Dokazatel'stva snizheniya riska oslozhneniy u bol'nykh khronicheskoy ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa na fone primeneniya amlodipina

Full Text

Введение В России около 10 млн пациентов страдают хронической ишемической болезнью сердца (ИБС). Наиболее актуальной задачей является вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации и коллегии кардиологов 2006 г. основными компонентами профилактики являются прекращение курения, контроль артериального давления (АД), достижение целевых значений липидов, физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон, b-блокаторов, вакцинация против гриппа [1]. Важно отметить, что именно адекватное консервативное лечение пациентов приводит к максимальному снижению риска коронарных осложнений [2]. Из группы антагонистов кальция в настоящее время наибольшей доказательной базой обладает на сегодняшний день препарат амлодипин. Как антигипертензивное средство данный препарат применяется более 25 лет, однако появившиеся в последнее десятилетие результаты ряда крупных рандомизированных исследований у больных хронической ИБС позволяют рассматривать амлодипин как лекарство, обладающее антиатеросклеротическим потенциалом. Впервые способность амлодипина влиять на прогрессирование атеросклероза коронарных и сонных артерий изучалась в исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [3]. В течение 36 мес 825 больных ИБС с ангиографически подтвержденным атеросклерозом коронарных артерий получали амлодипин 10 мг/сут или плацебо; 678 (82%) больным по окончании наблюдения была выполнена повторная коронарография, 377 пациентам 1 раз в 6 мес проводили дуплексное сканирование сонных артерий. Толщина комплекса интима–медиа сонных артерий в группе активного лечения уменьшилась в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось ее увеличение на 0,0126 мм (p=0,007). Снижение риска серьезных осложнений не было целью исследования, однако отмечено достоверное уменьшение числа всех сердечно-сосудистых осложнений на 31% (6,9% в основной группе и 9,5% в контрольной, p=0,01; см. таблицу). Данный позитивный эффект в первую очередь был обусловлен снижением относительного риска развития нестабильной стенокардии на 33% и реваскуляризации коронарных артерий на 44%. Следует отметить, что, во-первых, кривые данных осложнений начали расходиться уже в 1-й год наблюдения, и, во-вторых, этот эффект был достигнут на фоне применения больными b-блокаторов (63%), нитратов (64%) и гиполипидемических средств (27%). Различий же в динамике стенозирования коронарных артерий в обеих группах больных за 3 года наблюдения не было: отмечалось уменьшение просвета сосудов на 0,095 и 0,084 мм при применении амлодипина и плацебо соответственно. Влияния амлодипина на общую смертность не отмечено, однако за время наблюдения количество исходов в обеих группах составило менее 1%. Благоприятное влияние амлодипина на течение каротидного атеросклероза также было подтверждено в исследовании ELVERA [4], в котором его сравнивали с лизиноприлом у 166 больных артериальной гипертонией. В течение 2 лет толщина интимы–медии сонной артерии при лечении амлодипином и лизиноприлом снизилась на 0,089 и 0,065 мм соответственно. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [5] участвовал 1991 больной в возрасте от 32 до 82 лет с коронарным атеросклерозом (хотя бы один стеноз 20–50% и менее 30 мм длиной по данным коронарографии) и нормальным АД (средний уровень 129/78 мм рт. ст.). Пациенты получали основную терапию аспирином (95%), b-блокаторами (75%), статинами (более 80%), на фоне чего действие амлодипина (10 мг) сравнивали с таковым эналаприла (20 мг) и плацебо. Длительность лечения составила 24 мес. Первичная конечная точка исследования включала все неблагоприятные кардиальные исходы [сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), обострение стенокардии, реваскуляризация, госпитализация в связи со стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возникновение заболевания периферических сосудов], вторичной конечной точкой была общая смертность. Гипотензивный эффект амлодипина и эналаприла был сопоставим – снижение АД на 5/3 и 5/2 мм рт. ст. соответственно, – однако относительный риск всех сердечно-сосудистых исходов по сравнению с плацебо достоверно снизился лишь в группе амлодипина (на 31%; частота первичной конечной точки составила 16,6 и 23,1% в группе плацебо, p=0,003), но не эналаприла (снижение риска на 15%). Как и в исследовании PREVENT, основной вклад при регистрации первичной конечной точки внесли реваскуляризация миокарда и госпитализация по поводу стенокардии, риск развития которых в группе амлодипина по сравнению с плацебо уменьшился на 27 и 42% соответственно (см. таблицу). Число других неблагоприятных исходов, включая смертельные случаи, было слишком мало, и различия между группами не были значимыми. Это может быть связано с адекватной консервативной терапией всех больных в целом. Исходно уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) составил 2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Результаты лечения амлодипином не зависели от таких факторов, как пол, возраст, исходный уровень АД и прием статинов. В рамках исследования CAMELOT было проведено исследование NORMALISE (Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation) [5], в котором 274 больным исходно и через 2 года при коронарографии выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое сканирование. В группе плацебо и эналаприла объем атеромы достоверно увеличился по сравнению с исходным на 1,3% (p<0,001) и 0,8% (p=0,02) соответственно, в то время как в группе амлодипина достоверной динамики атеромы не обнаружено (+0,5%, p=0,31). По сравнению с плацебо амлодипин замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза (p=0,12); разница между двумя группами достигла статистической значимости у больных с систолическим АД выше среднего (p=0,02). Коэффициент корреляции между снижением АД и прогрессированием атеросклероза в группе амлодипина составил 0,19 (p=0,07). Таким образом, в исследовании CAMELOT амлодипин по сравнению с плацебо снижал риск неблагоприятных исходов у больных с коронарным атеросклерозом и нормальным АД. Кроме того, амлодипин замедлял развитие коронарной атеромы. На основании данной работы показано, что при лечении амлодипином 16 больных ИБС с нормальным АД на протяжении 2 лет удается избежать развития 1 кардиального осложнения. Наиболее вероятным объяснением эффективности амлодипина является его антиангинальное и антиишемическое действие. Определенный вклад мог внести и продемонстрированный антиатеросклеротический эффект амлодипина. Все эти качества препарата делают его более предпочтительным перед ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприлом при лечении больных ИБС и артериальной гипертонией. В исследовании CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study) изучали влияние амлодипина на частоту рестенозов и исходов у 585 больных ИБС, перенесших успешную стандартную баллонную ангиопластику [6]. Амлодипин в дозе 10 мг назначали за 2 нед до и на протяжении 4 мес после вмешательства и сравнивали с плацебо. Повторная ангиография была выполнена у 236 из 291 больных в основной группе и 215 из 294 в группе плацебо. Различий по частоте рестенозов (около 28%) между группами не наблюдалось. Несмотря на отсутствие различий между группами в динамике коронарного атеросклероза, которую оценивали по изменению просвета сосуда, у больных, получавших амлодипин, отмечен значимый клинический эффект: снижение относительного риска всех неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, включая смерть, ИМ, аортокоронарное шунтирование или ангиопластику, на 35% (9,4% – в группе амлодипина и 14,5% – в группе плацебо, p<0,05). Необходимость в повторной ангиопластике была реже на 59% на фоне применения амлодипина (см. таблицу). Таким образом, у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом амлодипин обеспечивал хорошие клинические результаты даже при небольшой продолжительности лечения (4 мес), что не исключает значимость не только антиангинальных и антиишемических, но и антиремоделирующих и антиатерогенных эффектов препарата. Антиишемические свойства препарата подтверждены в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании CAPE у 315 больных стабильной стенокардией напряжения [7]. Амлодипин достоверно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, приступов стенокардии и потребление нитроглицерина. В крупнейших исследованиях (ALLHAT, VALUE, ASCOT) у больных артериальной гипертонией продемонстрирована польза амлодипина в отношении первичной профилактики ИБС и ее осложнений. В исследовании ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) из 42 418 больных артериальной гипертонией 9058 получали амлодипин. Так же как и классический тиазидный диуретик, данный препарат наиболее эффективно снижал риск общей смертности, развития ИБС и ее осложнений. В группе амлодипина заболеваемость инсультом была ниже, чем в группе хлорталидона, однако различия не были статистически достоверными. Амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических артерий и инсультов [8]. Как показало исследование VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [9], включавшее 15 313 пациентов с артериальной гипертонией, эффективность амлодипина сопоставима с ИАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а риск развития ИМ был на 19% (p=0,02) ниже на фоне амлодипина при сравнении с валсартаном. В англо-скандинавском исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) были отобраны 19 342 больных артериальной гипертонией. По сравнению с больными, получавшими атенолол и тиазидный диуретик, в группе пациентов, лечение которых было основано на амлодипине, отмечено снижение риска коронарных осложнений на 13% (p=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (p<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (p<0,01; см. таблицу) [10]. В другой части этого исследования ASCOT-LLA участвовали 10 305 пациентов с уровнем общего холестерина менее 6,5 ммоль/л. В группе аторвастатина по сравнению с плацебо показано достоверное снижение частоты нефатального ИМ и смерти от ИБС на 36%, всех коронарных осложнений на 29%, фатального и нефатального инсульта на 27% [11]. И наконец, в апреле 2007 г. опубликованы результаты исследование COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) [2]. Авторы наблюдали за 2287 пациентами, имеющими стеноз не менее 70–80% магистральной коронарной артерии с клинической картиной типичной стенокардии или признаками ишемии миокарда при нагрузочном тесте. Коронарное стентирование в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией было выполнено 1149 больным, 1138 проводилось только оптимальное медикаментозное лечение, предполагающее снижение уровня ХС ЛПНП до 60–85 мг/дл, применение антиагрегантов, антиангинальных препаратов и блокаторов системы ренин-ангиотензин-альдостерон. В данной работе было показано, что частота смертельных исходов и нефатального ИМ была одинаковой в обеих группах (19,0 и 18,5% соответственно). Необходимо отметить, что для лечения данной категории больных в качестве антиангинального средства из класса антагонистов кальция был выбран амлодипин: в течение исследования, продолжавшегося 4,5 года, его принимали более 40% участников. В группе консервативного лечения к окончанию периода наблюдения количество пациентов, его принимавших, увеличилось с 43 до 52%. Механизмы антиатерогенного действия амлодипина детально изучены и суммированы в одном из обзоров литературы [12]. За счет своей химической структуры амлодипин вступает в электростатическое взаимодействие с фосфолипидами клеточной мембраны, препятствуя проникновению и депонированию эфиров ХС в сосудистой стенке. Положительное действие амлодипина при ИБС связано с его способностью уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также восстанавливать нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий. При этом показано, что амлодипин повышает продукцию оксида азота эндотелием через брадикининовый путь, и этот эффект препарата дозозависим. Амлодипин повышает устойчивость ЛПНП и мембран эндотелиоцитов к окислительной модификации, что замедляет формирование атеросклеротических поражений, а также приводит к стабилизации имеющихся бляшек. Уменьшая перегрузку клеток ионами кальция, амлодипин препятствует структурной перестройке сосудистой стенки. Амлодипин может обладать дополнительными антиатеросклеротическими свойствами за счет повышения экспрессии интерлейкина-6 в миоцитах сосудистой стенки, что приводит к антипролиферативному эффекту, независимому от модуляции кальциевых каналов. Подавление же уровня внутриклеточного кальция приводит к снижению транскрипции белков, синтезирующих коллаген [12]. Амлодипин подавляет индуцируемый фактором некроза опухоли апоптоз эндотелиоцитов, что, по-видимому, также может стабилизировать состояние сосудистой стенки. Таким образом, амлодипин обладает не только уникальными биохимическими свойствами и механизмом действия, но и способен вызывать регресс толщины комплекса интима–медиа сонных артерий и замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза. Доказательная база по изучению данного препарата достаточно велика: в крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях продемонстрировано положительное влияние амлодипина в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности не только у больных с артериальной гипертонией, но и с хронической ИБС, в том числе у перенесших эндоваскулярные вмешательства. Все это позволяет широко использовать амлодипин в современной кардиологии не только как антиангинальный и антигипертензивный, но и как антиатеросклеротический препарат.

About the authors

M. V Ezhov

References

Supplementary files