Фармакотерапия обострений хронической обструктивной болезни легких: современный взгляд на антибактериальную терапию

Полный текст

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой одну из ведущих причин смертности в мире. Развитие обострений заболевания часто служит основной причиной обращений за медицинской помощью, госпитализаций и летальных исходов. Частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [1]. Начиная с 1964 г. было опубликовано более 4000 научных статей, посвященных проблеме использования антибиотиков при ХОБЛ. Однако лишь ограниченное количество проведенных клинических исследований оказалось пригодным для включения в международные согласительные документы по лечению ХОБЛ [2]. Несмотря на издание ряда национальных и международных руководств, основывающихся на принципах доказательной медицины, ряд вопросов, касающихся проведения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ, является предметом дискуссий. К таким вопросам относятся положение о ключевой роли бактерий в развитии обострений и определение клинических и биологических маркеров, позволяющих выявить различия между бактериальной и другими причинами обострений ХОБЛ, также о том, насколько эффективны разные антибактериальные препараты в сравнении друг с другом и плацебо, какой именно антибиотик должен быть назначен пациенту с обострением ХОБЛ [3]. Пациенты с ХОБЛ более чувствительны к развитию бактериальных инфекций бронхиального дерева, чем больные эмфиземой или бронхиальной астмой [4]. Наличие гиперсекреции слизи, присутствующей у всех пациентов с ХОБЛ, ассоциируется с развитием летального исхода от инфекционных причин [5]. Данное наблюдение может объясняться созданием благоприятной возможности для адгезии бактерий за счет высокой аффинности слизи и низкого мукоцилиарного клиренса. Таким образом, бактерии, попадающие в просвет бронхиального дерева, адгезируются на слизи, что является первым шагом для проникновения в слизистую оболочку [6]. Клинические исследования, посвященные изучению взаимосвязи между бактериальными инфекциями и снижением легочной функции T.Murphy и S.Sethi при проведении метаанализа четырех клинических исследований пришли к выводу о том, что только в одном исследовании было доказана связь с более интенсивным снижением легочной функции увеличения количества обострений ХОБЛ инфекционной этиологии [7]. Бактериальные инфекции нижних дыхательных путей ассоциировались с выраженным снижением объема формированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у курящих пациентов с ХОБЛ легкого течения в Lung Health Study [8]. При этом частота обострений независимо от их этиологии ассоциировалась с более интенсивным снижением функции легких и снижением качества жизни [9]. Присутствие бактериальной колонизации бронхиального дерева в период между обострениями ассоциировалось с увеличением тяжести и частоты последующих обострений ХОБЛ[10]. Эпидемиология инфекционного процесса Большинство возбудителей, выделенных из мокроты пациентов в период обострения ХОБЛ, колонизируют носоглотку здоровых людей и могут быть выделены у данных пациентов и в период стабильного течения заболевания [11]. Наиболее часто определяемыми возбудителями в данном случае являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. При этом более чем у половины пациентов с обострением ХОБЛ удается получить рост колоний при микробиологическом исследовании [12]. Проведение бронхоскопического исследования позволяет получить образцы мокроты напрямую из нижних дыхательных путей и избежать сопутствующей контаминации слизью носоглотки. Однако основной сложностью остаются невозможность забора повторных образцов мокроты, получение образцов крайне ограниченного участка слизистой оболочки при проведении бранш-биопсии. В 4 исследованиях с проведением бронхоскопии у больных ХОБЛ были продемонстрированы сходные результаты: около 25% пациентов имеют колонизацию нижних дыхательных путей при стабильном течении заболевания вне обострения, во время обострений данная категория больных достигает 50% [13, 14]. Перечисленные выше возбудители наиболее часто выделяются из мокроты пациентов с ХОБЛ в период обострения. Наиболее убедительные доказательства относительно важности роли бактериальных инфекций в отношении причины обострений ХОБЛ были получены в исследовании S.Sethi и соавт. [11]. Дизайн данного исследования предполагал регулярные визиты в клинику в стабильный период заболевания и дополнительные посещения в периоды обострений ХОБЛ с обязательным исследованием образцов мокроты с помощью полимеразной цепной реакции. Авторами было показано, что обострения ХОБЛ в 2 раза чаще развиваются при инфицировании больных новыми штаммами Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae или Moraxella catarrhalis. Так 33% от общего числа обострений были связаны с новыми штаммами и только в 15,4% обострений не были выявлены новые штаммы. Механизм развития обострений ХОБЛ при инфицировании новыми штаммами детально не изучен. Наиболее вероятно, что иммунной системе организма не удается распознать новые штаммы уже известных возбудителей, что позволяет бактериям колонизировать слизистую оболочку, приводя к развитию клинических симптомов обострения. Возможно, новые штаммы обладают большей инвазивной активностью, вызывая повреждения слизистой оболочки и развитие выраженной воспалительной реакции [15]. Исследования, изучавшие воспалительный ответ при обострениях ХОБЛ Наибольшие дискуссии вызывает вопрос о ключевой роли бактерий в качестве основной причины обострений при ХОБЛ. Локальный и системный воспалительный ответ, развивающиеся при обострениях ХОБЛ, доказывают, что бактериальные инфекции играют в данном случае важнейшую роль. A.White и соавт. показали, что разрешение воспалительного процесса в бронхах напрямую связано с эрадикацией бактериального возбудителя (табл. 1) [16]. Клинические исследования, посвященные изучению эффективности антибиотиков при обострениях ХОБЛ Длительное время основной проблемой клинических исследований, касающихся оценки эффективности использования антибактериальных препаратов при ХОБЛ, являлась недостаточная величина выборки пациентов, не позволявшая продемонстрировать явное преимущество одного антибактериального препарата перед другим или в сравнении с плацебо (табл. 2). Метаанализ проведенных таким образом клинических исследований подтвердил небольшое, но достоверное преимущество антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ в отношении сокращения длительности обострения и влияния на пиковую скорость выдоха [18]. В известном цитируемом исследовании N.Anthonisen и соавт. во время 3,5-летнего наблюдения за 173 больными ХОБЛ, были зарегистрированы 362 обострения. Данное исследование носило двойной слепой рандомизированным характер и в нем изучали эффективность трех антибактериальных препаратов: амоксициллина, триметоприма сульфаметоксазола и доксициклина. Достоверные преимущества антибактериальной терапии были отмечены при первом типе обострений ХОБЛ (усиление одышки в сочетании с увеличением продукции мокроты, носящей гнойный характер), причем независимо от типа используемого антибактериального препарата [19]. Результаты исследования F.Allegra и соавт. подтвердили преимущества проведения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ. Амоксициллина клавуланат оказался достоверно эффективнее плацебо, при этом наибольшая эффективность лечения была отмечена у пациентов с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями в анамнезе (табл. 3) [20]. В исследовании TACTIC (Treatment of Acute exacerbations of chronic bronchitis) изучали эффективности фторхинолона моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) и макролидного антибиотика кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у пациентов с обострением ХОБЛ типов 1 и 2 (по Anthonisen). Оба антибактериальных препарата показали терапевтическую эквивалентность в отношении исходов обострений ХОБЛ (89 и 88% соответственно). Однако моксифлоксацин достоверно чаще приводил к эрадикации Haemophilus influenzae (77 и 62%; p<0,05) [30]. Целью исследования GLOBE являлся вопрос, действительно ли персистирующая колонизация нижних дыхательных путей Haemophi-lus influenzae у больных ХОБЛ сокращает время между обострениями. Продолжительность наблюдения составила 26 нед. Количество пациентов, у которых в течение указанного периода не было отмечено развития обострений, оказалось достоверно большим в группе гемифлоксацина, чем среди принимавших кларитромицин [31]. В исследовании MOSAIC (мультицентровое проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование моксифлоксацина со стандартной антибактериальной терапией у амбулаторных пациентов с обострением ХОБЛ) была предпринята попытка ответить на вопрос, насколько эффективно антибактериальная терапия позволяет предотвращать обострения ХОБЛ. Основным преимуществом данного исследования по сравнению с остальными является тот факт, что в него были включены пациенты в стабильном состоянии вне обострения, что позволило сделать четкие выводы о полном (возвращении к исходному состоянию) или неполном выздоровлении. При развитии обострения (тип 1 по Anthonisen) пациенты были рандомизированы в одну из лечебных групп: моксифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней), амоксициллин (500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней), цефуроксим (250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней). Наблюдение продолжалось 9 мес после окончания обострения. Процент выздоровления оказался сходным во всех лечебных группах. Время, прошедшее до развития следующего обострения ХОБЛ, было более продолжительным у пациентов, получавших моксифлоксацин (p<0,05) [32]. Исследование MOSAIC создало предпосылки для создания дизайна последующих исследований по оценке эффективности антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ: включение пациентов в стабильном периоде вне обострения, создание достаточно гомогенной популяции пациентов (средний возраст >60 лет, анамнез курения >30 пачка/лет, наличие у 3/4 пациентов хотя бы одного сопутствующего заболевания, продолжительность ХОБЛ >10 лет), длительный период наблюдения, позволяющий оценить отдаленные результаты. В настоящее время основной гипотезой, объясняющей результаты данного исследования, является возможность полного разрешения воспалительного процесса в слизистой оболочке нижних дыхательных путей после достижения эрадикации бактерий, что в конечном итоге приводит к увеличению интервала между обострениями ХОБЛ. F.Ram и соавт. в 2006 г. опубликовали результаты метаанализа, включавшего оценку рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность антибиотиков у больных с обострениями ХОБЛ в сравнении с плацебо. В данный метаанализ вошли исследования, цитируемые в базах данных COCHRANE, MEDLINE, EMBASE, Web of Science с 1966 г. по декабрь 2005 г. Было показано, что назначение антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ способствует достоверному снижению летальности (RR 0,23; CI 0,41–0,77), исчезновению гнойного характера мокроты (RR 0,56; CI 0,10–0,52), не было отмечено влияния антибактериальной терапии на уровень ОФВ1 и газовый состав артериальной крови. Результаты данного метаанализа подтверждают положение о том, что антибиотики наиболее эффективны у больных ХОБЛ тяжелого течения с обострением, протекающим с усилением одышки, кашля, продукцией мокроты гнойного характера [33]. Проведение антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ с позиций доказательной медицины Современные рекомендации по лечению ХОБЛ (GOLD, 2006 г. [34]) свидетельствуют о необходимости применения антибиотиков при обострении ХОБЛ в следующих ситуациях: 1) при наличии трех кардинальных признаков обострения: усилении одышки, увеличении объема выделяемой мокроты, гнойном характере мокроты (уровень доказательности В); 2) при наличии двух кардинальных признаков обострения, причем обязательным является наличие гнойной мокроты (уровень доказательности С); 3) у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим проведения механической вентиляции легких – инвазивной или неинвазивной, (уровень доказательности В). Наличие у пациента таких анамнестических факторов, как частые госпитализации, проведение более 4 курсов антибактериальной терапии за последний год, тяжелое обострение ХОБЛ, присутствие P. aeruginosae во время предыдущей госпитализации или в стабильном периоде, позволяют говорить о высоком риске выявления P. aeruginosae как причины настоящего обострения [35]. В табл. 4 представлена стратификация пациентов по возможным возбудителям обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести обострения и наличия неблагоприятных прогностических факторов. В табл. 5 представлены все классы антибактериальных препаратов, рекомендованных для лечения обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести и прогноза заболевания, а также пути введения препарата. При этом пероральный путь введения всегда предпочтительнее. При выборе внутривенного пути введения переход на пероральный прием рекомендуется по мере стабилизации состояния. По результатам проведенных клинических исследований было установлено, что курс антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ должен составлять от 3 до 7 дней (уровень доказательности D). Заключение Антибактериальные препараты, применяемые для терапии обострений ХОБЛ, должны обладать следующими свойствами: высокой активностью против большинства наиболее вероятных возбудителей, хорошей проникающей способностью в слизистую оболочку бронхов и бронхиальный секрет, низкой токсичностью и хорошей переносимостью, простотой приема, оптимальным соотношением стоимость/эффективность. Учитывая перечисленные требования, в настоящее время основное значение при лечении инфекционных осложнений ХОБЛ имеют антибиотики для перорального приема группы бета-лактамов (ампициллин, амоксициллина клавуланат, цефиксим), макролиды (азитромицин, кларитромицин) и фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин). Широкое применение препаратов последней группы в настоящее время ограничено их высокой стоимостью и нецелособразно при нетяжелых обострениях ХОБЛ.

Об авторах

А. Н Цой

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Н. Б Лазарева

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Г. В Демидова

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Список литературы

Дополнительные файлы