спорообразующих анаэробов Clostridium spp.: диапазон МПК90 1,6–4 мг/л. Одновременно следует отметить, что выделяются некоторые высокоустойчивые штаммы, например штаммы C. perfringens с МПК до 128 мг/л. Очень высокую активность в отношении неспорообразующих и спорообразующих анаэробов проявляет орнидазол: диапазон МПК90 для этого 5-НИМЗ составляет 0,1–1,6 мг/л. В соответствии с активностью в отношении анаэробных бактерий МДЗ, ТДЗ и ОДЗ проявляют высокую эффективность при лечении анаэробной инфекции, наиболее широко в клинической практике применяется МДЗ, хотя два других препарата не менее эффективны. Важным свойством МДЗ, ТДЗ и ОДЗ является активность в отношении микроаэрофила H. pylori: диапазон МПК от 0,125 до 32 мг/л. Активность 5-НИМЗ в отношении H. pylori оказалась весьма важной для эрадикации этого микроорганизма при комбинированной терапии язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка. Менее изучена активность 5-НИМЗ в отношении H. heilmanii; этот микроаэрофил достаточно редко является причиной указанных выше инфекционных процессов. 5-НИМЗ активны в отношении другого микроаэрофила – Gardnerella vaginalis. Диапазон МПК от 1 до более 128 мг/л, МПК90 4–128 мг/л. Эта активность имеет определенное значение в терапии бактериальных вагинозов, однако в первую очередь значение 5-НИМЗ при этой патологии связано с их прямым действие на облигатную анаэробную флору. Активность в отношении возбудителей протозойных инфекций Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp. Активность препаратов высокая и находится в пределах МПК 0,3–6 мг/л. Более устойчивы штаммы Giardia lamblia. МДЗ обеспечивает гибель трофозоидов G. lamblia в концентрациях от 1 до 50 мг/л. При действии 5-НИМЗ на протозоа степень активности зависит не только от действующей дозы препарата и чувствительности штамма, но и от экспозиции. Трихомонацидное действие метронидазола в отношении 90% клеток Trichomonas vaginalis проявляется при концентрации 2,5 мг/л и экспозиции 24 ч. В опытах с Entamoeba histilytica морфлогические изменения в клетках простейших при концентрации метронидазола 1–2 мг/л наблюдаются через 6–20 ч, полное протистоцидное действие при этих концентрациях наступает через 24 ч. При концентрации 0,2 мг/л полный протистоцидный эффект регистрируется только через 72 ч. 5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы и прионы. Механизм антимикробного действия Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным и протистоцидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы-нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное и протистоцидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Рассматривают следующие 4 стадии в антимикробном эффекте 5-НИМЗ: проникновение препарата в микробную клетку, восстановление нитрогруппы 5-НИМЗ под действием ферментных систем микробной клетки, антимикробное действие восстановленных продуктов и действие свободных радикалов, выведение из клетки образовавшихся внутриклеточно продуктов трансформации. 5-НИМЗ характеризуются быстрым бактерицидным (протистоцидным) действием. Диапазон бактерицидных концентраций трех основных препаратов этой группы в отношении 50 штаммов В. fragilis находился в интервале 0,03–2 мг/л, а для большинства из этих штаммов – в пределах 0,25–1,0 мг/л. Установлена зависимость бактерицидного эффекта от концентрации. Величины минимальной бактерицидной концентрации (МБК) в отношении большинства анаэробных бактерий равны или превышают МПК в 2–4 раза. Бактерицидные концентрации 5-НИМЗ существенно ниже тех, которые достигаются в организме (в крови и тканях) при терапевтических дозах препаратов, и характеризуют высокую бактерицидную активность этих соединений. Препараты обеспечивают выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), в частности ПАЭ для МДЗ в отношении анаэробных бактерий в зависимости от действующей концентрации определяется в пределах до 3 ч. Лекарственная резистентность, ее механизмы и клиническое значение У микроорганизмов может вырабатываться лекарственная резистентность к 5-НИМЗ. Частота развития резистентности к МДЗ, ТДЗ, ОДЗ и другим препаратам этой группы и уровень этой устойчивости существенно различаются в зависимости от вида микроорганизма и эффективности примененных доз и схем лечения. Развитие устойчивости связано в первую очередь со снижением активности нитроредуктаз микробной клетки и соответственно со снижением внутриклеточной биотрансформации препаратов. В результате снижаются образование комплексов с ДНК, процессы образования свободных радикалов и концентрация цитотоксических продуктов метаболизма. Развитие устойчивости к 5-НИМЗ, так же как и к другим антимикробным препаратам, может быть связано и с нарушением транспортных систем клетки (снижение проницаемости клеточной стенки у анаэробов и микроаэрофлов и клеточной оболочки у протозоа), включая феномен выброса. Приобретенная лекарственная резистентность к 5-НИМЗ пока еще не является клинической проблемой, так как в организме при правильных дозировках (!) создаются сывороточные и тканевые концентрации препаратов, существенно превышающие МПК и МБК. Степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень концентраций препаратов при курсовом лечении. Например, при оценке чувствительности штаммов бактерий группы В.fragilis к различным антимикробным препаратам все штаммы были чувствительны к МДЗ и хлорамфениколу, менее 1% штаммов были устойчивы к имипенему и тикациллин/клавуланату, 4–5% – устойчивы к клиндамицину и цефокситину, 11,5% – к пиперациллину и моксалактаму, 56–68% – к цефоперазону и цефтазидиму (G.Cucbaral и соавт., 1988). У протозоа и облигатных анаэробных микроорганизмов устойчивость к 5-НИМЗ, как правило, развивается относительно редко. Наибольшее клиническое значение имеет развитие устойчивости к 5-НИМЗ, в частности к метронидазолу и тинидазолу, у H. pylori. Эти два препарата чаще всего наряду с ингибиторами протонной помпы, макролидами (кларитромицином), амоксициллином или тетрациклином применяются в комплексной терапии язвенной болезни желудка с целью элиминации возбудителя. Мониторинг чувствительности H. pylori к МДЗ и кларитромицину на протяжении 5 лет показал значительной рост резистентности к МДЗ. В 1991 г. выделяли 9%, а в 1995 г. – уже 26,6% штаммов устойчивых к МДЗ. При этом значительно медленнее нарастала устойчивость к кларитромицину. В другом исследовании за тот же период частота выделения устойчивых штаммов к МДЗ возросла с 22 до 55,3% (T.Alacron и соавт., 1996; J.Joseph, M.Sung, 1996). Фармакокинетика 5-НИМЗ характеризуются оптимальными фармакокинетическими свойствами. Важными являются высокая биодоступность препаратов в пределах 80–100% и быстрое всасывание при приеме перорально. Это исключает необходимость широко использовать парентеральное введение, которое обычно применяют только при тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекциях, в том числе при инфекции центральной нервной системы (ЦНС) и внекишечном амебиазе. Препараты этой группы незначительно связываются с белками плазмы (на 10–20%), имеют большой объем распределения, хорошо проникают в жидкости и ткани организма и обеспечивают высокие тканевые концентрации. Биодоступность МДЗ находится на уровне 100%, максимальная концентрация после приема внутрь достигается через 1–2 ч и составляет, в зависимости от дозы, от 6 до 40 мг/л; связывание с белками плазмы – до 20%, Т1/2 – 9 (6–10) ч. При повторных введениях кумулирует. Биодоступность ТДЗ находится в пределах 90%, связывание с белками плазмы – до 10%, Т1/2 – 10–14 ч. При повторных введениях кумулирует. Биодоступность ОДЗ – до 90%, связывание с белками – на уровне 13–15%, максимальная концентрация достигается в пределах 3 ч, концентрация в плазме крови при терапевтических дозах – от 6 до 36 мг/л, Т1/2 – в среднем 13 ч, кумулирует при повторных введениях, уже при режиме дозировок каждые 12 ч. Кроме того, 5-НИМЗ хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко, активно секретируются слюной и желудочным соком. В ликворе в зависимости от степени воспаления мозговых оболочек и введенной дозы препарата определяется от 40 до 80% от концентрации 5-НИМЗ в крови. При менингитах концентрация МДЗ в ликворе может соответствовать сывороточной. При курсовом лечении в течение 14 дней в ликворе через 1,5 ч после инъекции определяли в среднем до 14,7+7,4 мг/л МДЗ (суточная доза препарата 2,4 г). Высокие концентрации препаратов в ликворе, в среднем 30,3+10,2 мг/л, регистрировали через 1,5 ч после введения 2 г ТДЗ и 1,5 г ОДЗ (F.Jokini, I.Jokini, 1981, и др.). 5-НИМЗ обеспечивают высокие концентрации в ткани мозга, что существенно отличает эту группу препаратов от большинства других антибактериальных средств и имеет важное значение для лечения гнойно-воспалительных процессов в ткани мозга и абсцессов и поражений ткани мозга при внекишечном амебиазе. Концентрации 5-НИМЗ в различных тканях и жидкостях организма при применении терапевтических доз, в том числе перорально, достигают 70–94% от сывороточных концентраций. 5-НИМЗ медленно выводятся из организма. Как указано выше, период полувыведения для МДЗ находится в пределах 6–10 ч, для ТДЗ и ОДЗ – 10–14 ч. Некоторые другие препараты этой группы выводятся еще медленнее, например секнидазол и сатранидазол, – Т1/2 – до 20 ч. Следует помнить, что выведение препаратов резко удлиняется у новорожденных и, например, для МДЗ может достигать 25 ч. Препараты кумулируют при курсовом лечении. Медленное выведение 5-НИМЗ частично связано с реабсорбцией препаратов в почечных канальцах (ТДЗ). Продленное действие, хорошее проникновение в органы, ткани и биологические жидкости в сочетании с высокими сывороточными концентрациями и бактерицидной активностью позволяют в ряде случаев успешно проводить лечение ударной дозой однократно, что полностью исключает кумулятивный эффект. Препараты хорошо всасываются при введении ректально и интравагинально; это обосновывает показания к их применению в свечах и глобулях. Одновременно при этих путях введения препараты оказывают и прямое местное воздействие на возбудителя. 5-НИМЗ метаболизируют в печени. Основными метаболитами являются их гидроксипроизводные, которые характеризуются антианаэробной и антипротозойной активностью и также медленно, как исходный препарат, выводятся из организма. Соответственно наблюдается усиление антимикробного эффекта (совместное действие), хотя эти метаболиты несколько менее активны, чем исходный 5-НИМЗ. Кроме активных образуются и метаболиты, не обладающие антимикробным действием. Препараты выводятся главным образом почками – до 60–85% от принятой дозы (в зависимости от препарата). При этом от 4 до 12–20% составляет неизмененный препарат, а остальное – различные метаболиты; от 6 до 15% от введенной дозы в неизмененном виде выводится с желчью и фекалиями. Применение в клинике Высокая антианаэробная и антипротозойная активность в сочетании с благоприятной фармакокинетикой позволяет применять 5-НИМЗ практически при любой локализации инфекции. МДЗ, ТДЗ и ОДЗ являются важными высокоэффективными препаратами для лечения тяжелых генерализованных форм анаэробной и смешанной аэробно-анаэробной инфекции, включая инфекцию ЦНС. Препараты также широко используются для лечения протозойных инфекций. Некоторые 5-НИМЗ входят в комбинированные схемы лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Наиболее широко в клинической практике при анаэробных и протозойных инфекциях применяется МДЗ, который, несмотря на "большой клинический стаж" (40 лет), сохраняет высокую эффективность. Для МДЗ разработано и наибольшее количество различных лекарственных форм – для применения перорально, внутривенно, ректально, интравагинально, местно. ТДЗ и ОДЗ чаще применяются для лечения протозойных инфекций, но с не меньшим успехом эти 5-НИМЗ можно назначать и при анаэробных инфекциях. Несколько лимитирует применение ТДЗ отсутствие инъекционных лекарственных форм, необходимых при генерализованных инфекциях (анаэробные, внекишечный амебиаз). К сожалению, инъекционная форма ОДЗ не зарегистрирована в России. Основными показаниями для применения ниморазола и секнидазола являются протозойные инфекции, главным образом трихомониаз. Лекарственные формы – только таблетки для приема внутрь, инъекционные формы не разработаны. Тернидазол выпускается только для введения интарвагинально в комбинированной лекарственной форме в сочетании с неомицином, нистатином и преднизолоном. В этом случае в первую очередь реализуется местное действие, но (учитывая всасывание тернидазола) следует иметь в виду и общерезорбтивный эффект. Лечение различных форм гнойно-воспалительных процессов, вызванных анаэробными микроорганизмами 5-НИМЗ показаны в монотерапии при анаэробных инфекциях (в клинической практике достаточно редкая ситуация), но, как правило, наиболее часто применяются при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях, в том числе при инфекциях: кожи (в том числе розовые и вульгарные угри), мягких тканей, суставов; ЦНС, включая абсцессы мозга, менингит; интраабдоминальных (перитонит, внутрибрюшинный абсцесс, абсцесс печени, инфекции желчного пузыря); в области малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, инфекции после кесарева сечения, инфицированный аборт), при бактериальных вагинозах; в колоректальной области; дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония); полости рта, околозубных тканей; эндокардиты; бактериемии, вызванной бактероидами, в первую очередь Bacteroides fragilis. При перечисленных формах и локализациях гнойной инфекции, как правило, имеет место смешанная аэробно-анаэробная инфекция, поэтому 5-НИМЗ (главным образом МДЗ) должны применяться только в схемах комбинированной терапии. В настоящее время разработано большое число антимикробных препаратов в группах антибиотиков с высокой антианаэробной активностью, прежде всего в отношении бактероидов. Поэтому в режимах монотерапии могут применяться, например, карбапенемы или защищенные пенициллины, так как эти препараты одновременно активны в отношении анаэробой и аэробной флоры. Подробно схемы антибактериальной терапии и профилактики инфекций с анаэробной этиологией рассмотрены в монографиях Н.А.Ефименко и соавт. (2004 г.) и С.В.Сидоренко и С.В.Яковлева (2003 г.). Важной областью применения 5-НИМЗ, учитывая антианаэробную активность, является и профилактика инфекции при хирургических вмешательствах на брюшной полости, в колоректальной хирургии, стоматологической практике при операциях в области ротовой полости. Очевидна необходимость включения 5-НИМЗ в профилактические схемы при риске развития анаэробной инфекции. В случаях развившихся тяжелых форм инфекции показано на первых этапах парентеральное введение 5-НИМЗ, а при клиническом улучшении обосновано проводить лечение по схеме ступенчатой терапии – внутривенно/перорально. Необходимо подчеркнуть, что 5-НИМЗ хорошо сочетаются с химиотерапевтическими препаратами других химических групп. При смешанных бактериальных инфекциях 5-НИМЗ можно применять совместно с b-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, макролидами, ванкомицином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ко-тримоксазолом и его аналогами, а также при показаниях в сочетании с противотуберкулезными препаратами. Вместе с тем при выборе препаратов для комбинированной терапии бактериальных инфекций следует учитывать (как указано выше) одновременно и антианаэробные свойства, и степень активности в отношении анаэробов тех антибактериальных средств, которые предполагается назначить одновременно с 5-НИМЗ. 5-НИМЗ хорошо сочетаются с антимикотиками и противовирусными средствами. Для эмпирической терапии аэробно-анаэробной или анаэробной инфекций предлагается ряд схем с включением 5-НИМЗ, а именно: при инфекциях ЦНС – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + инъекционные 5-НИМЗ, перорально – предпочтительнее ТДЗ; фторхинолоны + 5-НИМЗ; при интраабдоминальных инфекциях и инфекциях полости малого таза – цефалоспорины II или III поколения + 5-НИМЗ; при инфекциях нижних дыхательных путей (абсцесс легкого, эмпиема плевры, аспирационная пневмония) – бензилпенициллин или цефалоспорины III поколения + 5-НИМЗ. 5-НИМЗ, в первую очередь МДЗ, с успехом применяются для лечения бактериальных вагинозов. Причиной этой патологии является нарушение экосистемы влагалища и активация роста и размножения как облигатных анаэробов, так и Gardnerella spp. Этот микроаэрофил хорошо ассоциируется с облигатными анаэробами. Подавление роста Gardnerella spp. является в значительной степени следствием нормализации биоценоза влагалища в результате подавления размножения анаэробов. Тем не менее нельзя исключить и прямое непосредственное действие 5-НИМЗ на гарднереллы, особенно в случае штаммов с достаточно высокой чувствительностью к 5-НИМЗ. Имеется положительный опыт применения ОДЗ в терапии бактериальных вагинозов. Бактерицидные свойства 5-НИМЗ позволяют применять эти препараты местно в составе мазей, кремов и гелей для лечения некоторых форм гнойной инфекции кожи (розовые и вульгарные угри) и раневой инфекции (длительно не заживающие раны, трофические язвы). Местное действие проявляется и при интравагинальном введении свечей или глобулей. Лечение протозойных инфекций При протозойных инфекциях 5-НИМЗ применяют, как правило, перорально. Исключением является генерализованная форма амебиаза (системный амебиаз) с поражением внутренних органов, когда необходимо внутривенное введение препарата. Показания для применения 5-НИМЗ при протозойных инфекциях: трихомониаз у мужчин и женщин, как клинически выраженный, так и бессимптомный, включая профилактику инфекции у полового партнера; амебиаз – острая кишечная форма амебной дизентерии и главным образом внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени или абсцесс ткани мозга; при бессимптомной амебной дизентерии и при цистоносительстве амеб 5-НИМЗ менее эффективны, так как хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не всегда обеспечивают при этих формах амебиаза необходимой концентрации препаратов в просвете кишечника; лямблиоз (острая и хроническая формы); балантидиаз. Высокая терапевтическая эффективность 5-НИМЗ при трихомониазе, амебиазе, лямблиозе, установленная в клинических исследованиях 70–80-х годов прошлого века, подтверждается публикациями последних лет. Дискутируется вопрос выбора препарата в первую очередь для лечения трихомониаза (М.А.Гомберг, А.М.Соловьев, 2003). По рекомендациям ВОЗ и Федерального руководства по использованию лекарственных средств (Выпуск IV, 2003 г.) в качестве препарата выбора рассматривается МДЗ. Вместе с тем отмечается ряд преимуществ у ОДЗ в сравнении с МДЗ: эффективность у больных в тех случаях, когда был не эффективен метронидазол, и лучшая переносимость. В методических материалах по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и ассоциированных с ними заболеваний (утверждены Российской ассоциацией акушеров и гинекологов, 2000 г.) при урогенитальном трихомониазе рекомендуются в качестве препаратов выбора: 1) для неосложненных форм инфекции ОДЗ (1,5 г однократно) или ТДЗ (2,0 г однократно) и 2) при осложненных формах – ОДЗ (0,5 г каждые 12 ч в течение 10 дней). МДЗ, ТДЗ, ниморазол, секнидазол рассматриваются в альтернативных схемах. В рамках данной публикации, к сожалению, невозможно дать исчерпывающий обзор весьма обширных клинических материалов по применению 5-НИМЗ в терапии протозойных инфекций. Клинические данные в целом свидетельствуют о медленном нарастании устойчивости к 5-НИМЗ у протозоа. Вместе с тем, по-видимому, достаточно широкое применение МДЗ при трихомонадной инфекции в ряде регионов может приводить к появлению резистентных штаммов трихомонад с МПК от 100 мкг/мл и выше (H.Gillette, G.Schmid и соавт., 1999). Несомненно большой интерес представляет изучение закокономерностей развития резистентности у протозоа к 5-НИМЗ. Применение в комбинированной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Из 5-НИМЗ два препарата – МДЗ и ТДЗ – применяются в комплексной терапии для эрадикации H. pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки и при лимфоме желудка. Следует иметь в виду, что все применяющиеся при этой патологии антибактериальные препараты недостаточно эффективны в монотерапии, в том числе и 5-НИМЗ. Необходимо одновременное применение и ингибиторов протонного насоса и антибактериальных препаратов по разработанным схемам. В последнее время отмечается нарастание устойчивости возбудителя к 5-НИМЗ, что снижает эффективность комбинированной терапии. Наиболее эффективными считаются схемы с кларитромицином и 5-НИМЗ. Ингибиторы протонного насоса обязательны для всех схем. Псевдомембранозный колит В связи с высокой активностью 5-НИМЗ в отношении Clostridium difficile эта группа препаратов показана для лечения псевдомембранозного колита и некротического колита, вызванного этим микроорганизмом. Препараты оказывают прямое бактерицидное действие на возбудителей, но не нейтрализуют их токсины. Кроме того, 5-НИМЗ применяются и при некоторых хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а именно при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, при которых возможна активация анаэробной флоры. Рекомендуемые дозы препаратов при лечении анаэробных и протозойных инфекций и возможное изменение доз при нарушении функции почек и печени представлены в табл. 2, 3 Переносимость, взаимодействие, побочные реакции, противопоказания Все 5-НИМЗ при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, как правило, хорошо переносятся при различных путях введения. Частота нежелательных реакций не превышает этот показатель для фторхинолонов и b-лактамов. Для 5-НИМЗ не описаны тяжелые жизнеугрожающие побочные реакции, характерные только для этой группы препаратов. Возможные нежелательные реакции, в основном однотипные. Следующие побочные реакции могут наблюдаться при терапии 5-НИМЗ. Со стороны ЖКТ – неприятный (металлический) вкус или/и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота. Со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия, при передозировке – депрессивные реакции, периферические невропатии, судорожные реакции. Кожно-аллергические – сыпи, кожный зуд. Со стороны кроветворной системы – лейкопения, нейтропения. Местные реакции в области введения растворов – флебиты, тромбофлебиты, боли. При наружном применении лекарственных форм, содержащих 5-НИМЗ, следует учитывать возможность развития фотодерматита. При интравагинальном введении препаратов возможны зуд, жжение во влагалище/вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащение мочеиспускания. При терапии 5-НИМЗ следует учитывать перекрестный характер аллергии ко всем препаратам этой группы, а у детей раннего возраста – риск кумуляции в связи с замедлением выведения препаратов. При тяжелой недостаточности функции почек, а также у больных пожилого возраста в связи с возрастной недостаточностью функции печени следует предусматривать снижение дозировок. При нарушении метаболической функции печени возможны увеличение концентрации препаратов в крови выше терапевтических и, соответственно, риск нежелательных реакций в связи с передозировкой. С осторожностью следует применять 5-НИМЗ у больных с заболеваниями ЦНС (при склонности к судорожным реакциям и органических заболеваниях ЦНС) и при заболеваниях кроветворной системы (риск развития лейкопении, нейтропении). При применении МДЗ и ТДЗ возможно окрашивание мочи в темный цвет за счет свойств метаболитов. Моча не окрашивается в темный цвет при применении ОДЗ. 5-НИМЗ усиливают эффекты пероральных антикоагулянтов. При одновременном применении 5-НИМЗ с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) концентрация 5-НИМЗ в крови и тканях снижается, при совместном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности с блокаторами Н2-рецепторов (циметидин), – повышается. МДЗ, ТДЗ, секнидазол, ниморазол ингибируют в организме фермент альдегид-дегидрогеназу и поэтому несовместимы с алкоголем, так как вызывают дисульфирамподобные реакции. Орнидазол не влияет на активность альдегид-дегидрогеназы, поэтому он совместим с алкоголем, что очень важно для сохранения качества жизни пациентов. В эксперименте показано канцерогенное действие 5-НИМЗ в опытах на мышах и мутагенное действие в опытах на клетках бактерий и грибов. На клетках млекопитающих мутагенное действие не подтверждено. Большой клинический опыт применения препаратов этой группы показывает безопасность 5-НИМЗ для человека с точки зрения индукции канцерогенеза. Результаты рандомизированного исследования более чем на 60 тыс. больных показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям МДЗ, не только не превышала, но была даже ниже, чем в контрольной группе пациентов, не получавших 5-НИМЗ (M.Falagas и соавт., 1996). По действию на плод 5-НИМЗ по классификации FDA (США) относятся к категории препаратов группы B: т.е. в опытах на животных не выявлено неблагоприятного действия на плод, а адекватных контролируемых исследований у беременных не проводилось. В опытах на крысах при применении МДЗ в дозах, в 5 раз превышающих терапевтические для человека, препарат не влиял на фертильность и не вызывал врожденных дефектов у плода. Вместе с тем при интраперитонеальном введении беременным крысам отмечено прямое токсическое действие на плод; при введении препарата внутрь этот эффект отсутствовал. Таблица 1. Препараты группы 5-нитроимидазола, зарегистрированные в России Международное непатентованное название (МНН) Лекарственные формы Примечание Метронидазол Таблетки по 0,2–0,6 г Несовместим с алкоголем Metronidazole Раствор для инъекций (5 мг/мл), свечи, глобули, 1% желе, 1% крем (дисульфирамподобные реакции) Тинидазол Tinidazole Таблетки 0,3–0,5 г Несовместим с алкоголем Орнидазол Ornidazole Таблетки 0,5 г Совместим с алкоголем Секнидазол Secnidazole Микрогранулы 0,25; 0,5; 2,0 г Несовместим с алкоголем Ниморазол Nimorazole Таблетки 0,25; 0,5 г Несовместим с алкоголем Тернидазол Ternidazole Таблетки вагинальные, 0,2 г тернидазола+неомицин, нистатин, преднизолон Применение только местно Химическое строение антимикробных препаратов группы 5-НИМЗ. Таблица 2. Дозы 5-НИМЗ и схемы назначения для взрослых больных в зависимости от этиологии инфекции (приводятся возможные варианты схем) Препарат Инфекция Дозы для взрослых и схемы назначения Метронидазол Анаэробная инфекция Трихомониаз Амебиаз Лямблиоз 0,5 г в/в каждые 8–12 ч с переходом на прием внутрь, 7–10 дней 2 г однократно; 0,4 –0,5 г через 12 ч 5 дней; 0,25 г через 8–12 ч 10 дней 0,6–0,8 г через 8 ч 8–10 дней при кишечной форме 0,4 г через 8 ч 5 дней; 0,25 г через 12 ч 10 дней Тинидазол Анаэробная инфекция Трихомониаз Амебиаз Лямблиоз 2 г внутрь, начальная доза, затем по 1 г/сут (можно в 2 приема), 4–5 дней 2 г/сутки, однократно Кишечная форма 2 г/сут в 1 прием, 2–4 дня; абсцесс печени 1,5–2 г/сут 6 дней (не более 10 дней!) 2 г однократно Орнидазол Анаэробная инфекция Трихомониаз 0,5–1 г в/в или внутрь начальная доза, затем 0,5 г/сут 5–10 дней 1,5 –2 г однократно; 0,5 г или 1 г внутрь, однократно + 0,5 г интравагинально; 0,5 г через 12 ч 5 дней; 2 г внутрь + 0,5 г интравагинально 5 дней Секнидазол Трихомониаз, амебиаз, лямблиоз 2 г однократно; повторное введение при внекишечном амебиазе по 1,5 г/сут 5 дней Ниморазол Трихомониаз 2 г/сут два дня или 0,5 г с интервалом 12 ч 6 дней. Тернидазол(в составе комбиниро- ванных таблеток) Вагиниты и кольпиты смешанной этиологии (бактериальной анаэробно-аэробной,протозойной, кандидозной) Интравагинально 1 таблетка (0,2 г тернидазола) на ночь, курс 10–20 дней. Примечание. в/в – внутривенно; 5-НИМЗ детям моложе 12 лет с массой тела менее 35 кг по 25–40 мг/кг/сут в 1–3 приема; со сниженной массой тела – минимальные суточные дозы. Таблица 3. Изменение дозировок 5-НИМЗ при курсовом лечении в зависимости от состояния функции почек (клиренс креатинина) и печени по отношению к рекомендуемой дозе Препарат > 50 мл/мин 10–50 мл/мин < 10мл/мин Цирроз печени Метронидазол 100% через 6–8 ч 100% через 6–8 ч 50% через 6–8 ч Снижение дозы Тинидазол 100% через 12 ч 100% через 12 ч 100% через 12 ч Орнидазол 100% через 12 ч 100% через 24 ч 100% через 24 ч Снижение дозы Примечание. Снижение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику однократной (!) дозы. На основании экспериментальных данных по токсикологии и с учетом того, что 5-НИМЗ хорошо проникают через плацентарный барьер, а в амниотической жидкости и плазме крови ребенка может определяться до 20% от концентрации препаратов в крови матери, 5-НИМЗ противопоказаны для применения в I триместре беременности и ограничены к применению во II и III триместрах. В эти сроки их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. В случаях безусловных показаний к назначению 5-НИМЗ при беременности рекомендуется интравагинальное введение препаратов. При беременности (с учетом безусловных показаний и ситуации польза/риск) целесообразно однократное применение высоких доз. 5-НИМЗ проникают в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание при терапии этими препаратами должно быть отменено. Молоко следует сцеживать и уничтожать. Возобновлять грудное вскармливание можно только через 48 ч после окончания приема препарата. 5-НИМЗ противопоказаны: при аллергических реакциях на нитроимидазолы, при органических заболеваниях ЦНС с выраженной клиникой, при беременности в I триместре, при грудном вскармливании. Влияние 5-НИМЗ на ЦНС следует учитывать при комбинированном применении с фторхинолонами. Последние могут вызывать те же реакции со стороны ЦНС, что и 5-НИМЗ. При передозировке 5-НИМЗ наблюдаются характерные для препаратов этой группы побочные реакции, в первую очередь со стороны ЖКТ и ЦНС, выраженные в наиболее тяжелой форме. Специфический антидот не известен, проводят симптоматическое лечение, при судорогах – применяют противосудорожные препараты. Заключение В заключение следует отметить, что некоторые 5-НИМЗ применяются по показаниям, не связанным с их антимикробной активностью. МДЗ применяют в качестве радиосенсибилизирующего средства, повышающего эффективность лучевой терапии. Препарат хорошо проникает в слабо васкуляризированные зоны опухоли, оказывает радиосенсибилизирующее действие на гипоксические клетки опухоли и увеличиваетчувствительность клеток к облучению. Как радиосенсибилизирующее средство МДЗ применяется в высоких дозах по специально разработанной методике. Для этих целей используют растворимую лекарственную форму препарата в виде гемисукцината МДЗ для внутривенного введения. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка в расфасовке во флаконах по 3 г в пересчете на МДЗ, раствор для инфузии готовят ex tempore непосредственно перед введением. Кроме того, МДЗ рекомендуют применять при другункулезе (ришта, возбудитель Dragunculus medinensis) для уменьшения воспалительной реакции вокруг язы. Целесообразность применения МДЗ как средства для лечения алкоголизма представляется весьма спорной, несмотря на несовместимость препарата с алкоголем, тем более что другой препарат из группы 5-НИМЗ – ТДЗ, не рекомендуется для лечения алкоголизма, хотя также несовместим с алкоголем. Несомненными достоинствами 5-НИМЗ как антимикробных средств являются активность при пероральном применении, наличие (для некоторых препаратов) лекарственных форм для введения внутривенно, эффективность при коротких курсах лечения, фармакокинетические свойства, обеспечивающие высокую биодоступность, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости, продленное действие и высокие тканевые концентрации. Эти препараты являются важными профилактическими средствами при хирургических вмешательствах в колоректальной области, интраабдоминальных операциях, в стоматологической практике и необходимыми химиотерапевтическими средствами в комбинированной терапии, когда имеет место анаэробная инфекция или инфекция Helicobacter spp. С точки зрения фармакокинетики интересно отметить большое сходство по основным фармакокинетическим параметрам между 5-НИМЗ и препаратами группы фторхинолонов. Представляется перспективным разработка фиксированных лекарственных форм для перорального применения на основе 5-НИМЗ и хорошо изученных и высокоэффективных фторхинолонов, например ципрофлоксацина и офлоксацина. Это положение хорошо подкрепляется антимикробным спектром препаратов: 5-НИМЗ для воздействия на анаэробную флору, фторхинолоны – на аэробные условно-патогенные бактерии и внутриклеточные патогены. В частности, по рекомендациям Центра по контролю за заболеваемостью США (CDC) для эмпирической терапии инфекций (с предполагаемой анаэробной этиологией) рекомендуется применение офлоксацина (400 мг 2 раза в день) и орнидазола (500 мг 2 раза в день) при длительности курса лечения до 15 дней. Указанная схема – офлоксацин + ОДЗ – с положительным результатом апробирована при лечении 95 пациенток с воспалительными заболеваниями внутренних половых органов (А.Л.Тихомиров и соавт., 2003). В группу препаратов 5-НИМЗ не входит аминитрозол. Аминитразол относится к другому классу синтетических химических веществ и является 5-нитропроизводным тиазола. Препарат содержит в составе молекулы серу, активен в отношении трихомонад и применяется для лечения трихомониаза (в комбинированной терапии – системно и интравагинально), одновременно и действует на некоторые условно-патогенные аэробные бактерии–возбудители гнойной инфекции и входит в состав мазевых форм для местного применения при гнойной инфекции кожи и мягких тканей. Препарат отличается от 5-НИМЗ по фармакокинетическим свойствам, применяется системно в низких разовых дозах 3 раза в сутки. Слабо активен или не активен в отношении синегнойной палочки и протея.