Vozmozhnosti klinicheskogo primeneniya ursodezoksikholevoy kisloty

Full Text

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Интересно, что химическая формула УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (С24Н4О4) идентичны, различаясь только позицией гидроксильной группы атома С7: b-положение у первой и a-положение у второй. Именно 7b-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК – 0,5–3%. УДХК была обнаружена в желчи китайского медведя в 1902 г., однако применение медвежьей желчи при различных болезнях печени и пищеварительного тракта описано еще в руководствах по древнекитайской медицине. В 1954 г. T.Kanasawa описал процесс синтеза УДХК, а в 1975 г. I.Makino и соавт. опубликовали результаты первого клинического исследования по ее применению для растворения холестериновых камней. В 80–90-е годы прошлого века спектр показаний к назначению УДХК существенно расширился за счет включения заболеваний печени, желудка, пищевода и других органов. Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом: • Холеретический эффект: 1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке; 2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой a-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник. • Цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам. • Антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее в свою очередь активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. • Иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 6, TNF-a, ИФН-g). • Гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, снижение синтеза холестерина в печени, снижение экскреции холестерина в желчь. • Литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней. Перечисленные механизмы действия УДХК определяют разнообразие нозологических форм, при которых это вещество находит свое применение. Холестатические болезни печени Первичный билиарный цирроз (ПБЦ). ПБЦ представляет собой хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего возраста и ассоциированное с образованием антимитохондриальных антител (АМА). С гистологической точки зрения ПБЦ характеризуется деструкцией междольковых и септальных желчных протоков, портальным и перипортальным воспалением с развитием фиброза и в конечной стадии – цирроза. Хотя этиология заболевания остается неизвестной, ведущая роль в патогенезе иммунопатологических процессов постулируется большинством исследователей. Нередко как отдельную нозологическую форму выделяют аутоиммунный холангит, характеризующийся аналогичными ПБЦ клинико-биохимическими и гистологическими проявлениями, однако не сопровождающийся образованием АМА (по крайней мере в количестве, доступном определению). По естественному течению и ответу на терапию аутоиммунный холангит не отличается от "классического" ПБЦ, поэтому иногда рассматривается как АМА-негативный ПБЦ. Из всего арсенала лекарственных препаратов, применявшихся или применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективной. Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13–15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени. Терапия УДХК снижает частоту развития варикозно-расширенных вен пищевода с 58 до 16%. Наряду с влиянием на выживаемость важный эффект УДХК представлен повышением качества жизни больных, связанным в первую очередь с уменьшением зуда. По мнению большинства исследователей, УДХК наиболее эффективна на III стадии ПБЦ и малоэффективна на последней – IV стадии заболевания. УДХК – безопасный препарат, практически не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Курс лечения должен быть длительным – не менее 1 года, по данным ряда авторов – пожизненным. Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, в первую очередь перекрестного аутоиммунного синдрома. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ). ПСХ – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков и ведущее в конечном итоге к развитию вторичного билиарного цирроза. В настоящее время большинство гепатологов придерживаются гипотезы доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Данная гипотеза базируется на результатах генетических исследований, изучения изменений клеточного и гуморального иммунитета, а также частого сочетания ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (в первую очередь неспецифическим язвенным колитом). Вместе с тем иммунные нарушения при ПСХ выражены менее ярко, чем при аутоиммунном гепатите (АИГ) и ПБЦ. Сходство ряда патогенетических звеньев ПСХ и ПБЦ послужило основанием для применения УДХК в качестве антихолестатического и иммуномодулирующего препарата. В первом развернутом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировано значительное улучшение биохимических и гистологических показателей на фоне приема УДХК в дозе 13–15 мг на 1 кг массы тела в течение 1 года. Последующими исследованиями эти обнадеживающие результаты подтверждены не были. Комбинация УДХК с метотрексатом также не признана эффективной. Вместе с тем исследования последних лет демонстрируют не только положительное влияние высоких доз УДХК (20–30 мг/кг/сут) на клинико-биохимическую картину, но и прекращение гистологического прогрессирования болезни. Пока неясно, насколько длительно сохраняется этот эффект. Назначение УДХК способствует также уменьшению или купированию зуда, являющимся частым проявлением ПСХ, что существенно повышает качество жизни больных. Аутоиммунные перекрестные синдромы (overlap syndromes). К ним относят: 1) комбинацию АИГ и ПБЦ; 2) комбинацию АИГ и ПСХ; 3) комбинацию АИГ и аутоиммунного холангита (АМА-негативного ПБЦ); 4) хронический гепатит С с аутоиммунным компонентом. Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ характеризуется смешанной картиной обоих заболеваний и наблюдается у 9% от общего числа больных ПБЦ. У больного с доказанным ПБЦ диагноз перекрестного синдрома устанавливается при наличии не менее 2 из 4 следующих критериев: 1) АЛТ не менее 5 норм; 2) IgG не менее 2 норм; 3) SMA в диагностическом титре; 4) перипортальные ступенчатые некрозы. Синдром АИГ/ПБЦ прогрессирует быстрее, чем типичный ПБЦ, при этом скорость прогрессирования коррелирует с выраженностью воспалительно-некротических изменений паренхимы печени. Большинство авторов указывает на высокую эффективность комбинации преднизолона с УДХК, применение которой приводит к достижению полной ремиссии у большинства пациентов. После индукции ремиссии пациенты должны получать поддерживающую терапию преднизолоном (10–15 мг) и УДХК (10–15 мг/кг в сутки) неопределенно длительное время. Вопрос об отмене препаратов, как и в случае изолированного АИГ, можно ставить при полном исчезновении биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания. Недостаточная эффективность преднизолона или развитие побочных эффектов служит основанием для подключения к терапии азатиоприна в дозе 50–100 мг в сутки (УДХК + преднизололон + азатиоприн или УДХК + азатиоприн). Перекрестный синдром АИГ/ПСХ наблюдается преимущественно у детей, обычно проявляясь в дебюте клинико-биохимическими признаками АИГ с последующим присоединением симптомов ПСХ. В развернутой стадии наряду с серологическими и гистологическими признаками АИГ имеются биохимический синдром холестаза и фиброзные изменения желчных протоков в биоптате печени. Сведения литературы о положительном влиянии иммуносупрессоров при синдроме АИГ/ПСХ противоречивы. УДХК в дозе 20–30 мг/кг, по-видимому, может рассматриваться в качестве препарата выбора при синдроме АИГ/ПСХ. Представляется целесообразным проведение пробной терапии УДХК в комбинации с преднизолоном и/или азатиоприном, учитывая предварительные положительные результаты клинических исследований. При отсутствии значимого эффекта преднизолон следует отменить во избежание развития побочного действия и продолжить лечение повышенными дозами УДХК. Муковисцидоз характеризуется сгущением желчи, ведущим к образованию желчных тромбов и обструкции мелких протоков. У ряда пациентов это со временем обусловливает развитие фиброза и цирроза. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что назначение УДХК в дозе 15 мг/кг/сут на протяжении 1 года достоверно улучшает клиническое течение и биохимические показатели, а двухлетняя терапия приводит к улучшению гистологической картины печени. Вопрос об оптимальной дозе препарата остается открытым; у некоторых резистентных к стандартной терапии больных к положительному результату ведет повышение суточной дозировки до 20 мг/кг/сут. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера), а также синдром Алажилла, билиарная атрезия и другие "синдромы исчезающих желчных протоков" служат показаниями к назначению УДХК в дозе 20–30 мг/кг/сут на протяжении 2–4 лет, что ведет к улучшению клинико-биохимических параметров. Терапия УДХК позволяет продлить время до трансплантации печени и подготовить пациента к операции. Внутрипеченочный холестаз беременных ассоциирован с риском осложнений как для матери (повышенная вероятность послеродовых кровотечений и формирования желчных конкрементов при последующих беременностях), так и для плода (повышенный риск недоношенности и перинатальной смертности). Назначение УДХК в дозе 15 мг/кг/сут ведет к уменьшению зуда, улучшению биохимической картины крови и (по данным одного исследования) к снижению частоты преждевременных родов. Отмечается потенцирование эффекта УДХК при комбинации с адеметионином. Препарат безопасен для матери и плода. Реакция "трансплантат против хозяина", развивающаяся после пересадки костного мозга, ведет к внутрипеченочному холестазу и окклюзии печеночных вен. Применение УДХК в низкой дозировке (8–10 мг/кг/сут) не только уменьшает выраженность холестаза, но и снижает вероятность развития веноокклюзионной болезни с 40% в контрольной группе до 15% в группе, получавшей препарат. Данных по эффективности УДХК для профилактики отторжения донорской печени недостаточно, однако имеются сведения о снижении числа эпизодов острого отторжения и повышении выживаемости больных в течение 1 года после трансплантации на фоне применения препарата. Другие причины внутрипеченочного холестаза, служащие показанием для назначения УДХК, включаютдоброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз (синдром Саммерскилла); лекарственные поражения печени; холестаз, обусловленный полным парентеральным питанием; СПИД-ассоциированная холангиопатия. Желчнокаменная болезнь и билиарный сладж Желчнокаменная болезнь. При наличии противопоказаний к хирургическому лечению у больных желчнокаменной болезнью или в случае отказа пациента от операции возможно применение пероральной литолитической терапии. Для растворения конкрементов используют препараты УДХК и хенодезоксихолевой кислоты, чаще назначаемые в режиме монотерапии. Предпочтение отдают УДХК (8–10 мг/кг/сут) в связи с более высокой частотой растворения камней и минимальными побочными эффектами. Вместе с тем в литературе имеются указания на большую эффективность комбинации урсо- и хенодезоксихолевой кислот. К показаниям и условиями для проведения литолитической терапии относят: • неосложненное течение заболевания; • контрастируемый при пероральной холецистографии желчный пузырь; • рентгенопрозрачные холестериновые конкременты при сохраненной сократительной способности желчного пузыря; • одиночные холестериновые камни (не более 20 мм); • множественные мелкие холестериновые камни (оптимально размером 5 мм и меньше), объем которых не превышает 50% общего объема желчного пузыря; Частота полного растворения камней составляет 30–60%. Большей вероятности успеха следует ожидать у пациентов с конкрементами диаметром менее 5 мм. Если камни "плавающие", то шансы на положительный результат увеличиваются. Лечение желчными кислотами не рекомендуется пациентам с частыми или тяжелыми приступами билиарной колики, так как максимальный эффект достигается не раньше чем через 12 мес. Побочные эффекты развивается редко: транзиторную диарею регистрируют менее чем у 5% больных. Динамическое наблюдение проводят каждые 6 мес с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). После полного растворения целесообразно продолжение терапии на протяжении еще 3 мес с целью декомпозиции микроконкрементов, не всегда определяемых при УЗИ. Рецидив камнеобразования наблюдается у 50–70% пациентов в течение 12–60 мес, в связи с чем у пациентов с высоким риском рецидива рекомендуется проведение поддерживающей терапии УДХК в дозе 250–500 мг в день. Билиарный сладж. Вероятность формирования билиарного сладжа значительно повышается на фоне беременности, быстрого похудания, полного парентерального питания, применения некоторых лекарственных препаратов (октреотид, цефтриаксон, циклоспорин, наркотические анальгетики), после трансплантации костного мозга. Являясь в большинстве случаев доброкачественным и обратимым состоянием, сладж вместе с тем может выступать в роли причины ряда заболеваний и их осложнений. Так, по данным Janowitz (1994 г.), у пациентов с наличием сладжа и абдоминальной боли, исчезновение сладжа в течение 3 лет наблюдается в 50% случаев, формирование желчных конкрементов – в 5–15%, развитие осложнений (билиарная колика, панкреатит, холангит) – в 10–15%. УДХК назначается больным, относящимся к группам риска по формированию конкрементов или развитию осложнений, в дозе 8–10 мг/кг/сут на протяжении 3–6 мес. Эффект терапии достаточно высок: например, при быстром похудании способствует снижению риска камнеобразования на 50–100%. Имеются данные, что длительная поддерживающая терапия УДХК в дозе 250–500 мг/сут обусловливает предотвращение рецидива не только образования сладжа, но и панкреатита. Алкогольная болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит Алкогольная болезнь печени (АБП). Многообразие биохимических и иммунологических эффектов УДХК определяет возможность ее назначения практически при любой клинической форме АБП. Безусловно, УДХК показана при холестатическом варианте острого алкогольного гепатита, приводя к существенному уменьшению зуда и улучшению биохимических показателей. Признаки внутрипеченочного холестаза при гистологическом исследовании печени ассоциированы с плохим прогнозом. В связи с этим наличие биохимических или гистологических указаний на холестаз при хроническом алкогольном гепатите, компенсированном и субкомпенсированном циррозе служит показанием для включения УДХК в схемы терапии. Цитопротективный эффект УДХК позволяет назначать препарат также при выраженном стеатозе в отсутствие воспаления, особенно если пациент продолжает употребление алкоголя. Исследований, посвященных оценке эффективности УДХК при этанолиндуцированном поражении печени, на сегодняшний день выполнено недостаточно для окончательного определения места этого лекарственного средства при различных формах АБП. По-видимому, данное обстоятельство во многом связано со значительной гетерогенностью клинических вариантов АБП и отсутствием общепринятых рекомендаций по дозировке препарата и длительности курса терапии при этой патологии. Первое сообщение Plevris (1991 г.) указывало на улучшение клинико-биохимических показателей на фоне применения УДХК у больных алкогольным циррозом. В недавнем исследовании Bettini и Gorini (2002 г.) УДХК применяли в дозе 450 мг в день на протяжении 6 мес, что привело к существенному улучшению показателей функции печени. Лучшие результаты были продемонстрированы в группе больных, которым УДХК назначали в комбинации с силимарином. Рандомизированное контролированное исследование Pelletier (2003 г.) не показало положительного влияния УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут в течение 6 мес на выживаемость больных алкогольным циррозом. Вместе с тем необходимо заметить, что в группе УДХК исходный уровень сывороточного билирубина был выше, чем в группе плацебо (163 и 145 мкмоль/л соответственно), что изначально предопределяло худший прогноз больных первой группы. Авторы пришли к выводу, что полученные результаты могут быть обусловлены недостаточной дозировкой препарата. УДХК при АБП обычно назначается в дозе 13–15 мг/кг/сут, целесообразность применения более высоких доз требует подтверждения в клинических исследованиях. Неалкогольный стеатогепатит. Назначение УДХК оказывает положительное влияние на биохимические показатели цитолиза и холестаза. УДХК уменьшает также выраженность стеатоза, однако ее влияние на гистологические характеристики неалкогольного стеатогепатита требует дальнейшего изучения. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенезеза и фибролиза. Так, в исследовании Holoman (2000 г.) на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов. Дозировка препарата составляет 10–15 мг/кг/сут на протяжении 6 мес и более (при положительной динамике). Вирусные гепатиты Назначение УДХК показано при холестатическом варианте острого вирусного гепатита, который наиболее часто наблюдается при гепатите А и микстгепатитах (А+В, А+С, А+В+С). Развитие синдрома холестаза при любом гепатите сопряжено с ухудшением самочувствия (появление зуда, усиление слабости) и затяжным течением болезни. УДХК назначается в дозе 10–15 мг/кг/сут на протяжении 1,5–3 мес, что ведет к улучшению состояния пациента и регрессу биохимических показателей холестаза. Согласно рекомендациям международных согласительных конференций назначение УДХК при хронических вирусных гепатитах не ведет к повышению вероятности вирусологического ответа и улучшению гистологической картины. Однако, по данным ряда авторов (А.Р.Рейзис и др.), добавление УДХК к a-интерферону при хроническом гепатите С не только обусловливает более быструю нормализацию биохимических показателей, но и потенцирует противовирусный эффект (41,5% в группе больных, получавших интерферонотерапию + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии a-интерфероном), сопряженный со снижением частоты возникновения рецидивов (10% против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным вирусными гепатитами при наличии отягощающих факторов, таких как подростковый возраст, нарко- и токсикомании, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия и т.д. Билиарный гастрит и эзофагит Цитопротективный эффект УДХК послужил основанием для применения ее при химическом гастрите и эзофагите, обусловленном дуоденогастральным (дуоденоэзофагеальным) рефлюксом. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и, вероятно, предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода. Роль УДХК в комплексной терапии билиарного эзофагита особенно велика у пациентов после тотальной гастрэктомии, когда применение ингибиторов протонной помпы и других антисекреторных препаратов бессмысленно вследствие отсутствия субстрата для их действия. УДХК назначается в средней дозе 10 мг/кг/сут, обычно в комбинации с невсасывающимися антацидами и прокинетиками. Колоректальный рак В последние годы появились экспериментальные и клинические данные по протективному действию УДХК при колоректальном раке. Экспериментально установлено, что дезоксихолевая кислота участвует в патогенезе рака толстой кишки посредством влияния на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза колоноцитов. УДХК в отличие от дезоксихолевой кислоты подавляет вызванную последней активацию транскрипционного фактора NF-kB и активирующего протеина АР-1. Имеются также указания на снижение частоты развития колоректального рака на фоне применения УДХК у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Полученные предварительные данные нуждаются в подтверждении в развернутых клинических исследованиях.

About the authors

A. O Bueverov

References

Supplementary files