Современные рекомендации терапии микозов

Полный текст

В течение последних 20 лет наблюдается значительный рост частоты инвазивных грибковых инфекций, а также летальности вследствие микозов, в первую очередь среди иммунокомпрометированных больных [1-3]. Как известно, микозы различаются по степени распространенности инфекционного процесса, глубине и длительности его течения. Это необходимо учитывать как на этапе диагностики при подозрении наличия у больного грибковой инфекции, так и при назначении терапии. Кроме того, следует знать, что у различных видов грибов имеется природная (первичная) устойчивость к тем или иным антифунгальным препаратам, поскольку широкое применение противогрибковых препаратов в целях профилактики и терапии микозов в последние годы привело к значительному росту вторичной устойчивости к антимикотикам [4-8]. Несмотря на достаточно значительный список противогрибковых препаратов, которые разрешено применять у нас в стране, среди них нет ни одного средства, которое можно было бы назначать во всех необходимых случаях. Для каждого препарата существуют строго определенные показания к применению. Антифунгальная терапия чаще всего назначается эмпирически. Не следует в каждом отдельном случае стремиться к определению чувствительности возбудителя к противогрибковым препаратам. В рутинной работе это имеет смысл в том случае, если какой-либо вид грибов выделен из материала, который обычно у здоровых людей должен быть стерильным (кровь, ликвор и др.). В то же время эффективная эмпирическая антифунгальная терапия в конкретном стационаре невозможна без накопления и анализа данных по двум направлениям: изучение спектра грибковых возбудителей и их чувствительности к антимикотикам. Вслед за открытием в 1939 г. гризеофульвина, а далее в 1949 г. нистатина в середине 50-х годов был разработан амфотерицин В дезоксихолат (АмВ). С 1962 г. и по настоящее время этот препарат активно используется для терапии системных микозов. В последние годы в клиническую практику внедрены различные его липидные формы (липидный комплекс, коллоидно-дисперсная и липосомальная), которые отличаются от традиционного АмВ меньшей нефротоксичностью. Позднее, в 1980 г. разработан препарат из группы азолов системного действия - кетоконазол для приема внутрь, а в 1989 г. в арсенале противогрибковых средств появился 5-фторцитозин. В это же время флуконазол и итраконазол стали доступны для лечения системных микозов. Итраконазол был лицензирован в 1992 г. и сначала применялся только в капсульной форме. В 1997 г. появилась суспензия для приема внутрь, которая обеспечивает лучшее всасывание по сравнению с капсульной формой, а в 1999 г. разработана форма итраконазола для внутривенного введения. Появление флуконазола и итраконазола значительно расширило возможности терапии грибковых инфекций. С тех пор как флуконазол был разрешен для клинической практики в 1989 г., он занял достойное место в качестве наиболее широко применяемого антимикотика системного действия. Флуконазол эффективен против Candida spp. и Cryptococcus neoformans, но неактивен в отношении плесневых и некоторых дрожжевых грибов, которые часто являются возбудителями глубоких микозов, особенно в группе иммунокомпрометированных больных. В настоящее время помимо широко известных антифунгальных препаратов системного действия в арсенале врачей появилось 2 эффективных противогрибковых препарата (из группы триазолов - вориконазол и из группы эхинокандинов - каспофунгин), ожидается окончание клинических испытаний еще нескольких новых антимикотиков (равуконазол, посаконазол, микафунгин и анидулафунгин). Таблица 1. Основные системные противогрибковые препараты [9] Препарат Рекомендуемые максимальные дозы Амфотерицин В дезоксихолат 1,25 мг/кг/день под контролем функции почек Амфотерицин В липидный комплекс (ABLC) 5 мг/кг/день Амфотерицин В коллоидно-дисперсная форма 4 мг/кг/день Амфотерицин В липосомальная форма 5 мг/кг/день 5-Фторцитозин 100-150 мг/кг, 4-кратный прием/день Флуконазол 800 мг/день (возможно до 1600 мг/день) Итраконазол Внутрь: 400-800 мг/день, внутривенно: 400 мг/день 2 дня, затем по 200 мг/день Вориконазол Внутрь: для пациентов с массой тела 40 кг и более 400 мг каждые 12 ч в 1-е сутки, затем 200 мг каждые 12 ч. Для пациентов с массой тела менее 40 кг 200 мг каждые 12 ч 1-е сутки, затем по 100 мг каждые 12 ч. Внутривенно: 1-е сутки 6 мг/кг каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 ч Каспофунгин Внутривенно: 1-е сутки 70 мг/день, затем 50 мг/день (при кандидозах ротоглотки и эзофагитах нагрузочную дозу не вводят) Таблица 2. Спектр активности основных системных противогрибковых препаратов [9] Возбудитель Амфотерицин В 5-Фторцитозин Флуконазол Итраконазол Вориконазол Каспофунгин Candida spp. + + + + + + Aspergillus spp. + - - + + + Cryptococcus spp. + + + + + - Fusarium spp. + - - ± + - Mycormycosis ± - - - - - Scedosporium spp. - - - ± + - Pneumocystis spp. - - - - - + Alternaria spp. + - - + + + Trichosporon spp. ± - - ± ± - Malassezia spp. + - + + + - Penicillium spp. + - ± + + - Sporothrix spp. + - - + + - Coccidioides spp. + - + + + + Paracoccidioides spp. + - - + + - Histoplasma capsulatum + - + + + - Blastomyces dermatitidis + - - + + - Таблица 3. Терапия редких инвазивных грибковых инфекций [7, 9] Возбудитель Препараты первой линии Препараты второй линии Fusarium spp. АмВ (1,-1,5 мг/кг/день) или липидная форма Вориконазол (дозы - см. табл. 1) F. solani АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза) F.oxysporon F. moniliforme Acremonium spp. Paecilomyces spp. АмВ (1-1,5 мг/кг/день) или липидная форма Итраконазол (200-600 мг/день: внутрь по 200 мг 3 раза P. variotii АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза); препарат в день первые 3 дня. Внутривенно: 200 мг 2 раза в день P. lilacinus выбора для P. lilacinus первые 2 дня, затем 200 мг/день, максимум 14 дней; только для P. variotii) или вориконазол (дозы - см. табл. 1) Pseudoallescheria boydii АмВ (1-1,5 мг/кг/день) или липидная форма Итраконазол (200-600 мг/день: внутрь по 200 мг 3 раза Scedosporium apiospermum АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза) в день первые 3 дня; внутривенно 200 мг 2 раза в день первые 2 дня, затем 200 мг/день, максимум 14 дней; только для P. variotii) или вориконазол (дозы - см. табл. 1) Scedosporium prolificans Нет эффективной терапии. Считается возможно эффективной терапия высокими дозами липидной формы АмВ (> 5 мг/кг/день стартовая доза) или терапия итраконазолом и тербинафином, вориконазолом Trichoderma spp. АмВ (1-1,5 мг/кг/день) или липидная форма Вориконазол (дозы - см. табл. 1) T. longibrachiatum АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза) Scopulariopsis spp. S. brevicaulis Trichophyton spp. Флуконазол 400 мг/день или Microsporium spp. Итраконазол 200-400 мг/день или Epidermophyton spp. Тербинафин 250 мг/день Bipolaris spp. АмВ (1-1,5 мг/кг/день ± 5-фторцитозин, Cladophialophora spp. 100 мг/кг/день) или липидная форма Dactylaria spp. АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза) или Alternaria spp. Итраконазол (200-600 мг/день) или Curvularia spp. Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Wangiella spp. Zygomycetes АмВ (1-1,5 мг/кг/день ± 5-фторцитозин, 100 мг/кг/день) или липидная форма АмВ (³5 мг/кг/день стартовая доза) Histoplasma capsulatum АмВ (0,5-1,0 мг/кг/день) или Итраконазол (200-400 мг/день. Стартовая доза внутрь 200 мг 3 раза в день 3 дня. Внутривенно 200 мг 2 раза в день, затем 200 мг/день. Максимум 14 дней) или липидная форма АмВ (5 мг/кг/день) Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Blastomyces dermatitidis АмВ (0,5-1 мг/кг/день) или итраконазол Paracoccidioides spp. (200-400 мг/день. Стартовая доза внутрь 200 мг 3 раза в день 3 дня. Внутривенно 200 мг 2 раза в день, затем 200 мг/день. Максимум 14 дней) Coccidioides spp. АмВ (0,5-1,0 мг/кг/день) или флуконазол Вориконазол (дозы - см. табл. 1) (400-800 мг/день, в первый день доза удваивается) Каспофунгин Penicillium marneffei АмВ (0,5-1,0 мг/кг/день) или итраконазол Вориконазол (дозы - см. табл. 1) (200-400 мг/день. Стартовая доза внутрь 200 мг 3 раза в день 3 дня. Внутривенно 200 мг 2 раза в день, затем 200 мг/день. Максимум 14 дней) Sporothrix spp. АмВ (0,5-1,0 мг/кг/день) или тербинафин (250 мг/день) только при поражении кожи Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Trichosporon spp. Флуконазол Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Blastoshizomyces (400-800 мг/день ± АмВ³1 мг/кг/день) Malassezia spp. АмВ (0,5-1,0 мг/кг/день) или липидная форма амфотерицина В (5 мг/кг/день стартовая доза) или флуконазол (400-800 мг/день, в первый день доза удваивается) Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Saccharomyces cerevisiae АмВ (1-1,5 мг/кг/день ± 5-фторцитозин, Флуконазол (400-800 мг/день) или Rhodotorula rubra 100 мг/кг/день) или липидная форма Вориконазол (дозы - см. табл. 1) Hansenula anomala АмВ (5 мг/кг/день стартовая доза) Cryptococcuslaurentii Таблица 4. Рекомендации по терапии кандидозов [14] Состояние Терапия Комментарии первая линия альтернативная длительность Кандидемия Взрослые пациенты AmB 0,6-1 мг/кг/день AmB 0,7 мг/кг/день + 14 дней от момента Удаление внутрисосудистого без нейтропении внутривенно или флуконазол 800 мг/день последнего катетера, если это возможно Флуконазол 400-800 в течение 4-7 дней, положительного мг/день внутривенно или затем флуконазол результата посева крови внутрь, или каспофунгина 800 мг/день и исчезновения симптомов и признаков инфекции Дети AmB 0,6-1 мг/кг/день Каспофунгин 14-21 день после Недостаточно данных по внутривенно или исчезновения симптомов фармакологии каспофунгина Флуконазол 6 мг/кг и признаков инфекции и у детей каждые 12 ч внутривенно повторных отрицательных или внутрь результатов посева крови Новорожденные AmB 0,6-1 мг/кг/день Каспофунгин 14-21 день после Недостаточно данных по внутривенно или исчезновения симптомов фармакологии каспофунгина Флуконазол и признаков инфекции и у детей 5-12 мг/кг/день повторных отрицательных внутривенно результатов посева крови Нейтропения AmB 0,7-1 мг/кг в день Флуконазол 14 дней после последнего Удаление всех внутривенно или 6-12 мг/кг/день положительного внутрисосудистых катетеров Липидная форма AmB внутривенно или внутрь результата посева крови является спорным для 3,0-6 мг/кг/день, и исчезновения признаков больных с нейтропенией: или каспофунгин и симптомов инфекции обычно источником является и нейтропении желудочно-кишечный тракт Хронический AmB 0,6-0,7 мг/кг/день Флуконазол 6 мг/кг/день 3-6 мес и исчезновение Флуконазол может быть диссеминированный или липидная форма или каспофунгин признаков при назначен после 1-2 нед кандидоз AmB 3-5 мг/кг/день рентгенологическом терапии AmB, если есть исследовании положительная динамика Диссеминированный AmB 0,5-1 мг/кг/день Флуконазол 14-21 день после Терапия такая же, как при кожный кандидоз 6-12 мг/кг/день клинического улучшения кандидемии у новорожденных новорожденных Кандидоз мочевого См. текст См. текст См. текст См. текст тракта Остеомиелит и артрит См. текст См. текст См. текст См. текст Интраабдоминальный См. текст См. текст См. текст См. текст кандидоз Эндокардит AmB 0,6-1 мг/кг/день или Флуконазол Не менее 6 нед после Замена клапана является Липидная форма AmB 6-12 мг/кг/день замены клапана почти всегда необходимой. 3,0-6 мг/кг/день внутривенно или внутрь Длительное назначение внутривенно + 5или каспофунгин флуконазола пациентам при фторцитозин 25-37,5 замене клапана является мг/кг/день внутрь эффективным 4 раза в день Гнойный флебит См. текст См. текст См. текст См. текст Менингит См. текст См. текст См. текст См. текст Эндофтальмит AmB 0,7-1 мг/кг/день 6-12 нед после Обычно показано удаление внутривенно или хирургического стекловидного тела при Флуконазол 6-12 вмешательства признаках его инфекционного мг/кг/день внутривенно поражения или внутрь Кандидоз кожи и слизистых оболочек Кандидоз ротоглотки Клотримазол 10 мг 5 раз Итраконазол 200 мг/день 7-14 дней после Длительное назначение в день или нистатин или AmB 1 мл 4 раза клинического улучшения флуконазола (200 мг/день) 200 000-400 000 Ед в день внутрьb или у иммунокомпрометированных 5 раз/день или AmB>0,3 мг/кг/день пациентов является Флуконазол 100-200 мг внутривенноb или приемлемым и не оказывает в день внутрь Каспофунгин 50 мг/день влияния на развитие внутривенноb резистентности к флуконазолу Кандидоз пищевода Флуконазол 100-200 Вориконазол 14-21 день клинического Внутривенная форма мг/день внутрь или 4 мг/кг/2 раза в день улучшения терапии является внутривенно или внутривенно или внутрьc необходимой для пациентов Итраконазол 200 мг/день или каспофунгин с тяжелой и/или длительной формой эзофагита Кандидоз половых путей См. текст См. текст См. текст См. текст Примечание. AmB - традиционный амфотерицина дезоксихолат; a - дозы каспофунгина внутривенно для взрослых: в первый день нагрузочная доза 70 мг, далее 50 мг/день для пациентов с массой тела менее 80 кг или 70 мг/день для пациентов с массой тела более 80 кг; b - AmB внутривенно и внутрь и каспофунгин внутривенно показаны при длительной и/или тяжелой форме кандидоза или кандидоза ротоглотки; c - вориконазол, AmB и каспофунгин показаны при длительной и/или тяжелой форме кандидоза или кандидоза пищевода. Каспофунгин относится к группе эхинокандинов и рассматривается как альтернативная терапия при кандидозах и аспергиллезах, поскольку сравним по эффективности с амфотерицином В или препаратами группы азолов. Каспофунгин можно назначать при вероятном или доказанном инвазивном микозе в качестве эмпирической терапии. Поскольку при приеме внутрь биодоступность каспофунгина составляет менее 2%, была разработана его внутривенная форма. Для пациентов, которым необходимо продолжать лечение амбулаторно, назначают препараты группы азолов для приема внутрь. При глубоких микозах нередко назначается комбинация из нескольких противогрибковых препаратов, и отличительной особенностью каспофунгина является как раз его эффективность в таких комбинациях. Каспофунгин одобрен как препарат первой линии при терапии инвазивных кандидозов, а также в качестве препарата второй линии при лечении инвазивного аспергиллеза [9]. Вориконазол - новый препарат из группы азолов, который обладает более широким, чем флуконазол, спектром активности и назначается при инвазивном аспергиллезе, кандидозе (при резистентности кандид к флуконазолу), при микозах, вызванныхFusarium spp., Scedosporium spp. В отличие от каспофунгина биодоступность вориконазола при приеме внутрь высока (96%). Разработаны две формы этого препарата: внутривенная и для приема внутрь [10-13]. Основные системные противогрибковые препараты представлены в табл. 1, спектр их активности - в табл. 2. Терапия микозов, обусловленных редкими возбудителями, имеет свои особенности, которые отражены в табл. 3. При всем многообразии грибковых возбудителей основная доля микозов обусловлена дрожжевыми грибами рода Candida. В табл. 4 даны рекомендации по лечению различных форм кандидозов. Кандидоз мочевого тракта. Трактовка положительных результатов микробиологического исследования мочи весьма неоднозначна, и не всегда кандидурия является показанием к началу терапии. Бессимптомная кандидурия редко требует лечения [15]. В то же время микробиологически доказанная кандидурия может быть следствием диссеминированного кандидоза. Кандидурию следует лечить при наличии признаков инфекции, у пациентов с нейтропенией, у детей с маленькой массой тела при рождении, при пересадке почки и у больных, которым планируются какие-либо инвазивные манипуляции в области мочевыводящих путей. Однако при этом не рекомендуются короткие курсы терапии, наиболее эффективно лечение в течение 7-14 дней, причем желательно удаление любых урологических устройств, включая стенты и катетеры Фоли. В случае невозможности полного их удаления допускается установка новых устройств. Назначают флуконазол (200 мг/день в течение 7-14 дней) и АмВ (0,3-1,0 мг/кг/день в течение 1-7 дней). При отсутствии почечной недостаточности может быть назначен 5-фторцитозин внутрь (25 мг/кг 4 раза в день) в целях эрадикации кандид у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей, обусловленных non-albicans spp. рода Candida, но необходимо помнить, что монотерапия 5-фторцитозином может спровоцировать быстрое развитие резистентности. Введение АмВ в мочевой пузырь (50-200 мг/мл) может способствовать исчезновению кандидурии, но применяется редко. Несмотря на терапию, часто наблюдается рецидив кандидурии, особенно на фоне применения мочевых катетеров. Кандидозные остеомиелиты и артриты. Наилучшие результаты терапии остеомиелитов отмечаются при сочетании антифунгальной терапии и хирургической обработки зоны поражения. Рекомендуется АмВ (0,5-1 мг/кг/день 6-12 мес). При остеомиелитах, обусловленных кандидами, чувствительными к флуконазолу, применяют дозу 6 мг/кг/день 6-12 мес. Наиболее рационально начинать терапию АмВ 2-3 нед с последующим переходом на флуконазол внутривенно или внутрь при общей длительности лечения 6-12 мес. Информация о терапии артритов ограничена. Успех терапии кандидозных артритов во многом определен дренированием пораженного сустава в сочетании с назначением внутривенно АмВ и флуконазола, длительность курса такая же, как при терапии остеомиелитов. При артритах с вовлечением в инфекционный процесс протезов необходимы их удаление, санация очага инфекции и повторное протезирование. Кандидозы желчного пузыря, поджелудочной железы и брюшины. Наиболее распространена терапия АмВ внутривенно или флуконазолом внутривенно или внутрь. При кандидозе желчного пузыря и его протоков терапия не будет эффективной без восстановления нормального тока желчи. При катетерассоциированном перитоните следует удалить инфицированный катетер, а затем назначить противогрибковую терапию. Длительность лечения в среднем составляет 2-3 нед. Кандидозный гнойный флебит периферических вен. Наиболее целесообразно в данном случае хирургическое вмешательство (резекция сегмента пораженного сосуда) в сочетании с антифунгальной терапией в течение 2 нед. Кандидозный менингит. Начальная терапия при менингите - АмВ (0,7-1 мг/кг/день) в сочетании с 5-фторцитозином (25 мг/кг 4 раза в день). Очень мало данных по применению флуконазола для терапии кандидозных менингитов. Вследствие частых рецидивов болезни длительность терапии должна быть не менее 4 нед после исчезновения симптомов и признаков, связанных с инфекцией. Кандидоз половых путей. Вагинальные кандидозы разделяют на осложненные и неосложненные формы. Неосложненные вагиниты встречаются у 90% пациентов, при этом применяют короткие курсы препаратов для приема внутрь или местного действия. Препараты местного действия группы азолов применяют в течение 1-7 дней (клотримазол, миконазол, бутоконазол, терконазол, тиоконазол), нистатин (100 000 ЕД/день) назначают на 7-14 дней. Препараты группы азолов для приема внутрь: кетоконазол (400 мг 2 раза в день 5 дней), итраконазол (200 мг 2 раза в день 1 день или 200 мг в день 3 дня), флуконазол (150 мг однократно). Борная кислота интравагинально (600 мг в желатиновых капсулах 1 раз в день 14 дней) также эффективна. Осложненные вагиниты составляют около 10% и требуют терапии не менее 7 дней: либо ежедневная терапия препаратами местного действия, либо дважды назначается флуконазол в дозе 150 мг с интервалом 72 ч. При вагинитах, обусловленных non-albicans species рода Candida, терапия препаратами группы азолов (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) неэффективна. Инфекции, обусловленные C. glabrata, C. krusei и другими non-albicans species рода Candida, часто хорошо поддаются лечению борной кислотой интравагинально (600 мг в желатиновых капсулах 1 раз в день 14 дней) или местно 5-фторцитозином. Резистентные к азолам штаммы C. albicans при внегоспитальных кандидозных вагинитах встречаются редко. Рецидивы вагинитов чаще всего вызваны чувствительными к азолам C. albicans. После исключения возможных факторов, провоцирующих рецидив (например, диабет), назначается терапия в течение 2 нед в виде препаратов местного действия или группы азолов для приема внутрь. После этого в течение 6 мес следует принимать один из следующих препаратов: флуконазол 150 мг внутрь каждую неделю, кетоконазол 100 мг/день, итраконазол 100 мг/день через день или ежедневное применение одного из препаратов местного действия.

Об авторах

Н. С Багирова

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии

Список литературы

Дополнительные файлы