Bol'noy s arterial'noy gipertoniey i stabil'noy stenokardiey: antagonisty kal'tsiya dlya kontrolya nad arterial'nym davleniem i uluchsheniya prognoza

Full Text

Почему важна эта проблема? Наряду с поражением таких «традиционных» органов-мишеней при артериальной гипертонии (АГ), как сердце, головной мозг и почки, повышенное артериальное давление (АД) рассматривается как один из наиболее мощных факторов повреждения сосудистой стенки. Роль АГ в возникновении и развитии атеросклероза, а соответственно, и ишемической болезни сердца (ИБС), подтверждается следующими фактами. Во-первых, значительная часть больных с клиническими проявлениями ИБС имеют или имели ранее до перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) повышенное АД. По данным Национальной программы ПРЕМЬЕРА, проведенной под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), оказалось, что стабильная ИБС в разных формах (стабильная стенокардия, перенесенный ИМ) диагностирована у 66% больных с АГ, причем у мужчин в 73% случаев [1]. Недавно были представлены результаты международного проспективного наблюдательного регистра REACH, в который вошли данные о 40 258 больных старше 45 лет с установленным диагнозом ИБС. Оказалась, что у больных с диагнозом ИБС имеется очень высокая встречаемость АГ – более чем в 80% случаев [2]. Во-вторых, выявлена четкая связь между повышенным АД, как систолическим, так и диастолическим, и частотой кардиальных осложнений, бЧльшая часть из которых напрямую связана с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. В эпидемиологических исследованиях было показано, что взаимосвязь между уровнем АД и риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) является непрерывной, постоянной и независимой от других факторов риска. Чем выше АД, тем больше вероятность ИМ, сердечной недостаточности, инсульта и поражения почек. Новые данные Фрамингемского исследования сердца (Framingham Heart Study) указывают на увеличение в 2 раза относительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при АД от 130 до 139/85 мм рт. ст. по сравнению с АД ниже 120/80 мм рт. ст. [3]. И наконец, получены бесспорные доказательства того, что снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных ССО. В клинических исследованиях антигипертензивная терапия ассоциировалась с уменьшением риска развития инсульта на 35–40%; ИМ на – 20–25% и сердечной недостаточности – более чем на 50% [4]. Цели лечения больных АГ в сочетании с ИБС Основной целью лечения больных АГ, в том числе и в сочетании с ИБС, является максимальное снижение риска развития ССО. Важный ориентир в достижении этой цели – снижение АД до оптимального уровня (<140/90 мм рт. ст.) у всех больных, включая страдающих АГ на фоне ИБС [4]. Однако в последнее время появляется все больше данных о том, что дальнейшее снижение АД у большинства больных стабильной ИБС может оказать положительное влияние на прогноз этого заболевания. Важность контроля за уровнем АД у больных ИБС была получена в post-hoc анализе данных уже упоминавшегося исследования INVEST [5]. Было показано, что независимо от типа лечения у больных АГ в сочетании с ИБС частота сердечно-сосудистых событий резко снижалась по мере достигнутого снижения АД и была достоверно меньше у лиц с контролируемым АД по сравнению с теми, у кого подобный контроль не осуществлялся. В новых Европейских рекомендациях по лечению АГ [4] указывается на то, что целевое АД следует поддерживать на уровне, не превышающем 130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом и у больных с высоким или очень высоким риском, а также с ассоциированными состояниями (инсульт, ИМ, почечная дисфункция, протеинурия). В лечении больных стабильной ИБС с приступами стенокардии, включая лиц с АГ, важное значение имеет достижение еще одной цели, помимо улучшения прогноза [6]. Это решение проблемы обеспечения хорошего качества жизни, которое достигается путем назначения антиангинальной терапии и максимальным устранением приступов стенокардии (эпизодов ишемии миокарда). В этой ситуации назначение препарата, обладающего наряду с АД-снижающим антиишемическим действием, увеличивает возможность достижения этих целей. Какой препарат выбрать для контроля за АД? Ранее была отмечена необходимость и большое клиническое значение адекватного контроля АД у больных АГ. Вместе с тем среди экспертов продолжается дискуссия о наличии у определенных классов антигипертензивных препаратов дополнительных защитных свойств, в связи с чем риск некоторых сердечно-сосудистых событий у больного на фоне такой терапии снижается значительнее, чем можно было ожидать, учитывая только гипотензивный эффект. Другое важное положение при выборе препаратов – это переносимость и безопасность. В отличие от диуретиков антагонисты кальция (АК) не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов – не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови. От b-адреноблокаторов их выгодно отличает отсутствие бронхообструктивного эффекта и вазоконстрикторного влияния на мелкие артериолы, что особенно важно у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий. АК никогда не вызывают кашля – осложнения, развивающегося при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). АК пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию. Антагонисты кальция обеспечивают контроль над АД В многочисленных сравнительных клинических исследованиях было показано, что АК по меньшей мере так же эффективны в контроле над уровнем АД, как другие классы антигипертензивных препаратов. Например, нифедипин гастроинтестинальная терапевтическая система – ГИТС (торговое название ОСМО-Адалат) – продемонстрировал одинаковое влияние на уровень АД, как и комбинация гидрохлоротиазида и амилорида в исследовании INSIGHT у больных с АГ и не менее чем с одним дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска [7]. В исследовании ASCOT цифры АД были ниже на протяжении всего исследования в группе получающих терапию на основе АК амлодипина по сравнению с группой больных, которые получали лечение на основе b-блокатора атенолола [8]. В исследовании VALUE у гипертензивных больных с высоким сердечно-сосудистым риском терапия, основанная на амлодипине, была более эффективной в контроле АД, чем основанная на блокаторе ангиотензиновых рецепторов валсартане [9]. Особо следует отметить, что в группе АК лучший контроль за уровнем АД достигался быстрее в течение 1-го месяца лечения. По данным крупнейшего метаанализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, оказалось, что снижение уровня АД на фоне АК было сходным с другими видами антигипертензивной терапии [10]. По сравнению с плацебо препараты этого класса снижают в среднем систолическое и диастолическое АД на 8,4/4,2 мм рт. ст. и значительно уменьшают риск инсульта (на 38%), ИБС (на 22%) и основных сердечно-сосудистых событий (на 18%). Протективные (сосудистые) эффекты АК В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, ELSA, VHAS, INSIGHT) изучалось влияние АК у больных АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и b-блокаторами на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях: проводилась оценка динамики показателя толщина интимы–медии (ТИМ) по данным ультразвукового метода [11–14]. В исследовании PREVENT (больные со стабильной ИБС) было показано, что амлодипин (длительность лечения 3 года) способствует уменьшению величины показателя ТИМ по сравнению с группой больных, получавших плацебо [11]. В исследовании ELSA через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось уменьшение скорости увеличения показателя комплекса ТИМ сонных артерий на 40% по сравнению с атенололом при одинаковом уровне снижения АД [12]. Аналогичные результаты, свидетельствующие о превосходстве АК в вазопротекции, были получены в исследованиях VHAS (верапамил против атенолола) [13] и INSIGHT (нифедипин ГИТС против тиазидного диуретика) (рис. 1) [14]. В другой части исследования INSIGHT [15] у больных на фоне лечения нифедипином ГИТС отмечалось замедление кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 40%) по сравнению с группой диуретической терапии (показатель увеличился на 78%, р=0,02; рис. 2). Между тем установлено, что и показатель ТИМ сонной артерии, и коронарная кальцификация являются маркерами прогрессирования атеросклероза. Следовательно, в обоих этих фрагментах исследования INSIGHT было подтверждено, что нифедипин ГИТС оказывает более выраженный антисклеротический эффект, чем диуретики. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются данные, полученные во многих клинических исследованиях, указывающих на особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения при лечении АК [4]. По результатам этих и других исследований эксперты Европейского общества АГ/Европейского общества кардиологов внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [4]. АК снижают риск ССО при АГ Существенно укрепились позиции АК в лечении АГ после завершения крупных многоцентровых исследований, одним из которых стало INSIGHT [7]. В этом международном проекте у 6321 больного с АГ и сопутствующими факторами риска ССО (сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ИБС и др.) изучалась сравнительная эффуктивность АК нифедипина ГИТС и комбинации гидрохлоротиазида 25 мг с амилоридом 2,5 мг. Нифедипин ГИТС был не только более эффективен в профилактике сосудистых осложнений, но и хорошо переносился. Протективные эффекты нифедипина ГИТС, по данным исследования INSIGHT, распространяются и на больных с сахарным диабетом. С точки зрения снижения риска развития ССО и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) АК, по данным таких исследований, как ALLHAT [16] и VALUE [9], оказались сопоставимыми по эффективности с ИАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, а по некоторым позициям даже лучше. По сравнению с валсартаном режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина достоверно снизил частоту развития ИМ на 19% у больных АГ с многочисленными сопутствующими факторами риска [9]. В проведенных исследованиях было показано, что стратегия лечения больных на основе АК позволяет быстрее добиваться лучшего контроля над уровнем АД. Сегодня это считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. АК – оптимальный выбор для комбинированной терапии (новые данные) Появляется все больше доказательств того, что многим больным АГ необходимо применение комбинированной терапии. Наряду с уже ставшими традиционными (ИАПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов в комбинации с диуретиками) становятся все более популярными комбинации АК с препаратами, блокирующими активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Об этом свидетельствуют многочисленные клинические испытания и появление новых комбинированных лекарственных форм с фиксированной дозой. Исследование NICE-Combi показало, что комбинированная терапия кандесартаном 8 мг/сут и нифедипином CR 20 мг/сут не только эффективнее снижает АД по сравнению с монотерапией кандесартаном 12 мг/сут, но и уменьшает экскрецию альбумина с мочой [17]. В исследовании ADVANCE-Combi сравнивалась эффективность комбинации валсартана с амлодипином или с пролонгированной формой нифедипина, причем в последнем случае пациенты достоверно чаще достигали целевого уровня АД [18]. Комбинация АК с препаратами, влияющими на активность РАС, сочетает высокую антигипертензивную эффективность, лучшую переносимость и органопротективные свойства, а также имеет преимущества в снижении сердечно-сосудистого риска. В исследовании ASCOT-BPLA, в которое были включены 19 257 больных с неконтролируемой АГ [8], в группе комбинации амлодипин/периндоприл по сравнению с комбинацией атенолол/диуретик у больных АГ отмечалось достоверное (р=0,0247) снижение общей смертности на 11%; на 23% достоверно реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (р=0,003) и на 24% была меньше сердечно-сосудистая смертность (р=0,001). В марте 2008 г. были представлены первые результаты крупного международного исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту сердечно-сосудистых событий у 10 700 больных АГ высокого риска (у 60% больных имелся сахарный диабет, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, среднее значение индекса массы тела 31 кг/м2) – ИАПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом [19]. Через 3 года исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены доказательства более высокой эффективности комбинации АК с ИАПФ. При одинаковом контроле за АД в этой группе наблюдалось достоверное снижение риска развития ССО (первичная конечная точка) по сравнению с группой получавших комбинацию ИАПФ с диуретиком – на 20% (рис. 3). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что комбинация АК с ИАПФ имеет хорошие перспективы более широкого применения в клинической практике. Можно предположить, что такая комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных АГ при сочетании с ИБС. АК снижают риск развития сахарного диабета Одно из новых положений Европейских рекомендаций по АГ 2007 г. – необходимость снижения риска развития сахарного диабета на фоне применения антигипертензивных препаратов [4]. Как показали клинические исследования, АД-снижающие препараты могут как увеличивать, так и снижать вероятность появления нарушений углеводного обмена. По данным исследования ASCOT, при применении комбинации атенолол/диуретик по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл на 23% достоверно чаще отмечалось развитие новых случаев сахарного диабета (р<0,007) [8]. В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне лечения АК верапамилом в комбинации с ИАПФ риск развития сахарного диабета был достоверно ниже по сравнению с больными, получавшими терапию атенололом в комбинации с диуретиком [5]. В исследовании INSIGHT лечение нифедипином ГИТС ассоциировалось с достоверным снижением риска развития сахарного диабета (4,3% против 5,6% в группе диуретика; рис. 4) [7]. Метаанализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований более чем с 160 000 участников показал, что ассоциация развития сахарного диабета является самой низкой для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ИАПФ, АК, далее были названы плацебо, b-блокаторы и диуретики [20]. Эффективность АК у больных ИБС Препараты этой группы обладают выраженным антиангинальным (антиишемическим) действием. Эффективность АК была детально изучена у больных ИБС, в том числе в сочетании с АГ. По данным исследования CAMELOT, в ходе которого 1991 больной с ИБС и контролируемым АД с помощью оптимальной терапии был рандомизирован на лечение амлодипином (10 мг/сут), эналаприлом (20 мг/сут) или плацебо [21]. По сравнению с плацебо амлодипин на 31% (p<0,003) сократил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельного или несмертельного инсульта или заболевания периферических артерий) в основном за счет снижения частоты реваскуляризации. В исследование ACTION включали больных со стабильной стенокардией с верифицированным диагнозом, которым назначали нифедипин ГИТС (3825 больных) либо плацебо (3840 больных) в условиях двойного слепого метода в течение 5-летнего периода наблюдения [22]. На фоне приема АК было отмечено заметное снижение АД: в среднем на 6/3 мм рт. ст. ниже по сравнению с плацебо. Однако в рамках основного исследования было достоверное уменьшение риска развития только нескольких вторичных точек. Дополнительный анализ показал, что благоприятные эффекты нифедипина ГИТС наблюдались только среди 3977 (52% среди включенных) больных со стабильной стенокардией в сочетании с АГ в виде достоверного снижения на 13% риска развития основных сердечно-сосудистых событий, составивших первичную конечную точку. Заключение В Европейских рекомендациях 2007 г. АК из группы дигидропиридиновых производных (нифедипин ГИТС и др.) показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, беременностью, атеросклерозом сонных и коронарных артерий [1]. Препараты этой группы имеют очень большой потенциал в составе комбинированной терапии. В исследованиях было показано, что АК являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами, снижающими сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Более широкое применение АК, включая их использование в составе комбинированной терапии, для лечения АГ будет способствовать увеличению продолжительности жизни больных ИБС.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files