Respiratornye ftorkhinolony v lechenii obostreniy khronicheskogo bronkhita

Abstract

В связи с высокой заболеваемостью, увеличивающейся смертностью, значительными экономическими затратами лечение больных хроническим бронхитом (ХБ) остается важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения во всех странах, в том числе и в России. Особое значение приобретает своевременное и эффективное лечение обострений ХБ, поскольку каждое обострение усугубляет прогрессирование заболевания, а тяжелые обострения ХБ с развитием дыхательной недостаточности нередко становятся причиной смерти пациентов. Не менее важное значение имеет и предупреждение новых обострений, что позволяет улучшить качество жизни больных и снизить затраты на лечение.

Full Text

В связи с высокой заболеваемостью, увеличивающейся смертностью, значительными экономическими затратами лечение больных хроническим бронхитом (ХБ) остается важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения во всех странах, в том числе и в России. Особое значение приобретает своевременное и эффективное лечение обострений ХБ, поскольку каждое обострение усугубляет прогрессирование заболевания, а тяжелые обострения ХБ с развитием дыхательной недостаточности нередко становятся причиной смерти пациентов. Не менее важное значение имеет и предупреждение новых обострений, что позволяет улучшить качество жизни больных и снизить затраты на лечение. Во многих случаях причиной обострения ХБ является бронхолегочная инфекция, что позволяет трактовать такие ситуации, как инфекционные обострения ХБ, и считать их аргументом для назначения антибактериальной терапии (АТ). В клинической практике важно уметь определять показания к назначению антибактериального препарата (АП) больному с обострением ХБ. Основанием для назначения АТ таким пациентам является диагностика инфекционного характера обострения, отвечающего критериям N.Anthoniesen и соавт., включающим наличие трех основных признаков: увеличение объема мокроты, увеличение ее гнойности и усиление одышки (I тип обострения) [1]. Показанием для назначения АП может быть также наличие двух из приведенных признаков (II тип обострения), но обязательным признаком при этом должна быть гнойная мокрота. Наибольший эффект АП доказан при наличии трех признаков обострения. Убедительные доказательства преимущества АТ при лечении больных с обострением ХБ по сравнению с плацебо [2] перевели дискуссию о пользе и оправданности такой терапии в русло выбора оптимального АП из большого количества современных антимикробных средств. В настоящее время эффективность используемых АП имеет разную степень доказательности, что обусловлено многими факторами (гетерогенные группы больных, тяжесть обострения, режим дозирования, критерии оценки эффективности АП, отсутствие длительного клинического мониторинга и др.). В свете современных требований к АП, назначаемому при обострении ХБ, оптимальным следует считать препарат, обладающий следующими свойствами: • антимикробной активностью против основных этиологически значимых бактериальных возбудителей обострений ХБ; • активностью против пенициллин-резистентных штаммов; • устойчивостью к разрушающему действию бактериальных b-лактамаз; • высокой концентрацией в респираторных слизистых оболочках; • бактерицидным механизмом действия без усиления активности воспаления дыхательных путей; • безопасностью и хорошей переносимостью; • удобным режимом дозирования. Основными АП, используемыми для лечения инфекционных обострений ХБ, являются b-лактамы (пенициллины, в том числе защищенные, и цефалоспорины), макролиды и респираторные фторхинолоны. Многочисленные исследования сравнительной эффективности АП показали перспективность респираторных фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин), обладающих улучшенной фармакокинетикой, широким спектром активности, включающим основные этиологически значимые микроорганизмы при инфекционных обострениях ХБ, низким уровнем резистентности к ним микроорганизмов. В числе респираторных фторхинолонов в нашей стране зарегистрированы моксифлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин. Активность против ключевых микроорганизмов при обострениях ХБ. По современным представлениям, инфекция является причиной обострения ХБ приблизительно у 80% больных, причем бактериальная инфекция лежит в основе обострений ХБ в 40–50% [3]. Основными возбудителями при некоторых географических вариациях являются S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis. К более редким этиологически значимым бактериальным агентам относятся S. aureus, Enterobactericae, P. aeruginosae. Около 40% всех случаев обострений ХБ вызывают вирусы, среди которых основные – вирусы гриппа А и В, риновирусы, коронавирусы. В последнее время опубликованы результаты исследований, посвященных этиологической роли C. pneumoniae в развитии обострений ХБ [4]. Основной целью АТ инфекционных обострений ХБ является эрадикация этиологически значимого микроорганизма. Необходимость эрадикации с помощью АТ отвечает количественной гипотезе “падения и подъема” [5], согласно которой воспалительный процесс нижних дыхательных путей вызывается большим числом микроорганизмов (высокая бактериальная нагрузка), концентрация которых превышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения в виде усиления гнойности мокроты наряду с увеличением объема экспекторации. У больных с наличием многих модифицирующих факторов (пожилой возраст, выраженная бронхиальная обструкция, тяжелая сопутствующая патология) количество бактерий, вызывающих обострение, может быть невелико и не достигает критического порога (низкая бактериальная нагрузка). Такие обострения с невысокой бактериальной нагрузкой обозначаются как слизистые и имеют более низкую вероятность инфекционной природы. АТ может зачастую быть неэффективной при низкой бактериальной нагрузке, но становится предпочтительной при отсутствии модифицирующих факторов и высокой бактериальной нагрузке. Количественная гипотеза “падения и подъема” позволяет объяснить роль бактериальной инфекции в частоте и характере обострений, различном ответе на АТ у больных, продолжительности и качестве ремиссии, риске возникновения рецидивов. В случаях полной эрадикации возбудителя время, необходимое для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает более продолжительную ремиссию и безрецидивный период. Если назначенный АП не обеспечивает полной эрадикации микроорганизмов, а уменьшает лишь микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, ремиссии в этих случаях оказываются нестойкими и непродолжительными. Назначение адекватного АП, обеспечивающего микробную эрадикацию, следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и как профилактику последующих обострений ХБ. Поскольку целью АТ инфекционных обострений ХБ является эрадикация этиологически значимого возбудителя, основным требованием к АП следует считать его высокую антибактериальную активность, а точнее, эрадикационную способность по отношению к ключевым микроорганизмам у больных с обострением ХБ. Респираторные фторхинолоны обладают оптимальным спектром антибактериальной активности к основным этиологически значимым возбудителям обострений ХБ. Это касается грамположительных, грамотрицательных и так называемых атипичных микроорганизмов (см. таблицу). В отличие от старых фторхинолонов (ципрофлоксацин и др.) респираторные фторхинолоны высокоактивны против S. pneumoniae, сохраняющего свою этиологическую значимость при обострениях ХБ. Таким образом, учитывая этиологическую роль указанных микроорганизмов, в том числе атипичных возбудителей, в развитии обострений ХБ, респираторные фторхинолоны можно считать оптимальными препаратами для АТ данной категории пациентов. Антибиотикорезистентность. Важным свойством АП, назначаемого при обострении ХБ, является минимальный уровень резистентности к нему основных этиологически значимых микрорганизмов. Особое значение микробная резистентность приобретает у больных с факторами риска (пожилой возраст, предшествующая терапия АП, наличие тяжелой сопутствующей патологии и др.). Наиболее реальна резистентность S. рneumoniae к пенициллинам и макролидам (перекрестная резистентность), а также рост частоты штаммов H. Influenzae, продуцирующих b-лактамазу. Утойчивость возбудителей к b-лактамам составляет для S. pneumoniae, H. Influenzae и M. catarrhalis 34, 30 и 32% соответственно [7]. По данным M. Niederman [8], до 40% S. pneumoniae оказываются пенициллин-резистентными, причем в 26,5% случаев отмечается промежуточная резистентность, а в 17,5% – высокий уровень резистентности. Наряду с этим продукция b-лактамаз H. Influenzae была выявлена в 37% изолированных штаммов, а M. catarrhalis – в 95%. Если разрушительное действие b-лактамаз, продуцируемых H.Influenzae, может быть преодолено назначением защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота), то резистентные S. pneumoniae оказываются нечувствительными к ним. В таких клинических ситуациях препаратами выбора могут считаться респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин). К этим АП в настоящее время регистрируется невысокий уровень резистентности, в связи с чем их назначение следует считать оправданным при обострениях ХБ, особенно в ситуациях с высокой вероятностью антибиотикорезистентности. Вместе с тем следует помнить и об опасности развития резистентности к респираторным фторхинолонам в случаях их частого, нерационального использования у больных с обострением ХБ. Так, уже сообщалось о выделении 10 резистентных к левофлоксацину штаммов S. pneumoniae у больных с обострением ХБ [8]. Основными причинами формирования лекарственной резистентности к фторхинолонам является их нерациональное назначение. Среди 100 больных, леченных в стационаре фторхинолонами, у 81 не было должных показаний к их назначению (отсутствие инфекции, возможность назначения других АП). Из 19 больных, имевших показания к назначению фторхинолонов, только в одном случае использовались адекватные дозы и длительность терапии [8]. Антимикробная активность фторхинолонов по отношению к основным респираторным патогенам [6] МПК90, мг/л Возбудитель ципрофлоксацин левофлоксацин гатифлоксацин моксифлоксацин гемифлоксацин S. pneumoniae 2 1–2 0,5 0,25 0,016 Klebsiella spp. 0,03–0,25 0,06–1 0,06–0,25 0,06–0,25 0,25 P. aeruginosa 0,5–4 1–8 4–32 8 8 M. catarrhalis 0,03 0,06 0,03 0,12 0,01 H. Influenzae 0,015 0,03 0,03 0,03 0,01 C. pneumoniae 1 1 0,12 0,06 0,06–0,25 M. pneumoniae 1–2 0,5–1 0,06 0,12 n/a L. pneumophila 0,03–0,12 0,05 0,03 0,01 0,016 Оценка эффективности антибактериальной терапии обострений хронического бронхита. Концентрация в бронхиальном секрете. Важным свойством АП является его способность проникать в бронхиальный секрет и накапливаться в слизистой оболочке. Респираторные фторхинолоны обеспечивают высокую концентрацию в бронхиальном секрете и внутри клеток. Накопление препарата в бронхиальном секрете создает оптимальные условия для микробной эрадикации внеклеточных патогенов, а его высокая концентрация внутри клеток может приобретать особое значение при вероятности этиологической роли атипичных микроорганизмов (Chlamydia pneunoniae) в развитии обострений ХБ Режим дозирования. Удобный для больного режим дозирования АП наряду с хорошей переносимостью препарата являются одним из факторов, обеспечивающих комплаенс пациента в отношении выполнения врачебных назначений. Известно, что 3-кратный прием препаратов значительно снижает комплаенс пациентов, многие из которых не выполняют полностью назначения врача. Длительный период элиминации респираторных фторхинолонов позволяет назначать эти препараты 1 раз в сутки. На комплаенс пациентов может оказывать влияние и длительность лечения. В этом отношении предпочтительнее короткие курсы АТ. В связи с этим проводятся попытки изучения сравнительной эффективности 7- и 5-дневных курсов респираторных фторхинолонов. Показано, что 5-дневные курсы левофлоксацина оказались столь же эффективны, как и применение препарата в течение 7 дней. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании эффективности 5- и 7-дневного курсов перорального приема левофлоксацина у пациентов с обострением ХБ показано, что прием левофлоксацина (500 мг/сут) в течение 5 дней дает сходный клинический и бактериологический эффекты по сравнению с 7-дневным курсом (в той же дозе) вне зависимости от возраста пациента, частоты обострений, наличия хронических обструктивных болезней легких и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы. Цель исследования – сравнение эффективности 5-дневного курса лечения левофлоксацином (500 мг 1 раз в сутки) со стандартным 7-дневным курсом (в той же дозе). Всего рандомизировано 532 пациента из 48 центров 10 различных стран: 268 получали левофлоксацин в течение 5 дней, 264 – 7 дней. Клиническую эффективность оценивали на 7–10-й день после окончания терапии. Из 482 пациентов, включенных в протокол, клиническая эффективность зарегистрирована у 82,8% (197/238) больных, принимавших препарат в течение 5 дней, и у 84,8% (207/244) в группе 7-дневного режима терапии. Разница по этому показателю составила 2,1% с 95% доверительным интервалом (9,1–4,9%). Микробиологическая эффективность отмечена в 82,1% (92/112) после 5-дневного курса терапии и в 83,2% (84/101) после 7-дневного. Оба режима лечения больные переносили хорошо [9]. Данные исследований сравнительной эффективности респираторных фторхинолонов (на примере левофлоксацина) и других антибиотиков при лечении обострений ХБ При выборе оптимального АП для больных с обострением ХБ следует учитывать результаты сравнительных исследований на основании адекватной оценки эффективности и учета различных факторов, влияющих на эффективность АП. Оценка эффективности АП приобретает важное методологическое значение при проведении многоцентровых клинических исследований, целью которых является изучение антибактериальной активности, последующая регистрация АП и обоснованных доказательных рекомендаций к дальнейшему использованию его в клинической практике. От того, насколько клиническое исследование будет соответствовать современным требованиям, в частности используемым критериям оценки эффективности, будет зависеть обоснованность рекомендаций к назначению исследуемого АП больным с обострением ХБ и использования соответствующих методов оценки эффективности назначенного АП в клинической практике. При оценке эффективности АП следует различать непосредственный и отдаленный эффекты (см. рисунок). Среди непосредственных эффектов, регистрируемых в процессе лечения или в ближайшие сроки после окончания АТ, оценивают динамику клинических симптомов обострения (темпы регрессии клинических симптомов, сроки восстановления привычной жизненной активности и трудоспособности), функциональные показатели (улучшение бронхиальной проходимости при наличии бронхиальной обструкции), бактериологический эффект (эрадикация, предполагаемая эрадикация, персистенция микроорганизмов) при наличии микробной флоры в мокроте исследуемых. Более информативными и достоверными критериями эффективности АП являются состояние больного и качество его жизни в отдаленные сроки после прекращения АТ. Прежде всего это касается длительности безрецидивного периода, качества достигнутой ремиссии, частоты и выраженности последующих обострений. Эти показатели определяют в итоге и фармакоэкономический эффект (стоимость/эффективность) АТ. На результаты эффективности АП при обострении ХБ могут влиять различные факторы, отражающие особенности клинической ситуации. Негативно влияющими на результаты АТ обострений ХБ факторами являются следующие: • возраст больных старше 65 лет; • длительность течения ХБ более 10 лет; • наличие более двух обострений ХБ в течение предшествующего обострению года; • наличие бронхиальной обструкции (ОФВ1 менее 60% от должного); • сопутствующая сердечная патология; • предшествующая терапия глюкокортикоидами. Учет указанных факторов при выборе АП у больных с обострением ХБ позволяет назначить препарат, адекватный ситуации, особенно если были получены доказательные данные не только о его непосредственных, но и отдаленных эффектах. Ближайшие клинические и бактериологические эффекты АП. Оценивали результаты рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований эффективности левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 248 больных и цефуроксим аксетила (250 мг 2 раза в сутки) у 244 больных с обострением ХБ. Длительность лечения левофлоксацином и цефуроксимом аксетилом составляла 7 и 10 дней соответственно. Клиническая эффективность левофлоксацина и цефуроксим аксетила, оцененная как излечение или улучшение, составляла 94,6 и 92,6% соответственно. Бактериологическая эрадикация возбудителей отмечалась в 96,3 и 93,2% случаев соответственно. Показатели эрадикации S. pneumoniae, H. Influenzae, M. catarrhalis в группе больных, леченных левофлоксацином, составили 88, 95 и 96% соответственно. Аналогичные результаты получены в группе цефуроксима аксетила. Резистентные к левофлоксацину штаммы выделены у 2%, к цефуроксиму аксетилу – у 9% больных. Различий в клиническом и бактериологическом эффекте в зависимости от дозы левофлоксацина 500 и 250 мг в сутки не отмечено [10]. При сравнительном анализе левофлоксацина и цефаклора клиническая эффективность отмечена в 92% случаев в обеих группах, а бактериологическая – в 94 и 87% соответственно. Клинические исследования по изучению эффективности левофлоксацина в лечении обострений ХБ, включая осложненные случаи, выявили преимущество левофлоксацина по сравнению с цефуроксимом аксетилом и цефаклором. Показана невысокая (до 2%) резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину и отсутствие резистентности у H. Influenzae и M. catarrhalis [11]. Важным преимуществом респираторных фторхинолонов является их высокая эрадикационная способность, что с позиций значения микробной эрадикации в продолжительности и качестве безрецидивного периода ХБ позволяет считать препараты этой группы оптимальными в лечении инфекционных обострений ХБ. При сравнительной оценке степени эрадикации на фоне АТ респираторными фторхинолонами (гатифлоксацин, левофлоксацин) и цефуроксимом аксетилом установлено, что микробная эрадикация для S. pneumoniae при лечении гатифлоксацином и левофлоксацином составляла 100 и 77%, для H. Influenzae – 96 и 86%, а для M. catarrhalis – 92 и 89% соответственно (различия статистически недостоверны). Длительный мониторинг больных после купирования обострения ХБ. С позиции значения микробной эрадикации на фоне АТ оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении длительного безрецидивного периода и качества достигнутой ремиссии. Такой подход представляется важным для клинициста, поскольку эффективность назначенного АП, а следовательно, и рекомендации относительно дальнейшего его применения в соответствующих ситуациях определяются главным образом отдаленными результатами Недостатком большинства исследований, касающихся оценки эффективности АП, в том числе и респираторных фторхинолонов, при обострении ХБ является отсутствие или недостаточная длительность наблюдения за больными после ликвидации обострения. Однако АП не может считаться оптимальным, если его эффективность оценивается только на основании непосредственного клинического эффекта без учета продолжительности и качества ремиссии. Именно длительность ремиссии, частота и сроки наступления очередных обострений, необходимость последующих назначений антибиотиков, госпитализация по поводу основного заболевания отражают качество жизни больных, достигнутое на фоне лечения, а следовательно, и эффективность АП. Истинная эффективность антибиотиков при обострении ХБ должна определяться на основании длительного мониторинга больных после купирования обострения. Основными критериями эффективности АП следует считать следующие: • сроки наступления и частота последующих обострений ХБ; • тяжесть последующих обострений (декомпенсация сопутствующей патологии, дыхательная недостаточность, необходимость госпитализации и т.д.); • потребность в назначении АП; • качество жизни больных после купирования обострения ХБ; • затраты на лечение, связанное с наступившим обострением. В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности левофлоксацина (7 дней) и кларитромицина (10 дней) показано, что при более выраженной бактериологической эффективности левофлоксацина длительность безрецидивного периода у больных, получавших левофлоксацин и кларитромицин оказалась одинаковой [12]. Однако оказалось, что у 28% больных имелись выраженные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ1£50%). Выявлена тенденция к увеличению длительности безрецидивного периода у больных с более выраженной бронхиальной обструкцией на фоне лечения левофлоксацином. Вероятно, в связи с недостаточным количеством больных с выраженной бронхиальной обструкцией, леченных левофлоксацином (28%), достоверного различия в длительности безрецидивного периода в обеих группах установить не удалось. Результаты рандомизированных многоцентровых исследований сравнительной эффективности АП при лечении обострений ХБ, в том числе собственные наблюдения, свидетельствуют о следующих преимуществах респираторных фторхинолонов: • высокая активность против основных этиологически значимых микроорганизмов, в том числе атипичных возбудителей, при обострениях ХБ; • активность против штаммов, резистентных к b-лактамам и макролидам; • эффективность при высоком риске плохого ответа на АТ; • сравнимая эффективность коротких (5-дневных) курсов АТ; • удобство применения (прием внутрь, короткие курсы) и хорошая переносимость; • длительность безрецидивного периода; • фармакоэкономические преимущества.