Korrektsiya endotelial'noy disfunktsii pri khronicheskikh tserebrovaskulyarnykh zabolevaniyakh

Full Text

Хронические цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются важной медико-социальной проблемой, причем за последние десятилетия отмечается увеличение удельного веса страдающих теми или иными проявлениями этой формы сосудистой патологии головного мозга [1]. Актуальность данной проблемы возрастает и в свете высокой частоты повторных инсультов. Так, по данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, повторные инсульты в течение 7 лет возникают у 32,1% больных, причем почти у 1/2 из них в течение 1-го года [2]. В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов и проживают свыше 1 млн человек, перенесших инсульт [3]. Общий риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем после первого инсульта он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев. В России хронические ЦВЗ больше известны как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), предложенная в конце 1950-х годов Г.А.Максудовым и Е.В.Шмидтом, и представляют собой медленно прогрессирующее многоочаговое и диффузное поражение головного мозга, проявляющееся комплексом неврологических и нейропсихологических расстройств и обусловленное хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами ОНМК. Патоморфологической характеристикой ДЭ являются множественные зоны ишемии мозга, его подкорковых отделов и коры на фоне соответствующих изменений церебральных сосудов. Этиопатогенетическими факторами, приводящими к развитию ДЭ, являются артериальная гипертония, атеросклероз с окклюзирующим поражением магистральных артерий головы, нарушения системного кровообращения (вследствие, главным образом, артериальной гипотонии, сердечной аритмии), а также поражение экстраи интракраниальных сосудов другой этиологии. Важное значение в развитии и течении ДЭ имеют реологические и биохимические характеристики крови (нарушения микроциркуляции, повышение функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, изменения липидного обмена и т.д.), являющиеся в значительной мере отражением основного заболевания [4, 5]. В последние годы показано, что важным патогенетическим звеном в развитии как острых, так и хронических ЦВЗ является дисфункция эндотелия, включающая в себя его структурные и функциональные изменения и выражающаяся в неадекватном образовании и/или высвобождении эндотелием различных биологически активных веществ [6–11]. Основными принципами терапии хронической цереброваскулярной патологии являются воздействие на основное заболевание, на фоне которого развивается ДЭ (атеросклероз, артериальная гипертония и др.); симптоматическое лечение и улучшение качества жизни пациентов (устранение неврологических и психопатологических синдромов), а также вторичная профилактика ишемических инсультов. Особое место в комплексном лечении ДЭ занимают гемангиокорректорные препараты. Это, в первую очередь, лекарственные средства с механизмом тромбоцитарной антиагрегации (антиагреганты). Препятствуя повышенной активации и агрегации тромбоцитов, являющихся ключевым, а в большинстве ЦВЗ – пусковым патогенетическим механизмом, тромбоцитарные антиагреганты улучшают микроциркуляцию, а следовательно, и мозговую перфузию в целом. Кроме того, по данным большинства крупных международных исследований, препараты этой группы показаны в качестве эффективных средств в профилактике повторных ишемических нарушений мозгового крообращения, составляющих ядро патогенеза ДЭ [12]. Представленные в настоящее время препараты с механизмом тромбоцитарной антиагрегации обладают разными механизмами действия: ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), антагонисты аденозиновых рецепторов (клопидогрель, тиклопидин), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол) и др. Одним из хорошо зарекомендовавших себя в ангионеврологии антиагрегантов является дипиридамол. Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под действием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ в тромбоцитах. Являясь конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови (прежде всего эритроцитами), что приводит к увеличению плазменной концентрации аденозина и стимулирует активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Очень важны эффекты дипиридамола не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку: подавляя фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, дипиридамол способствует их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина; отмечены антиоксидантный эффект, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует торможению развития атеросклеротических бляшек [13, 14]. Многовалентность действия дипиридамола способствовала формированию мнения о том, что фундаментальная роль дипиридамола не только антиагрегантная, а более широкая – стабилизирующая в отношении метаболического пула тромбоцитов, что позволяет тромбоцитам адаптироваться в разных условиях [13, 15]. Одним из наиболее крупных международных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности дипиридамола является ESPS 2 (European Stroke Prevention Study 2). На 6602 пациентах, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА), был показан практически сходный процент снижения риска повторного ишемического инсульта под воздействием пролонгированной формы дипиридамола (400 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (50 мг/сут) по сравнению с группой плацебо (16 и 18% соответственно). В последующем проведен ряд других клинических исследований эффективности дипиридамола, в том числе в настоящее время проводится крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) для определения возможностей вторичной профилактики инсульта при одновременном применении аспирина и клопидогреля или аспирина и дипиридамола [16]. Ранее нами было продемонстрировано благоприятное действие дипиридамола (Курантила®) на основные клинические проявления хронических ЦВЗ, а также подтверждено антиагрегантное действие разных дозировок препарата (75 и 225 мг/сут) у лиц с хроническими ЦВЗ [17]. Учитывая положительный опыт применения дипиридамола в терапии ДЭ, а также имеющиеся данные о позитивном влиянии препарата на сосудистую стенку, целью настоящего исследования явилось изучение дозозависимых эффектов дипиридамола на состояние эндотелия у больных с хроническими ЦВЗ. Нами проведено наблюдение за 32 больными с разными стадиями ДЭ (средний возраст 56,1 года) [51; 72]. Всем больным, помимо неврологического и общеклинического осмотра, стандартного лабораторно-инструментального исследования (электрокардиограмма, УЗДГ, компьютерная (КТ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, лабораторное исследование показателей крови), входило изучение показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Изучены следующие показатели: агрегационные свойства тромбоцитов под влиянием АДФ и адреналина (АДФ-АТ и АДР-АТ соответственно), вязкость крови (ВК) на разных скоростях сдвига 210 с-1 и 10 с-1, характеризующие состояние крови в микрои макроциркуляторном звеньях. С целью определения атромбогенных (антиагрегантных) возможностей эндотелия сосудистой стенки была проведена функциональная «манжеточная проба». Суть ее заключается в кратковременной (3–5 мин) ишемии сосудов плеча манжетой сфигмоманометра. Для проведения сравнения показателей гемореологии и гемостаза были привлечены данные обследования группы здоровых лиц (62 мужчин, средний возраст 57,3 года). Больные были разделены на две группы методом случайной выборки. В 1-й группе (группа А; 17 человек) больные наряду с гипотензивными и нейротрофическими препаратами получали дипиридамол (Курантил®) в дозе 25 мг 3 раза в сутки, во 2-й (группа Б; 15 человек) Курантил® назначался в дозе 75 мг 3 раза в сутки. Длительность терапии дипиридамолом в обеих группах составила 2 мес. Пациенты в исследуемых группах были сопоставимы по полу (группа А: женщины – 58,8%, мужчины – 41,2%; группа Б: женщины – 53,3%, мужчины – 46,7%) и возрасту: средний возраст в группе А – 54,8 (от 51 до 68), в группе Б – 58,2 (от 53 до 72) года. Распределение больных по стадиям ДЭ было также сопоставимо в обеих группах (рис. 1). Основными сосудистыми процессами, приведшими к развитию цереброваскулярной симптоматики, у больных в обеих группах были атеросклероз (5 человек), артериальная гипертония (16 человек) и их сочетание (11 человек). Существенной разницы в выраженности сопутствующей соматической патологии у пациентов обеих групп не выявлено. Выраженность неврологических нарушений в обеих группах была практически одинаковой (табл. 1). Таким образом, мультифокальный характер поражения мозга определяет тенденцию к сочетанию различных синдромов, сложных двигательных и когнитивных нарушений на фоне доминирующей роли цефалгического синдрома. Дипиридамол в обеих дозировках одинаково хорошо переносился пациентами. В течение всего 2-месячного курса лечения не отмечено случаев непереносимости и побочных эффектов. При повторном клинико-инструментальном обследовании через 2 мес лечения дипиридамолом выявлена положительная динамика неврологической симптоматики, о чем свидетельствовало существенное уменьшение выраженности цефалгического и психопатологического синдромов. Особенно часто на фоне лечения уменьшение головных болей сопровождалось одновременным улучшением общего фона настроения. Для изучения взаимосвязи клинического улучшения состояния обследованных и состояния гемореологии и гемостаза параметры тромбоцитарно-сосудистого гемостаза оценивали до лечения и через 2 мес терапии дипиридамолом (рис. 2, 3). У всех обследованных больных до лечения отмечались повышенные по сравнению с показателями у здоровых лиц величины агрегации тромбоцитов под влиянием разных индукторов агрегации (адреналин, АДФ). На фоне 2-месячного курса лечения дипиридамолом (как в дозе 25 мг 3 раза в сутки, так и в дозе 75 мг 3 раза в сутки) происходило снижение изначально повышенных показателей агрегации тромбоцитов, что подтверждает антиагрегантный эффект дипиридамола у лиц с ЦВЗ. Однако отмеченное по истечении 2-месячного курса лечения снижение изначально повышенных значений агрегации тромбоцитов превышало аналогичные показатели в группе здоровых. Этот факт может свидетельствовать о необходимости более длительного курса лечения дипиридамолом для оптимизации функционального состояния тромбоцитов. При рассмотрении дозозависимого влияния следует отметить одинаковую эффективность разных доз дипиридамола (Курантила®; 25 и 75 мг 3 раза в сутки) в снижении показателей агрегации. Однако при более детальном анализе анамнеза больных отмечено, что у лиц с большей продолжительностью сосудистого процесса и повторными эпизодами ЦВЗ препарат в дозировке 75 мг 3 раза в сутки оказывал более эффективное воздействие на агрегационную активность тромбоцитов. Несмотря на подтвержденный антиагрегантный эффект дипиридамола, изменений вязкостных характеристик крови на разных скоростях сдвига (рис. 3), характеризующих кровоток в макрои микроциркуляторном русле, не выявлено. В то же время при проведении УЗДГ отмечены позитивные сдвиги в улучшении линейной скорости кровотока через 2 мес лечения у 60% больных, принимавших дипиридамол в дозе 225 мг/сут. При этом лечение дипиридамолом в дозировке 75 мг/сут не приводило к подобным изменениям линейной скорости кровотока. Выявленная тенденция свидетельствует о целесообразности более длительного курса лечения дипиридамолом в дозировке 75 мг 3 раза в сутки у больных с хроническими ЦВЗ. Согласно цели данного исследования, учитывая важный вклад состояния атромбогенной активности сосудистой стенки в реализации ЦВЗ, показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза исследовали до и после МП (табл. 2, 3). Антиагрегационная активность (АА) сосудистой стенки оценивали как отношение изменения показателей агрегации тромбоцитов к исходной агрегации тромбоцитов под влиянием индукторов агрегации тромбоцитов. АА = АТдо МП – АТпосле МП = і 100%. АТдо МП В норме в ответ на МП отмечается уменьшение показателей агрегации тромбоцитов на 20% и более. Как видно из табл. 2 и 3, у пациентов обеих групп до лечения показатели агрегации тромбоцитов до и после МП достоверно не отличались, что свдительствует о дисфункции эндотелия, выражающейся в нарушении антиагрегационных свойств сосудистой стенки. На фоне 2-месячного курса лечения дипиридамолом в дозе 25 мг 3 раза в сутки продемонстрирована тенденция к улучшению антиагрегационной активности эндотелия, не достигшая однако уровня статистической достоверности (табл. 2, рис. 4). Напротив, у больных, получавших дипиридамол в дозе 75 мг 3 раза в сутки, на фоне лечения отмечено статистически значимое (р<0,05) увеличение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки (табл. 3, рис. 4), что может свидетельствовать об ангиоэндотелиопротекторной функции дипиридамола в данной дозировке. Таким образом, результаты проведенного исследования подтвердили антиагрегантное действие разных дозировок дипиридамола (75 и 225 мг/сут) у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Нами продемонстрировано улучшение АА сосудистой стенки на фоне терапии дипиридамолом в дозе 225 мг/сут у обследованных пациентов. Заключение Эндотелиальная дисфункция является маркером развития и прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза и рассматривается как важнейшее звено в патогенезе сосудистых заболеваний, в том числе ЦВЗ. Если в настоящее время гемокорректорная терапия имеет определенный опыт и успехи в лечении и профилактике сосудистых заболеваний мозга, то эндотелиопротекция пока в начале своего пути. Обнаруженные тенденции в сочетанном гемангиокорректорном и эндотелиопротективном действии препарата дипиридамол у больных с хроническими ЦВЗ на фоне улучшения неврологической симптоматики внушают оптимизм, однако результаты этих пилотных исследований должны быть подтверждены данными длительных наблюдений за более широким контингентом больных.

About the authors

M. M Tanashyan

M. A Domashenko

References

Supplementary files