Novye vozmozhnosti v lechenii invazivnykh mikozov

Full Text

Введение В последние десятилетия инвазивные микозы стали актуальной медицинской проблемой. Увеличение популяции иммуноскомпрометированных пациентов с высоким риском развития инвазивных микозов обусловлено внедрением в клиническую практику новых медицинских технологий (трансплантации органов и тканей, высокодозная иммуносупрессивная терапия, инвазивные диагностические и лечебные процедуры и пр.), пандемией ВИЧ-инфекции, а также успехами в лечении бактериальных осложнений. Количество инвазивных грибковых инфекций прогрессивно увеличивается, при этом связанная с ними летальность остается очень высокой (40–90%). Важной особенностью инвазивных микозов в настоящее время является высокая частота возбудителей, резистентных к применяемым антимикотикам, такими, например, как Fusarium spp., Scedosporium spp., Rhizopus spp., Mucor spp. и др. Кроме того, все чаще встречаются возбудители инвазивного кандидоза, в частности C. glabrata и C. krusei, отличающиеся устойчивостью к триазолам I поколения и сниженной чувствительностью к амфотерицину В. Отмечено появление Aspergillus spp., резистентных к амфотерицину В и итраконазолу. В данной статье представлены сведения о новых препаратах для лечения инвазивных микозов. Некоторые из них (вориконазол, каспофунгин и микафунгин) уже используются в клинической практике, другие (равуконазол, позаконазол, альбаконазол, анидулафунгин, сордарины и др.) находятся на стадии клинических испытаний. Азолы Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных как Candida spp. (флуконазол), так и мицелиальными грибами (итраконазол). Среди препаратов данной группы к категории "новых" антимикотиков можно отнести триазолы II поколения: вориконазол (Pfizer Inc.), равуконазол (Bristol-Myers Squibb), позаконазол (Schering-Plough) и альбаконазол (Uriah). Вориконазол и равуконазол являются дериватами флуконазола, а позаконазол и альбаконазол – производными итраконазола. Вориконазол Основным отличием вориконазола от его предшественника, флуконазола, является более широкий спектр антифунгальной активности. Вориконазол блокирует синтез фермента 14a-деметилазы, связанного с продукцией эргостерола – важного компонента мембраны клетки грибов. Ингибирование фермента является дозозависимым процессом. Вориконазол сильнее, чем другие азолы, воздействует на данный фермент за счет большего числа связей с аминокислотами субстрата. На дрожжевые грибы вориконазол действует фунгистатически, но обладает фунгицидной активностью против значительной части мицелиальных возбудителей микозов. Вориконазол отличается высокой активностью в отношении Candida spp., в том числе резистентных к флуконазолу C. krusei и C. glabrata. Установлено, что вориконазол обладает высокой активностью in vitro и против других дрожжевых возбудителей микозов, например Cryptococcus neoformans, Trichosporon asahii и Saccharomyces cerevisiae. Вориконазол высокоактивен против Aspergillus spp., в том числе резистентных к амфотерицину В A. terreus и A. nidulans. На некоторые виды этих возбудителей, в том числе A. fumigatus и A. flavus, вориконазол действует фунгицидно. При этом препарат активен против штаммов A.fumigatus, резистентных к итраконазолу. В отличие от амфотерицина В и итраконазола вориконазол обладает фунгицидной активностью против Scedosporium и Fusarium spp. Кроме того, установлена клиническая эффективность вориконазола в лечении инфекций, обусловленных Alternaria, Cladosporium, Fonsecaea, Paecilomyces spp. и другими резистентными ко многим антимикотикам возбудителями. Большинство возбудителей зигомикозов не чувствительно к вориконазолу. Вориконазол можно применять как внутривенно, так и перорально. Препарат отличается высокой биодоступностью при приеме внутрь (~96%), на которую не влияет рН желудочного содержимого. Характеризуется нелинейной фармакокинетикой, при удвоении нагрузочной дозы его площадь под фармакокинетической кривой увеличивается в 4 раза. Создает высокие концентрации в тканях и спинно-мозговой жидкости. Метаболизируется в печени, менее 2% препарата выводится с мочой в неизменном виде. Пиковая концентрация в плазме крови при пероральном приеме достигается в течение 1–2 ч, период полувыведения составляет около 6 ч. Для вориконазола характерны свойственные азолам лекарственные взаимодействия. Концентрация вориконазола в плазме крови может снижаться при совместном использовании рифампицина, карбамазепина, длительно действующих барбитуратов. Незначительно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови циметидин, ранитидин, эритромицин, азитромицин и индинавир. Сам вориконазол может замедлять метаболизм таких препаратов, как терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, возрастание концентраций которых может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием желудочковых аритмий. Эффективность вориконазола доказана в контролируемых клинических исследованиях. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании вориконазол сравнивали с амфотерицином В при первичном лечении инвазивного аспергиллеза у 277 иммуноскомпрометированных пациентов. В конце 12-й недели лечение вориконазолом было эффективным у 53% больных, амфотерицином В – у 32% (абсолютная разница 21%, 95% доверительный интервал– ДИ – 10,4 до 32,9%). При этом вориконазол был достоверно более эффективен, чем амфотерицин В, как при пульмональном, так и при экстрапульмональном аспергиллезе, а также у различных категорий больных (реципиентов алло- и ауто-ТКМ, пациентов с нейтропенией и без нее). При лечении вориконазолом выжил 71% больных, амфотерицином В – 58% (р=0,02). Частота обусловленных аспергиллезом летальных исходов при лечении вориконазолом была более чем в 2 раза меньше, чем при использовании амфотерицина В. Нежелательные явления при использовании вориконазола возникали достоверно реже по сравнению с амфотерицином В. Результаты исследования показали, что вориконазол является более эффективным и безопасным средством лечения инвазивного аспергиллеза, чем амфотерицин В. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность вориконазола (0,4 в сутки) с флуконазолом (0,2 г в сутки) у 391 больного с кандидозом пищевода. Установлено, что вориконазол сравним с флуконазолом: эффективность, по данным эзофагоскопии, составила 95% в группе вориконазола и 90% в группе флуконазола. В настоящее время заканчивается многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование эффективности вориконазола и амфотерицина В при инвазивном кандидозе у больных без нейтропении. Эффективность применения вориконазола при инвазивном сцедоспориозе и фузариозе, которые обычно не поддаются лечению общепринятыми антимикотиками, была показана в открытых исследованиях. При инфекции, обусловленной S. аpiospermum, эффект был получен у 63% больных,Fusarium spp. – 43%. В многоцентровом исследовании изучали возможность применения вориконазола у 273 больных с инвазивными микозами, рефрактерными к предшествующей терапии, и у 28 пациентов с микозами, для которых эффективное лечение не установлено. У этих трудных для лечения больных вориконазол был эффективен в 50% случаев (при аспергиллезе – 44%, кандидозе – 58%, криптококкозе – 39%, фузариозе – 46%, сцедоспориозе – 30%, пенициллиозе – 90%). Выживаемость среди всех больных на 90-е сутки после начала лечения составила 66%. При исследовании эффективности вориконазола при аспергиллезе центральной нервной системы (n=83) полный или частичный эффект был отмечен у 34% больных, а у пациентов с гемобластозами – в 42–50% случаев. Изучена возможность применения вориконазола у 69 детей в возрасте от 9 мес до 15 лет с инвазивными микозами, рефрактерными к стандартной противогрибковой терапии. У 45% больных был отмечен полный эффект, у 19% – частичный, у 36% пациентов терапия оказалась неэффективной. Возможность эмпирического применения вориконазола при фебрильной нейтропении изучена в крупном многоцентровом рандомизированном исследовании (n=837). По принятым в исследовании критериям, эффективность вориконазола достоверно не отличалась от препарата сравнения – липосомального амфотерицина В. Вместе с тем инвазивные микозы на фоне эмпирической терапии вориконазолом развились у 1,9% больных, липосомальным амфотерицином В – у 5% (р=0,02). Исследования показали хорошую переносимость препарата. Наиболее частым нежелательным явлением, не отмеченным при использовании других азолов, является обратимое изменение зрения. Кроме того, возможно появление кожной сыпи, повышение уровня трансаминаз и билирубина и реакции фотосенсибилизации. Все эти явления обычно преходящи и не ведут к отмене или снижению дозы препарата. В настоящее время вориконазол разрешен для клинического применения в странах Европы и США, в этом году планируется начало использования в нашей стране. Вориконазол позиционируется как препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза и инфекций, вызванных Scedosporium apiospermum и Fusarium spp., а также как средство лечения других инвазивных микозов, рефрактерных к стандартной противогрибковой терапии. Позаконазол Позаконазол является дериватом итраконазола. Препарат имеет очень низкую растворимость в воде, в настоящее время он доступен только в форме для приема внутрь. Позаконазол отличается широким спектром активности. Имеет высокую активность в отношении дрожжей, включая Candida spp. иCryptococcus neoformans, а также большинства мицелиальных возбудителей микозов, в том числе полирезистентных Scedosporium иFusarium spp. Важной особенностью позаконазола является его отличная от большинства других антимикотиков активность против возбудителей зигомикозов – Rhizopus, Mucor и Absidia spp. В исследованиях in vivo позаконазол показал эффективность лечения при инфекциях, вызванныхCandida spp., Aspergillus spp. и зигомицетами. По профилю переносимости сравним с другими азольными препаратами. В настоящее время препарат находится на стадии клинических испытаний. Имеются сообщения об успешном применении позаконазола при инвазивном зигомикозе и множественных абсцессах головного мозга, обусловленных S. apiospermum. По предварительным данным, позаконазол является многообещающим препаратом для лечения зигомикоза, фузариоза, а также рефрактерного аспергиллеза. Равуконазол Равуконазол имеет химическую структуру, сходную с флуконазолом и вориконазолом. Имеет широкий спектр активности, включая полирезистентные штаммы. Активен в отношении Candida spp., включая С. krusei и C. glabrata, а также Scedosporium spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans. В одном из исследований in vivo определяли эффективность равуконазола при инвазивном аспергиллезе по сравнению с амфотерицином В и итраконазолом. В группе контроля летальность составила 100%; в группах равуконазола с дозировкой 5 и 10 мг/кг/сут летальных исходов не было, в группе с применением 25 мг/кг/сут – один летальный исход. В группе итраконазола с дозировкой 5 мг/кг/сут было зафиксировано два случая смерти, с дозировкой 10 мг/кг/сут – один. В группе амфотерицина В (1,25 мг/кг/сут) был отмечен один летальный исход. Равуконазол имеет формы для парентерального введения и приема внутрь. Обладает высокой биодоступностью. Характерными особенностями равуконазола являются его очень продолжительный период полувыведения (до 100 ч) и относительно редкие лекарственные взаимодействия, что может быть удобно при практическом использовании. В настоящее время препарат находится на стадии клинических испытаний. Альбаконазол Альбаконазол – наименее исследованный препарат из представленных азолов. Характеризуется широким спектром активности in vitro, действует против Candida spp., Aspergillus spp. и Paecilomyces spp. Особого внимания заслуживает установленная in vitro и in vivo активность альбаконазола против Scedosporium prolificans, резистентного ко всем имеющимся в настоящее время антимикотикам возбудителя микозов с очень высокой летальностью. Эхинокандины Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений. Спектр активности эхинокандинов включает в себя Aspergillus spp. (в том числе резистентные к амфотерицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу и итраконазолу), а также в отличие от других антимикотиков Pneumocystis jiroveci. Эхинокандины действуют на некоторые редкие мицелиальные грибы, такие как Acremonium, Curvularia и Bipolaris spp. Эхинокандины не активны против Cryptococcus, Scedosporium иFusarium spp. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с азолами и полиенами. В настоящее время эхинокандины представлены тремя препаратами: каспофунгин (MSD), микафунгин (Fujisawa) и анидулафунгин (Vicuron). Каспофунгин Каспофунгин – полусинтетический водорастворимый липопептид, получаемый при ферментации продуктов жизнедеятельности гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгин проявляет фунгицидную активность против Candida spp., включая резистентные (C. krusei) и со сниженной чувствительностью (C. glabrata) к азолам или резистентные к амфотерицину В (C. lusitaniae) штаммы. Каспофунгин не активен в отношении Cryptococcus neoformans, что связано с низким содержанием в стенке этого микромицета 1,3-b-D-глюкана, его труднодоступностью для препарата в связи с наличием полисахаридной капсулы и низким уровнем подавления активности фермента 1,3-b-D-глюкан-синтетазы. Каспофунгин фунгистатически действует на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus, в том числе на резистентные к амфотерицину В изоляты. Активен против Acremonium, Curvularia, Bipolaris, Trichoderma и Alternaria spp. Активность каспофунгина в отношении других мицелиальных грибов может зависеть от их вида. Например, каспофунгин действует на Paecilomyces variotii и Scedosporium apiospermum, но не активен против Paecilomyces lilacinus и Scedosporium prolificans. Каспофунгин не активен против возбудителей фузариоза и зигомикоза. Воздействует на диморфные грибы, в частности Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum и Sporothrix schenckii. В отличие от амфотерицина В и триазолов каспофунгин действует на Pneumocystis jiroveci, клеточная стенка которого содержит 1,3-b-D-глюкан. Однако он не активен против вегетативных форм возбудителя пневмоцистоза, которые не содержат 1,3-b-D-глюкан. Каспофунгин применяют только внутривенно, биодоступность при пероральном приеме низкая. Препарат растворим в воде. Отличается высокой (97%) связью с белками. Создает высокие концентрации в почках, печени, селезенке и легких, ниже – в головном мозге. Каспофунгин метаболизируется в печени, метаболизм неокислительный, несвязанный с изоферментами цитохрома Р-450. Почечный клиренс минимальный, модификация дозы при почечной недостаточности не требуется. Время полувыведения – 9–11 ч. В отличие от азолов лекарственные взаимодействия немногочисленны: рифампицин, дексаметазон и карбамазепин умеренно повышают, а циметидин снижает клиренс каспофунгина, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы препарата. При использовании с такролимусом уровень последнего может понизиться, поэтому необходимо мониторировать его концентрацию в сыворотке крови. Применение вместе с циклоспорином А должно быть ограничено группой пациентов, у которых потенциальная польза преобладает над возможным риском. Не отмечено влияния каспофунгина на фармакокинетику амфотерицина В, итраконазола или микофенолата мофетила. Эффективность каспофунгина доказана в контролируемых клинических исследованиях. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность каспофунгина (70 мг в первый день, затем – 50 мг в сутки) и амфотерицина В (0,6–1,0 мг/кг/сут) при инвазивном кандидозе. Всего было включено 239 пациентов, из которых у 224 была оценена эффективность лечения. Уровень ответа в группе каспофунгина был сравним с таковым в группе амфотерицина В: 73,4 и 61,7% соответственно (ДИ 95%; -0,7, 26,0). Однако при оценке эффективности у больных, получавших лечение не менее 5 дней, показатели каспофунгина были достоверно выше, чем амфотерицина В: 80,7 и 64,9% соответственно (ДИ 95%; 1,1, 29,7). При оценке выживаемости на 6–8-й неделе данный показатель был одинаков в обеих группах. Показатели переносимости каспофунгина были достоверно лучше, чем у амфотерицина В, это было связано с меньшей частотой случаев нефротоксичности, лихорадки, озноба и других нежелательных явлений. Эффективность каспофунгина при кандидозе пищевода и полости рта у различных категорий иммуноскомпрометированных больных оценивали в трех контролируемых исследованиях. В двух каспофунгин (35, 50 и 70 мг в сутки) сравнивали с амфотерицином В (0,5 мг/кг/сут). Статистически достоверного различия эффективности каспофунгина и амфотерицина В выявлено не было, исследователи отметили достоверно большую токсичность амфотерицина В. При сравнении каспофунгина (50 мг/сут) и флуконазола внутривенно (200 мг/сути) достоверного различия в эффективности препаратов выявлено также не было. Эффективность каспофунгина также оценивали при инвазивном аспергиллезе, рефрактерном к амфотерицину В или итраконазолу. Из 90 пациентов, включенных в исследование, оценка клинической эффективности была проведена у 83. Благоприятный ответ был получен у 56% пациентов в группе больных, получавших каспофунгин более 7 сут. Если лечение проводили не менее 1 суток, эффект отметили у 45% больных. В большом (n=1123) рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность каспофунгина и липосомального амфотерицина В при эмпирической терапии у больных с фебрильной нейтропенией. Согласно полученным результатам, эффективность каспофунгина была не ниже липосомального амфотерицина В. Вместе с тем каспофунгин превосходил препарат сравнения по эффективности лечения микозов, развившихся до начала терапии (р=0,04), по переносимости, в том числе по частоте связанного с токсичностью прекращения лечения (р=0,03), а также по выживаемости больных (анализ по Каплан-Мейеру, р=0,04). Активно исследуется эффективность комбинированного применения каспофунгина с другими антимикотиками (обычным и липосомальным амфотерицином В, вориконазолом, итраконазолом и пр.) при различных микозах, рефрактерных к стандартному лечению. Например, при рефрактерном к липосомальному амфотерицину В инвазивном аспергиллезе эффективность комбинированной терапии каспофунгином и липосомальным амфотерицином В составила 46 и 60%. Проведенные исследования показали высокую безопасность каспофунгина. Даже при продолжительном применении нежелательные явления (лихорадка, тошнота, рвота, флебит) были отмечены менее чем у 3% больных и, как правило, не требовали снижения дозы или отмены препарата. Каспофунгин разрешен для клинического применения в нашей стране. В настоящее время показаниями к применению каспофунгина являются инвазивный кандидоз (включая кандидемию) у пациентов с нейтропенией и без нее, инвазивный аспергиллез у пациентов, резистентных к стандартной терапии или не переносящих ее, а также кандидоз пищевода и полости рта. Микафунгин Микафунгин является синтетическим препаратом, получаемым при химической переработке продуктов жизнедеятельности гриба Coleophoma empedri. Обладает широким спектром активности in vitro, который включает C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, в том числе резистентные к азолам и амфотерицину В штаммы. Активен в отношении Aspergillus spp., хотя и не оказывает на них фунгицидного действия. Как и все эхинокандины, микафунгин не активен против Cryptococcus, Fusarium и Trichosporon spp. В исследовании микафунгина при инвазивном аспергиллезе была продемонстрирована его эффективность в качестве препарата для моно- или комбинированной терапии у 283 детей и взрослых. Клиническая и микробиологическая эффективность микафунгина при монотерапии была зафиксирована у 45% пациентов, при комбинированной терапии – у 35%. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании была показана эффективность применения микафунгина для профилактики инвазивных микозов при трансплантации кроветворных клеток. Как и другие эхинокандины, микафунгин отличается редкими нежелательными явлениями, которые, как правило, не требуют модификации дозы или отмены препарата. В настоящее время препарат разрешен для клинического применения в Японии. Микафунгин рассматривают как средство лечения рефрактерных к стандартному лечению инвазивных микозов, а также препарат для профилактики инвазивных грибковых инфекций у реципиентов трансплантатов кроветворных клеток. Анидулафунгин Анидулафунгин обладает спектром активности, сходным с каспофунгином и микафунгином. Обладает высокой активностью in vitro в отношенииCandida spp., включая штаммы, резистентные к флуконазолу и итраконазолу, менее активен против C. famata и C. parapsilosis. В отношенииAspergillus spp. анидулафунгин более активeн, чем итраконазол и амфотерицин В. Сведения о безопасности и переносимости анидулафунгина ограничены, но ожидается, что по данным параметрам он не будет уступать другим представителям группы эхинокандинов. Установлено, что на фармакокинетику анидулафунгина не оказывают влияние почечная и печеночная недостаточность. В настоящее время препарат находится на стадии клинических испытаний. Заключение Внедрение в клиническую практику новых медицинских технологий и пандемия ВИЧ-инфекции сопровождается прогрессивным увеличением частоты инвазивных микозов у иммуноскомпрометированных больных. Новые эффективные и безопасные антимикотики дают новые возможности клиницистам в борьбе с этими тяжелыми заболеваниями.

About the authors

N. N Klimko

References

Supplementary files