Залдиар (трамадол/ацетаминофен) в лечении хронической боли при остеоартрозе

Полный текст

Проблема хронической боли актуальна для здравоохранения из-за широкой распространенности. Примерно 55% людей в мире страдают хронической болью [1]. Недавно были опубликованы результаты изучения хронического болевого синдрома в Европе с участием 16 стран. Анкетирование проводили только у лиц с болью умеренной и сильной интенсивности (5 баллов и более при оценке по 0–10-балльной шкале). Оказалось, что в Европе распространенность выраженных хронических болевых синдромов колебалась от 11 до 30% и в среднем ставила 19% [2]. При этом средняя продолжительность такого болевого синдрома составляла 7 лет, и подавляющее большинство страдали более двух лет. Каждый пятый больной терял работу, и у каждого пятого развивалась депрессия, связанная с болью. Особенно часто хронические болевые синдромы сопровождают заболевания опорно-двигательного аппарата. Так, ведущими причинами хронической боли были артриты и остеоартрит (34%), патология межпозвоночного диска (15%), ревматоидный артрит (8%). Наиболее часто боли локализовались в коленных (16%) и плечевых суставах (9%), а также в других суставах (10%), в нижней части спины (24%). Подавляющее большинство (78%) опрошенных пытались принимать предписанные медикаментозные средства, и 52% продолжали лечиться в момент интервьюирования. При этом две трети больных сообщили, что боль у них недостаточно подавлена и две трети были готовы попробовать новые средства. Эти данные убедительно показывают масштабность проблемы хронической боли и подтверждают уже сформировавшееся мнение, что для лечения болевых синдромов, особенно тяжелых, делается еще недостаточно. Необходимо улучшение качества помощи страдающим от хронической боли больным. В Европе большое место в комплексном решении этой проблемы занимают врачи общей практики, к которым обращаются около 70 % больных, а также ортопеды, невропатологи и ревматологи. Принципы и методы лечения хронического болевого синдрома, связанного с различными заболеваниями, имеют много общего. Курация боли направлена в первую очередь на определение основного заболевания, обусловливающего ее возникновение, т.е. на выяснение причины боли. Для подбора адекватной анальгетической терапии необходима оценка состояния больного и измерение интенсивности боли в динамике. Важно определить реальную цель лечения и обсудить ее с пациентом. В большинстве случаев цель заключается в уменьшении интенсивности боли (насколько возможно) и ее длительности, улучшении функциональных способностей больного и адаптации пациента к повседневной жизни [3]. В борьбе с нераковой ("незлокачественной") или неонкологической болью принципы лечения боли отчасти заимствуются из опыта онкологов (например, "анальгетическая лестница" ВОЗ), но в силу многих причин не могут быть просто перенесены в ревматологическую практику. Так, у больных ревматологического профиля уменьшение интенсивности боли невозможно без патогенетической противоревматической терапии, которая подавляет хроническое аутоиммунное воспаление, лежащее в основе повреждающих процессов, вызывающих боль. Поэтому среди методов лечения хронического болевого синдрома у ревматологических больных на первом месте стоит системная фармакотерапия, включающая так называемые болезньмодифицирующие и "базисные" препараты, кортикостероиды, хондропротекторы и др. Эффект системной фармакотерапии хорошо дополняют локальные воздействия (внутрисуставное введение лекарств, наложение мазей и гелей, трансдермальные терапевтические системы), а также физиотерапевтические методы. Но иногда проходит много месяцев, прежде чем удается подавить активность основного заболевания, и в этот длительный период больному приходится бороться с хронической болью. Патогенетическая терапия, даже при высокой эффективности, не всегда в достаточной степени подавляет клинические проявления заболевания и, в частности, болевые ощущения. Особенно это касается длительно болеющих людей, у которых многолетний патологический процесс в суставах сопровождается развитием необратимых деструктивных изменений, приводящих к "декомпенсации" функции суставов. Развитие необратимых структурных изменений в суставах закономерно связано с нарастанием болевого синдрома, который нередко достигает значительной интенсивности. В таких ситуациях возникает необходимость усиления именно обезболивающих воздействий и, зачастую, подключения лекарственных препаратов с обязательным анальгетическим эффектом. На поздних стадиях ревматических заболеваний анальгетики, как и в онкологии, по сути, являются паллиативной помощью и применяются согласно "лестнице анальгетиков", когда нарастание интенсивности боли служит основанием последовательного (ступенчатого) применения все более сильных анальгетиков. Как показало цитируемое выше исследование хронической боли, в Европе чаще всего пациентам с целью обезболивания назначают нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (44% больных), парацетамол (23%) и слабые опиоиды (18%). Парацетамол считают препаратом первой ступени и назначают при слабой и умеренной боли, не связанной с воспалением. Парацетамол является неопиоидным анальгетиком центрального действия, по-видимому, блокирующим циклооксигеназу (ЦОГ) в структурах ЦНС. Отсутствие влияния парацетамола на синтез простагландинов в периферических тканях объясняет то, что он не оказывает отрицательного действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и водно-солевой обмен (задержка натрия и воды). При более выраженной боли и при воспалительных явлениях назначают НПВП, в частности коксибы (вторая ступень анальгетической лестницы). При сильных болях и неэффективности парацетамола и НПВП используют опиоиды (третья ступень). В выборе лекарственного средства современные врачи ориентируются на общепринятые клинические рекомендации. Для лечения остеоартроза крупных суставов наиболее известными были рекомендации Европейской лиги по борьбе с ревматизмом 2000 г. [4]. Согласно этим рекомендациям наряду с парацетамолом широко назначались НПВП, которые в России были препаратами первой линии. За последние несколько лет рекомендации по лечению мышечно-скелетных болей претерпели существенные изменения. С появлением селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов), имеющих меньший повреждающий потенциал в отношении ЖКТ, эти препараты получили преимущество над НПВП у больных с лекарственными гастропатиями. В более поздних рекомендациях акцент сместился на коксибы и неселективные НПВП как на основу фармакологической терапии [5]. После накопления достаточного большого опыта использования коксибов и неселективных НПВП стало очевидным, что при длительном применении эти препараты могут оказывать токсический эффект не только на ЖКТ, но и на другие внутренние органы, такие как сердце, почки, печень. Это послужило основанием для рекомендаций по ограничению длительного применения препаратов этого класса. Так, влиятельные организации в США (Food and Drug Аdministration) и Европе (European Medicines Agency) пришли к заключению о несомненном повышении кардиоваскулярного риска у больных, принимающих НПВП, особенно такого ингибитора ЦОГ-2, как рофекоксиб, и настоятельно рекомендовали ограничить использование всех НПВП исходя из принципа назначения возможно меньшей дозы на возможно короткий период [6, 7]. Врачи общей практики оказались в трудном положении, поскольку общепринятые рекомендации в свете новых данных фактически теряли силу, а новые рекомендации официальными организациями пока не предложены. В сложившейся ситуации врачи должны находить альтернативные варианты анальгетической терапии, заменяя НПВП или комбинируя их более низкие дозы с другими препаратами. Повышение эффективности лечения острой и хронической боли достигается применением комбинации болеутоляющих средств, имеющих разные, но взаимодополняющие механизмы и временные характеристики действия. Главной целью комбинирования лекарственных средств является достижение большей болеутоляющей активности, по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию [8]. Усиление аналгезии возможно при меньших дозах каждого из активных компонентов, что потенциально улучшает переносимость и характеристики безопасности используемых анальгетиков. Наиболее часто комбинируются НПВП и парацетамол со слабыми опиоидами. Комбинации парацетамола с опиоидами рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. В этой связи значительно увеличился интерес к опиоидным анальгетикам, которые по сравнению с НПВП оказывают значительно меньшие органотоксические воздействия [9]. Этот интерес нашел свое отражение в последних рекомендациях Европейской лиги борьбы с ревматизмом (EULAR) по лечению остеоартроза тазобедренных суставов. Опиоидные анальгетики рассматриваются как полезная альтернатива НПВП и коксибам в случаях непереносимости, неэффективности или при противопоказаниях к их назначению (бронхиальная астма, высокий риск сердечно-сосудистых событий, язвы, кровотечения или прободения кишечника) [10]. Указанные рекомендации основаны на данных литературы и мнениях экспертов, которые свидетельствуют об отсутствии у опиоидов кардиоваскулярных осложнений и негативного влияния на почки и слизистую оболочку ЖКТ, свойственных НПВП. Действовавшая в течение нескольких лет Рабочая группа по курации боли (Working Group on Pain Management – WGPM) предложила свой алгоритм лечения боли при остеоартрозе у больных с такими факторами риска, как кардиоваскулярный и желудочно-кишечный (рис. 1). Согласно рекомендациям WGPM, при умеренной и сильной боли вначале применяют слабые опиоиды, а при их неэффективности – более активные опиоидные анальгетики (цит. по S.A.Schug, 2007 [11]). К слабым опиоидам, не включенным в список наркотических средств, относится трамадола гидрохлорид. В последние годы он стал шире применяться при лечении остеоартрита, поскольку не вызывает желудочно-кишечных проблем, осложнений со стороны почек и не повреждает суставной хрящ [12]. Трамадол является слабым опиоидным анальгетиком центрального действия. Анальгетический эффект обусловлен неселективным агонистическим взаимодействием с опиоидными µ -, δ - и κ - рецепторами (с большей тропностью к µ -рецепторам). Он также воздействует на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции болевых стимулов. В терапевтических дозировках трамадол практически не оказывает влияния на показатели гемодинамики, не угнетает функцию дыхания, слабо влияет на перистальтику ЖКТ. При правильном назначении и контролируемом применении привыкание и лекарственная зависимость возникают крайне редко (примерно 2,5 случая на 1 млн принимавших препарат) [13]. При заболеваниях опорно-двигательного аппарата слабые опиоиды (в основном трамадола гидрохлорид) в нашей стране используют редко: при необратимых изменениях при остеоартрозе, ишемических повреждениях, сопровождающихся некрозами тканей (васкулиты), при тяжелых осложнениях (герпес зостер, остеопоротические переломы). В России сильные опиоиды для лечения неонкологической боли практически не применяют. Недавно в практику был внедрен комбинированный препарат Залдиар, включающий фиксированные дозы трамадола гидрохлорида и парацетамола. Одна таблетка содержит 37,5мг трамадола и 325 мг парацетамола. Препарат рекомендован для лечения умеренной и сильной боли различного генеза и может быть определен как средство второй ступени для пациентов, которым требуется большая эффективность, чем та, которую могут обеспечить парацетамол или НПВП. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Среднее время полувыведения трамадола составляет 4,7–5,1 ч, парацетамола – 2–3 ч. Синергизм анальгетического действия двух активных веществ в небольших дозах снижает риск развития побочных эффектов. В России Залдиар подлежит предметно-количественному учету и выписывается врачом на рецептурном бланке 148-1/у. Показания к применению Залдиара довольно широки – травмы, боли у онкологических больных, мышечно-скелетные боли, послеоперационный период, обезболивание при проведении болезненных диагностических и лечебных манипуляций и др. Залдиар назначают в тех случаях, когда желательно сочетание быстрого начала и большой продолжительности анальгетического действия. Такие ситуации могут возникать при острой боли или у больных с хроническими заболеваниями, которые отличаются изменчивостью интенсивности болей. Введению комбинированного анальгетика Залдиар в широкую клиническую практику способствовала хорошая доказательная база. Был проведен целый ряд серьезных клинических испытаний и у больных с мышечно-скелетными болями. Трамадол/парацетамол сравнивали с плацебо, монотерапией трамадолом и комбинацией кодеин/парацетамол [14–16]. При болях в спине, остеоартрите и фибромиалгии средняя суточная доза трамадола/парацетамола составляла 3–4 таблетки в сутки. Эти испытания показали эффективность и безопасность комбинации трамадол/парацетамол при кратковременном применении (7–14 дней). В ряде испытаний трамадол/парацетамол (в сравнении с плацебо) применяли в качестве добавочного анальгетика у больных, получавших стабильную дозу НПВП [17, 18]. В этих исследованиях также была доказана эффективность комбинации по сравнению с плацебо. Эффективность длительного применения оценивали и в более длительных испытаниях [19]. Было также проведено двойное слепое рандомизированное многоцентровое испытание трамадола/парацетамола (309 больных) и широко известной комбинации кодеин/парацетамол (153 больных) в параллельных группах в течение 4 нед при хронической болях в пояснице и болей при остеоартрозе [15]. Была показана сходная эффективность и сходный профиль побочных эффектов (при этом трамадол/парацетамол достоверно реже вызывал запоры и сонливость). Средние суточные дозы составили для трамадола/парацетамола 131/1133 мг (3,5 таблетки) и кодеина/парацетамола 105/1054 мг (3,5 таблетки). После окончания этого исследования 311 пациентов продолжили прием трамадола/парацетамола в открытом 23-месячном испытании, которое показало возможность поддержания длительной адекватной аналгезии. При этом не было снижения эффективности или увеличения суточных доз препарата (т.е. не было развития толерантности), переносимость оставалась хорошей даже после двух лет лечения, не было ни одного случая развития пристрастия или синдрома отмены [20]. В долгосрочных исследованиях эффективности трамадола/парацетамола нередко отмечались нежелательные явления, наиболее частыми были рвота, тошнота, головокружение, головная боль и сонливость, которые по степени интенсивности были выражены в умеренной и слабой степени. В одном случае сообщалось о развитии синдрома отмены. В России об успешном применении короткого (7-дневного) курса Залдиара для лечения суставных болей сообщали Н.А.Осипова и соавт.[21]. Опыт более длительного применения слабых опиоидов для лечения больных остеоартрозом в России отсутствует. В контексте повышения интереса к применению слабых опиоидов для лечения хронических мышечно-скелетных болей нам представилось интересным получить собственный опыт длительного использования Залдиара. С этой целью было предпринято исследование по изучению эффективности и безопасности монотерапии анальгетическим препаратом Залдиар при хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности у больных первичным остеоартрозом коленных и/или тазобедренных суставов при длительном (45 дней) приеме в амбулаторных условиях. В открытое однофазное проспективное исследование были включены 30 больных, подписавших информированное согласие. Средний возраст пациентов колебался от 45 до 80 лет, в среднем 62±10 лет; 29 женщин, и 1 мужчина. У большинства больных была третья (66%) или четвертая (13%) рентгенологическая стадия артроза (по Келлгрену). Повышение индекса массы тела отмечено у большинства больных, среднее значение индекса массы тела составило 31,3±6,9 кг. У 75% больных имелись сопутствующие заболевания, от 1 до 5 (чаще всего артериальная гипертензия). Критериями включения в исследованиие были достоверный диагноз остеоартроза коленных (допускалось сочетание с артрозом тазобедренных) суставов, наличие умеренной и сильной боли (не менее 50 мм по визуальной аналого вой шкале – ВАШ), которая не купировалась обычной терапией НПВП и/или парацетамолом в течение предшествующих 4 нед. Весь период испытания (45 дней) пациенты вели "Дневник", в котором ежедневно фиксировали интенсивность болевого синдрома, дозу Залдиара и эффект лечения. Пациенты определяли дозу препарата самостоятельно, учитывая рекомендации: разовая доза 1–2 таблетки, интервал между приемами – не менее 6 ч, максимальная суточная доза – не более 8 таблеток. Во время исследования не разрешались другие вмешательства по поводу остеоартроза. Специально оговаривалось, что если максимальная доза (8 таблеток) Залдиара не будет вызывать желаемой аналгезии, допускается дополнительный прием парацетамола (до 1,5 г в сутки). Не включали в испытание пациентов с традиционными противопоказаниями для приема анальгетиков, входящих в состав Залдиара. В процессе исследования проведены: оценка интенсивности боли по ВАШ перед приемом препарата, через 2 нед приема и после 45 дней приема; учет минимальной, средней и максимальной суточных доз; оценка субъективного впечатления больных об эффекте обезболивания, а также оценка эффекта терапии врачом. Эффект оценивали как "очень хороший", "хороший", "удовлетворительный", "незначительный", "нет эффекта". Достижение хорошего и удовлетворительного эффекта расценивалось как адекватное обезболивание. Основным конечным показателем эффективности в отношении динамики симптомов было изменение индекса WOMAC. (Индекс остеоартрита WOMAC, предложенный университетами Western Ontario и McMaster; версия индекса боли по ВАШ). Симптомы оценивали по показателю болевой и функциональной шкалы WOMAC на исходном уровне, через 3 нед и 6 нед. Обязательными были лабораторные исследования (каждый визит): гемоглобин (Hb), COЭ, билирубин, трансаминазы – аланиновая (АЛТ) и аспарагиновая (АСТ), креатинин, щелочная фосфатаза (ЩФ). Проведена регистрация побочных симптомов, связанных с приемом исследуемого препарата, и оценка степени их выраженности в баллах по шкале: 0 – нет нежелательных реакций, 1 – слабо, 2 – умеренно, 3 – сильно выражены; а также оценка частоты нежелательных реакций в процентах. Через несколько недель после окончания лечения пациенты были специально опрошены для выявления признаков синдрома отмены. Результаты Испытание закончили 26 больных. По оценке врача отличный эффект отмечен у 3,3% больных, хороший – у 60%, удовлетворительный – у 26,7%, не было эффекта – у 15,7%. По оценке больных хороший эффект отметили 63,3% больных, удовлетворительный – 26,6 %, без эффекта – 6,6%, ухудшение – 3,3% (у 1 больной при развитии нежелательной реакции значительной выраженности). Таким образом, и по оценке врача, и по оценке больного лечение у многих было эффективным – в 86,7–89,9% случаев.. Положительная динамика боли и ограничения подвижности по шкале WOMAC (в мм) приведена на рис. 2, и положительная динамика затруднений в выполнении повседневной деятельности (по шкале WOMAC, в мм) – на рис. 3. В сутки в среднем больные принимали по 3 таблетки Залдиара, при этом средняя суточная доза трамадола составила 131 мг и парацетамола – 1137 мг. Отмечено нарастание эффекта от лечения к концу исследования, при этом суточная доза Залдиара не увеличилась. Более того, отмечена тенденция к снижению суточной дозы Залдиара к концу исследования (рис. 4). Ни один больной не использовал дополнительно другие анальгетики. Изменений в данных лабораторного обследования после монотерапии Залдиаром не отмечено (рис. 5). Оценка переносимости Оценка переносимости проведена у всех 30 пациентов (см. таблицу). Нежелательные эффекты были отмечены у 21 (70%) больного из 30, 4 (13%) пациента прекратили прием Залдиара из-за побочных действий (головокружение, тошнота). Выраженность нежелательных реакций была оценена на 1 балл у 9 (42,8%), на 2 балла – у 10 (48%) больных, на 3 балла – всего в 2 случаях (но обе пациентки прекратили прием препарата). Несмотря на то что нежелательные реакции возникали часто, у подавляющего большинства они были выражены слабо или умеренно. Самыми частыми нежелательными явлениями были головокружение (47%) и сонливость (33%). Почти в половине (48%) случаев побочные действия возникли в первые сутки приема препарата, и у 81% – на первой неделе лечения. У закончивших полный 6-недельный курс лечения нежелательные реакции развились в 17 (65%) случаях из 26. Продолжительность побочных реакций колебалась от 1 до 45 дней, в среднем 8 дней. Важно отметить, что побочные действия Залдиара у большинства больных (у 13, т.е. в 76% случаев) исчезли самопроизвольно, несмотря на продолжение приема Залдиара, и к концу исследования сохранялись только у 4 больных. Эти 4 пациента расценили побочные действия как слабо выраженные и продолжили прием Залдиара в связи с хорошим обезболиванием. После окончания терапии признаков синдрома отмены не было отмечено ни у одного больного. В некоторых исследованиях, преимущественно краткосрочных, общая частота побочных действий была ниже, чем в нашем, в других – аналогична. Многие авторы отмечают, что нежелательные явления чаще развиваются в первые дни приема препарата и имеют умеренную или слабую выраженность; обратимы; практически не встречаются тяжелые жизненно угрожающие осложнения терапии. Заключение При исследовании анальгетической активности Залдиара в режиме монотерапии адекватное обезболивание было достигнуто в большинстве случаев – почти в 90%. Таким образом, Залдиар является эффективным препаратом для купирования умеренной и сильной боли при остеоартрозе крупных суставов. Средняя суточная доза Залдиара составила 3 таблетки. На фоне 6-недельного лечения необходимости повышения дозы не возникло, т.е. развития толерантности не наблюдали. Нежелательные явления носили слабый или умеренно выраженный характер. Спектр побочных реакций был характерен для слабых опиоидов – головокружение, сонливость, тошнота. Отличительной особенностью побочных реакций был их обратимый характер – они самостоятельно прошли у 76% больных. У пациентов, выбывших из испытания, нежелательные реакции полностью купировались в течение первых суток после прекращения приема препарата (без дополнительного лечения). Не наблюдали жизненно опасных нежелательных реакций. Некоторые больные предпочли испытывать слабо выраженные нежелательные реакции (сонливость, тошнота, потливость), но не отменять препарат, поскольку были удовлетворены анальгетическим эффектом. Таким образом, комбинированный анальгетик Залдиар может быть рекомендован для лечения хронического болевого синдрома в режиме монотерапии в течение длительного времени (до полутора месяцев) у больных остеоартрозом крупных суставов. Поскольку входящий в состав Залдиара трамадола гидрохлорид потенциально может вызвать синдром отмены при длительном применении, нельзя отменять препарат сразу, целесообразно снижать дозу медленно. Имеющиеся в настоящее время данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что риск развития зависимости/злоупотребления при приеме трамадола очень мал. В отношении Залдиара таких данных нет. Тем не менее с большой осторожностью следует назначать Залдиар пациентам с опиоидной зависимостью в анамнезе, травмами головы, наклонностью к судорожным реакциям, при повышенном внутричерепном давлении, а также с расстройствами гепатобилиарной системы, так как входящий в комбинацию парацетамол может оказывать в высоких дозах гепатотоксическое действие.

Об авторах

Л. П Ананьева

Институт ревматологии РАМН, Москва

М. Н Старовойтова

Институт ревматологии РАМН, Москва

О. В Десинова

Институт ревматологии РАМН, Москва

Д. А Гукасян

Институт ревматологии РАМН, Москва

Л. Н Денисов

Институт ревматологии РАМН, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы