Короткодействующие b2-агонисты: механизмы действия и фармакотерапия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

Полный текст

Бронхообструктивный синдром – наиболее часто встречающееся состояние в пульмонологии, характерное для большинства бронхолегочных заболеваний (бронхиальная астма – БА, хроническая обструктивная болезнь легких – ХОБЛ, бронхиальная обструкция при респираторных вирусных заболеваниях). Это состояние требует коррекции и может представлять реальную угрозу жизни пациента. Для купирования приступов удушья и бронхоспазма у пациентов с БА b-адреномиметики короткого действия были впервые использованы в 1903 г. Первым препаратом был универсальный прямой b-адреноагонист эпинефрин (адреналин). Большое количество выявленных нежелательных явлений – головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия – и в то же время подтверждение участия b-адренорецепторов (АР) в патогенезе БА и обструктивных заболеваний легких привели к поиску новых препаратов этой группы. В 1940 г. была синтезирована модифицированная форма эпинефрина – синтетический катехоламин изопротеренол. Способный оказывать выраженное воздействие на b-АР изопротеренол был лишен ряда побочных эффектов, тем не менее ему были также присущи быстрые процессы разрушения в печени (при участии фермента катехол-О-метилтрансферазы) и, соответственно, небольшая продолжительность действия. По сути изопротеренол стал первым короткодействующим неселективным b-адреноагонистом [1]. В 1960-х годах, когда препараты неселективных адреностимуляторов появились на фармакологическом рынке и начали активно использоваться в клинической практике, уровень смертности больных с БА значительно увеличился [2, 3]. Одной из причин увеличения смертности считают бесконтрольное применение этих препаратов при отсутствии базисной противовоспалительной терапии глюкокортикостероидами, вследствие которого увеличивался риск накопления активных метаболитов с b-адрено-блокирующей активностью (метаболическая форма астматического статуса) и нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы [4]. Кроме того, оказалось, что ингаляционное использование адреналина и его химической модификации изопротеренола вызывали тяжелые повреждения эпителия дыхательных путей. Только в 1967 г. после огромного количества наблюдений и исследований было сформулировано предположение о наличии двух различных субтипов b-адренорецепторов – b1 и b2 (табл. 1). Подтип b2-АР широко распространен в бронхах, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. Причем в легких плотность b2-АР увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [5], а их плотность в дыхательных путях у больных БА выше, чем у здоровых. В то же время b2-АР находятся в разных тканях и органах: например, в левом желудочке сердца они составляют 14%, а в правом предсердии – 26% [6]. Стимуляция этих рецепторов обусловливает развитие таких нежелательных явлений, как тахикардия, трепетание предсердий и ишемия миокарда. Влияние на рецепторы больших калиевых каналов способствует развитию гипокалиемии и, как следствие этого, удлинению интервала QT, нарушениям сердечного ритма, в том числе фатальным. При стимуляции сосудистых b2-АР развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА: возможно увеличение венозного возврата, особенно в положении ортопноэ; развитие синдрома Bezold–Jarisch с последующей остановкой сердца [8]. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) [7]. Активация b2-АР скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Была подтверждена реализация бронхолитического эффекта симпатомиметиков только через b2-АР. Это позволило разрабатывать новые, более стабильные препараты b2-адреноагонистов, обладающих высокой селективностью. Первым селективным b2-агонистом стал синтезированный в 1970 г. сальбутамол, обладающий выраженным бронхолитическим действием, опосредованным активацией b2-АР гладких мышц стенок бронхов, при минимальном воздействии на АР сердечной мышцы. В настоящее время накоплен огромный опыт применения препаратов сальбутамола, который обоснованно назван «золотым стандартом» в ряду короткодействующих b2-агонистов. В конце XX в. последовало быстрое развитие фармакологии и внедрение в практику новых препаратов из группы селективных b2-агонистов короткого действия – тербуталина, фенотерола и длительного действия – формотерола и сальметерола [9]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что даже внутри группы b2-агонистов уровень селективности различен [9, 10] (табл. 2). Принято считать степень селективности изопротеренола (изопреналина) по отношению к b2и b1-АР, равной 1; соответственно селективность, например, фенотерола составит 120, а сальбутамола – 1375 (табл. 3). Селективность к b2-АР имеет относительный и дозозависимый характер. Существенной разницы между эквивалентными дозами фенотерола и сальбутамола в выраженности как бронхолитического, так и «кардиотропного» действия не обнаружено [11, 12]. Однако при приеме фенотерола отмечается несколько большая частота развития нежелательных кардиоваскулярных эффектов (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином), что можно объяснить более быстрой системной абсорбцией. В большинстве случаев умеренное применение короткодействующих b2-агонистов не приводит к развитию нежелательных эффектов. Незначительная активация aи b1-АР, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b2-агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5–10 раз превышают допустимую суточную дозу [11, 13]. Молекулярная биология b2-АР и механизм действия b2-агонистов В результате взаимодействия молекулы селективного агониста с b2-АР, происходит изменение конформации его структуры и активация. Активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs-протеином, который диссоциирует на 2 субъединицы (aи b-g). В свою очередь a-субъединица Gs-протеина активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению уровня внутриклеточной концентрации цАМФ в гладкомышечных элементах (ГМЭ) дыхательных путей. Накопление в клетке цАМФ приводит к активации процессов транскрипции ДНК и синтезу протеинкиназы А. Происходит снижение концентрации внутриклеточных ионов кальция, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Кроме того, b2-адреномиметики способны также активировать К+ («maxi»)-каналы за счет прямого независимого от цАМФ действия. Таким образом, эти лекарственные средства устраняют спазм ГМЭ в бронхах любого диаметра [6, 7]. Кроме того, указанные изменения в клетке (накопление цАМФ) способствуют переходу АР в неактивное состояние. При чрезвычайно интенсивной и длительной стимуляции чувствительность b2-АР уменьшается (десенситизация). Причиной кратковременной десенситизации является разобщение АР с Gs-протеином и аденилатциклазой. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа АР на поверхности клетки (down-регуляция). Эти явления ограничивают частоту применения b2-агонистов и объясняют наблюдающееся у ряда больных снижение эффективности лечения. Проблема десенситизации b-АР весьма актуальна при регулярном применении b2-агонистов как короткого действия, так и пролонгированных препаратов (формотерол, сальметерол) и теоретически это может приводить к частичной потере бронходилатационных свойств препаратов. В проведенных исследованиях было установлено, что кортикостероиды активируют экспрессию гена b2-адренергического рецептора и предотвращают десенситизацию. Однако ингаляционные кортикостероиды, по всей видимости, не предотвращают развития толерантности, т.е. потери бронхопротективных свойств b2-агонистов в отношении бронхоконстрикторных стимулов. Феномен толерантности описан не только в отношении b-АР бронхов, но и в отношении развития таких небронходилатационных эффектов, как тремор, тахикардия, гипергликемия и гипокалиемия, а также электрофизиологических изменений (удлинение интервала QT) [14]. Логично предположить, что при развитии толерантности обострение БА будет сопровождаться более тяжелыми приступами из-за меньшей чувствительности бронхов к бронходилатирующему действию b2-агонистов. Однако данных, подтверждающих развитие клинически значимой толерантности к бронходилатационным эффектам b2-агонистов, в настоящее время нет [11, 14]. Хотя по мере приема b2-агонистов бронхопротективный эффект снижается, он значительно отличается от плацебо. Таким образом, клиническая важность установленных изменений чувствительности бронхов к b2-агонистам остается неопределенной [15]. Рассматривая положительный бронходилатационный эффект b2-агонистов, нельзя не вспомнить о физиологической защитной роли аллергениндуцированной бронхоконстрикции. Соответственно, при бесконтрольном применении данной группы препаратов появляется возможность повышенной аллергенной нагрузки и как следствие этого поздняя реакция является проявлением активного воспалительного процесса и может быть существенно более тяжелой. Регулярная терапия b2-агонистами может маскировать симптомы ухудшения астмы, приводя к отсрочке распознавания обострения или тяжелого приступа и запоздалой медицинской помощи [8]. Перечисленные эффекты регулярного применения b2-агонистов на течение БА могут приводить к снижению уровня контроля симптомов заболевания. Так, при среднетяжелой БА регулярное использование активного b2-агониста короткого действия с высоким бронхолитическим потенциалом фенотерола приводит к значительному ухудшению контроля БА и объективных показателей легочной функции [7, 16]. Несмотря на то что при регулярном применении сальбутамола, так же как и при применении фенотерола, повышается бронхиальная гиперреактивность, развивается толерантность и частичная потеря бронхопротективных свойств, результаты проведенных исследований не доказали, что сальбутамол способен приводить к ухудшению контроля астмы [11, 17]. Это можно объяснить как большей селективностью сальбутамола по отношению к b2-АР, так и тем, что в отличие от фенотерола сальбутамол является неполным b-агонистом, это может свидетельствовать о его большей безопасности для сердечно-сосудистой системы. Стоит отметить, что все описанные клинические феномены влияния b2-агонистов на течение БА возникают лишь при регулярном применении. При использовании b2-адреномиметиков «по потребности» в терапевтических дозах они не оказывают влияния на течение заболевания [17]. Таким образом, ухудшение контроля БА при регулярном применении b2-агонистов может быть следствием повышения бронхиальной гиперреактивности, развития частичной толерантности и потери бронхопротективных свойств против контрактильных стимулов, повышенной аллергенной нагрузки и маскировки симптомов ухудшения астмы; внелегочные побочные эффекты потенцируются развитием гипоксии. Отсроченная медицинская помощь при тяжелых приступах часто вызвана высоким бронхорасширяющим эффектом ряда препаратов. Следует помнить о том, что высокий бронхолитический потенциал препарата в большинстве случаев является выгодным, тем не менее существует опасность недооценки пациентом тяжести приступа, способного перейти в жизнеугрожающее состояние с более выраженным воспалением и гиперпродукцией слизи. Все эти механизмы четко взаимосвязаны. Не оказанная своевременно медицинская помощь, ухудшение контроля могут привести к необходимости многократного повторного применения препарата, что в свою очередь наиболее вероятно приведет к развитию серьезных внелегочных побочных эффектов. Фармакокинетика Продолжительность действия b2-агонистов связана с размером и химическими свойствами молекулы. Благодаря небольшой длине и гидрофильным свойствам своих молекул сальбутамол, кленбутерол и фенотерол легко растворяются в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) связываются с АР, что обеспечивает быстрое начало действия. Однако из-за высокой гидрофильности своих молекул короткодействующие b2-агонисты сравнительно быстро «вымываются» из зоны АР, а продолжительность их действия не превышает 4–6 ч. Препараты формотерола являются умеренно липофильными и за счет этого могут быстро взаимодействовать с АР, обеспечивая быстрое (через минуты) начало действия [18]. Это свойство позволяет использовать формотерол для купирования приступов астмы в качестве средства скорой помощи. Благодаря способности молекул проникать во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны и постепенно выделяться для повторного взаимодействия с активным участком рецептора, действие формотерола продолжается до 12 ч. Продолжительность действия этого препарата зависит также от концентрации (или от количества депонированных молекул). Молекулы сальметерола имеют крупные размеры (25 ангстрем) и в 10 000 раз превосходят сальбутамол по липофильности. Благодаря этому молекулы сальметерола практически не задерживаются в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через 1 мин) депонируются в мембране клетки. Затем молекулы сальметерола медленно перемещаются к активной области b2-АР, поэтому активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а только через 30 мин. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр препарата способен неоднократно активировать АР, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь сальметерола с АР является обратимой и неконкурентной, продолжительность действия сальметерола не зависит от дозы и составляет >12 ч [19]. В соответствии с особенностями фармакокинетики по продолжительности действия агонисты b2-АР можно расположить в следующем порядке: сальметерол > формотерол > сальбутамол > тербуталин > фенотерол. Фармакодинамика b2-агонистов Основным эффектом b2-агонистов является бронхолитическое действие, они снижают сопротивление дыхательных путей, повышают показатели вентиляционной функции легких, что и позволяет их широко применять при БА и ХОБЛ. Также они подавляют раннюю и позднюю реактивность бронхов, положительно влияют на мукоцилиарный транспорт, предупреждают развитие индуцированного аллергенами и/или физической нагрузкой бронхоспазма [17, 18]. Длительно действующие b2-адреностимуляторы оказывают и другие эффекты, предположительно названные противовоспалительными, так как они способны уменьшать синтез лейкотриенов, снижать проницаемость капилляров, в незначительной степени стабилизируют мембраны тучных клеток, обладают протективным действием на дыхательную мускулатуру и увеличивают мукоцилиарный клиренс. Клиническая значимость этих эффектов в настоящее время активно изучается [18, 19]. Рассмотренные выше фармакологические, клинические эффекты и побочные действия препаратов во многом определяются не только активным веществом, но и способом доставки препарата. Возможность ингаляционного приема короткодействующих бронходилататоров обеспечивает быстрый бронхолитический эффект (через 5 мин), достигая максимума в течение 35–40 мин после ингаляции. Продолжительность действия составляет 6 ч, что улучшает возможность контроля симптомов БА в течение дня, но не предотвращает ночные приступы [11, 18]. Предложенная альтернатива приема отдельных b2-агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА [5, 12]. Сравнительно медленное действие, более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов, необходимость приема значительно более высоких доз (превышающих примерно в 20 раз средние дозы, используемые при ингаляционном введении) способствовали появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией aи b1-АР. Таким образом, лечение пероральными b2-агонистами не нашло широкого применения. Так как не вызывает сомнения постулат о развитии хронического воспаления слизистых оболочек дыхательных путей при БА и других обструктивных болезнях легких, становится очевидной важность доставки лекарственных препаратов (бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов) непосредственно в орган-мишень, что в значительной степени обеспечивает быстрое действие и минимизирует риск развития нежелательных явлений. Ингаляционный путь введения различных средств для лечения БА и обструктивных болезней легких, в том числе и b2-агонистов [5, 20, 21], имеет ряд преимуществ: создание высокой (достаточной) концентрации активного вещества в легких, отсутствие биотрансформации лекарственного препарата (связывание белками крови, модификация в печени и др.) до начала его действия и уменьшение общей дозы препарата, вводимой пациенту. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточное количество лекарственных средств, имеющих разные средства доставки (табл. 4). Предпочтение пациентом того или иного устройства является наиболее важным фактором при выборе лекарственного препарата. Первое ингаляционное устройство – созданный в 1950-е годы дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) – с успехом используется в практике. Более 70% больных БА во всем мире отдают ему предпочтение. К преимуществам ДАИ можно отнести его компактность, оптимальный размер выделяемых частиц лекарственного препарата (3–4 мкм), позволяющий достигать слизистой оболочки бронхов и трахеи, при этом не проникать и не подвергаться абсорбции в дистальных отделах легких (альвеолы). Кроме того, содержание достаточно большого количества лекарственного средства (до нескольких сотен доз) и относительно недорогая цена обеспечили данному средству доставки стабильные позиции на фармацевтическом рынке. Однако очевидные недостатки ДАИ (слишком высокая скорость аэрозольного облака после активации ингалятора, невозможность назначения больших доз препарата и, самое главное, технические сложности ингалирования, приводящие к значительным потерям лекарственного средства) стимулировали дальнейшее развитие и внедрение новых средств доставки. Проведенные исследования показали, что до 80% пациентов не способны правильно использовать дозированные ингаляторы, и даже при их адекватном применении в легкие поступает только 10–15% от номинальной дозы. Использование дополнительно к ингалятору спейсера позволяет избежать проблемы синхронизации, снизить риск побочных эффектов за счет уменьшения депозиции ингалируемого препарата на слизистой оболочке ротоглотки и уменьшить системную биодоступность. Комбинация ДАИ со спейсером большого объема (более 750 мл) позволяет ингалировать большие дозы бронхолитиков, что особенно актуально при купировании тяжелых приступов БА. Эффективность этой комбинации сопоставима с таковой при использовании небулайзеров [11, 21]. Тем не менее количество вещества, поступающее при этом в легкие, может сильно варьировать. К недостаткам спейсеров также относят большие размеры. Порошковые ингаляторы способствуют сходному или несколько большему, чем при использовании ДАИ, распределению препаратов в легких; обеспечивают возможность визуального контроля качества доставки препарата и отсутствие проблемы синхронизации. Кроме того, они имеют портативные размеры и не вызывают сложностей при обучении пациента. К недостаткам порошковых ингаляторов можно отнести нестабильное дозирование при разных скоростях вдоха, вероятность значительного осаждения препарата в ротоглотке и потерю эффекта, если больной произведет выдох через устройство. В 1990 г. были созданы ДАИ, активируемые вдохом («Easi-Breathe»), которые в России зарегистрированы под названием «Легкое Дыхание». Особенностью этой ингаляционной системы является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с происходит высвобождение фиксированной дозы препарата. Для активации ингалятора пациенту достаточно развить скорость вдоха порядка 10–25 л/мин (табл. 5). Эта характеристика устройства делает его доступным для большинства больных БА, даже при тяжелом течении заболевания [21]. Наиболее близким к «идеальному ингалятору» среди группы b2-агонистов короткого действия является бесфреоновый препарат Саламол Эко Легкое Дыхание, действующее вещество которого – сальбутамол. Препарат отличает уникальная форма доставки, обеспечивающая выброс адекватной дозы при минимальной скорости вдоха (в пределах 10–25 л/мин), не требующей синхронизации вдоха с моментом нажатия на баллончик ингалятора. За счет средства доставки лекарственное вещество более равномерно распределяется по слизистой оболочке органов дыхания при значительно меньшей депозиции препарата на слизистой ротоглотки и благодаря оптимальному размеру частиц не достигает альвеол. Использование препарата Легкое Дыхание позволяет достигать быстрого и выраженного эффекта при значительном снижении риска нежелательных явлений (в том числе влияния на сердечно-сосудистую систему) [22]. Легочная депозиция сальбутамола, применяемого в ДАИ, активируемом вдохом («Легкое Дыхание»), в 3 раза превышает таковую при использовании обычных ДАИ и составляет 21% от ингалируемой дозы [11]. При этом Саламол Эко Легкое Дыхание уникален по простоте использования, что обеспечивает высокий комплаенс назначенному лечению. В настоящее время препараты b2-агонистов короткого действия используются для купирования бронхообструктивого синдрома при многих заболеваниях. При лечении БА селективные b2-агонисты короткого действия должны применяться ситуационно в качестве препаратов «скорой помощи» для купирования симптомов на всех стадиях заболевания, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической аллергической БА [13, 18, 24, 25]. При лечении ХОБЛ сальбутамол является препаратом выбора при любой стадии заболевания в режиме «по потребности» с целью купирования и профилактики симптомов в дозе 100–400 мкг не чаще чем через 6 ч [18, 19, 26, 27]. Выбор способа доставки зависит от способности пациента правильно пользоваться ингалятором, степени тяжести и стадии заболевания. По силе и скорости наступления бронхолитического эффекта при обострениях БА, ХОБЛ, острой бронхиальной обструкции на фоне респираторных вирусных инфекций b2-агонисты короткого действия значительно превосходят теофиллин и ипратропия бромид. Внутривенное назначение b2-адреностимуляторов или адреналина показано только при угрожающих жизни ситуациях. Пероральные формы для купирования приступов БА не используются [18, 25]. Таким образом, оптимальным препаратом, обладающим выраженным бронхолитическим действием, является Саламол Эко Легкое Дыхание, так как сочетает в себе оптимальную систему доставки ингаляционного препарата и действующее вещество сальбутамол, являющийся «золотым стандартом» в ряду короткодействующих b2-агонистов.

Об авторах

А. В Жестков

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава

Г. Н Светлова

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава

А. И Косов

ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава

Список литературы

Дополнительные файлы