Поражение легких при муковисцидозе: современные аспекты

Полный текст

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР), передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением практически всех экзокринных желез, полиорганной манифестацией, имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. В настоящее время МВ является важной медико-социальной проблемой. Частота МВ в мире среди живых новорожденных, представителей белой расы, варьирует от 1 на 600 до 1 на 12 000. По результатам массового скрининга новорожденных в Российской Федерации, частота МВ в Москве составляет 1 на 10 000 родившихся; в Барнауле, Тюмени и Томске – от 1 на 2500 до 1 на 4000; в Санкт-Петербурге – 1 на 5000 новорожденных [1]. За последнее время значительно увеличилась продолжительность жизни больных МВ: считается, что больной МВ, родившийся в Европе в 2000 г., может прожить 50 лет. Медиана выживаемости больных МВ в Санкт-Петербурге (23,9 года) сопоставима с показателями в европейских странах и год от года увеличивается, что свидетельствует о повышении эффективности помощи этим больным [2]. МВ связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече хромосомы. Ген МВ является трансмембранным белком, представленным на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как хлорный канал, а также участвующим в регуляции других ионных каналов и мембранного транспорта [3]. К 2007 г. в гене МВТР обнаружено более 1300 мутаций [1]. Разные мутации синтезируют неодинаковое количество белка или белковый продукт гена отличается по функциональным характеристикам, что отражается на клинической картине болезни. Наиболее распространенная мутация (обнаруживаемая в 70–80% случаев МВ) получила название delF508. Являясь доминирующей, данная мутация существенно варьирует по частоте в разных изученных популяциях и обусловливает наиболее тяжелое течение заболевания. В России мутация delF508 встречается в 47–52% обследованных хромосом больных МВ. Прослеживается определенная связь между легочными осложнениями и МВТР-генотипом. Существует предположение о том, что легочные изменения зависят от генотипа: 1) при миссенс-мутациях (R117Н и А455Е) развивается более легкое поражение легких; 2) больные МВ, гомозиготные по мутации F508del, и гетерозиготные компаунды по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотидсвязывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции P. aeruginosa; 3) все больные МВ, гомозиготные по мутации F508del, имеют тяжелое поражение легких. Однако не все исследователи считают, что поражение легких (в отличие от поджелудочной железы) напрямую связано с генотипом, поэтому в последние годы активно ведется поиск генов-кандидатов, модулирующих степень поражения легких: исследуются полиморфные аллели разных генов, прежде всего контролирующих процессы локальной и адаптивной иммунологической защиты и воспаления. Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозосвязывающего лектина-2 (MBL-2) – протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов. Доказано, что снижение выработки базального NO, одного из наиболее важных биологических медиаторов, вовлеченных в процессы клеточной сигнализации и имеющего отношение к релаксации гладкой мускулатуры, у больных МВ ассоциировано с комбинацией полиморфных вариантов генов синтаз оксида азота NOS-I и e-NOS с большим количеством повторов [4]. Причем наиболее часто это встречается у больных с хронической синегнойной инфекцией, когда снижение NO создает особенно благоприятные условия для колонизации P. aeruginosa. Изучение иммунного статуса при МВ показало, что гуморальное звено иммунитета у этих больных не страдает. В детском и подростковом возрасте преобладает гипериммунный ответ, который в старших возрастных группах снижается. В настоящее время проводится интенсивное изучение роли тучных клеток больных МВ в запуске воспаления, поскольку МВТР присутствует не только в эпителиальных, но и в тучных клетках. В связи с этим тучные клетки могут вносить существенный вклад в инициацию раннего воспалительного ответа при МВ, синтезируя и высвобождая ряд метаболитов арахидоновой кислоты, провоспалительных цитокинов и хемокинов еще до присоединения инфекции. В настоящее время патогенез МВ объясняют функциональной неполноценностью хлорных каналов эпителиальных клеток всех экзокринных желез организма. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды и как следствие к дегидратации и сгущению выделяемого секрета, что приводит к развитию мультисистемного заболевания (с поражением бронхолегочной системы, системы пищеварения, в первую очередь поджелудочной железы, гепатобилиарной и репродуктивной систем). Значительное количество МВТР найдено в субмукозных железах бронхиального дерева. Первичный генетический дефект, приводящий к гиперпродукции чрезмерно вязкого бронхиального секрета, имеет значение как для чисто механического препятствия, так и для запуска каскада реакций, стимулирующих повышение провоспалительных белков в легких у плодов с МВ [5]. По мнению авторов, асептическое воспаление в этих случаях предшествует инфекции. Вязкий секрет закупоривает мелкие респираторные пути, что осложняется субателектазами и дольковыми ателектазами. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции у детей с резко измененным мукоцилиарным клиренсом приводят к тяжелым пневмониям, рецидивирующему бронхиту, повторным пневмониям и формированию хронического воспалительного процесса в легких с прогрессирующей обструкцией, от которой в значительной степени зависит прогноз и качество жизни этих больных. Доказано, что причиной более 90% летальных исходов при МВ является неуклонное ухудшение функции легких и хроническая инфекция дыхательных путей. Среди этиологически значимых агентов у пациентов с МВ доминируют S. aureus и P. aeruginosa, добавляющие к ежегодному снижению легочной функции 2%. Вязкость бронхиального секрета обусловлена содержанием двух макромолекул: мукоидных гликопротеидов и ДНК. Главным источником ДНК являются распадающиеся полиморфно-ядерные нейтрофилы, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию, а также микробные агенты, особенно P. aeruginosa. Вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции. Вместе с тем повышение концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости наблюдается без каких-либо патологических изменений в потовых железах. Характерной особенностью хронического воспалительного процесса в легких больных МВ является стойкая инфильтрация легочной ткани с массивной нейтрофилией в воздухоносных путях. Привлечение последних в легочную ткань обусловлено высоким уровнем интерлейкина-8 (IL-8) – основного хемоаттрактанта для нейтрофилов. Так, содержание IL-8 в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) у больных МВ в 30–100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза IL-8 в очаге воспаления – в легких [6]. По мере нарастания тяжести воспаления отмечается достоверное (p<0,01) возрастание уровней провоспалительных цитокинов: IL-1b, фактора некроза опухолей (TNF-a), IL-8 [7]. Повышенная экспрессия этих цитокинов сопровождается уменьшением экспрессии противовоспалительного цитокина IL-10. Дериваты гибнущих нейтрофилов – эластаза, катепсин G, протеаза, коллагеназа, желатиназа, фактор активации плазминогена, свободные радикалы, миелопероксидаза, оксидазы, цитокины, эндотоксин – способствуют развитию «респираторного взрыва» и могут непосредственно разрушать легочные структуры (эластин, фибронектин и другие структурные белки), что способствует формированию бронхоэктазов. Кроме того, нейтрофильная эластаза – потенциальный стимулятор продукции IL-8 и бронхиального секрета. Клиническим проявлением порочного круга инфекция–воспаление–повреждение тканей легких является прогрессирующее снижение легочных функций. Терапия бронхообструктивного синдрома при МВ согласно современным представлениям включает применение муколитиков и бронхолитиков с обязательной кинезитерапией, а также противовоспалительных препаратов: антибиотиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, макролидов и т.д. Учитывая сложный многоступенчатый механизм бронхообструктивного синдрома при МВ, основной акцент необходимо сделать на максимально эффективном очищении бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к их инфекционному поражению. Для этого используют комплекс мероприятий: ингаляции муколитиков – дорназы-альфа, N-ацетилцистеина (флуимуцил, АСС), амброксола – и специальные физиотерапевтические приемы. Среди муколитических средств, безусловно, общепризнанным лидером является дорназа-альфа, обладающая мощным муколитическим и противовоспалительным действиями. В последние годы было доказано противовоспалительное и иммуномодулирующее свойство препарата: по мнению ряда авторов, увеличение нейтрофилов в месте воспаления дыхательных путей больных МВ успешно корригируется терапией дорназой-альфа [8]. Таким образом, включение в программу лечения лекарственных средств, которые помогают уменьшить продолжительность курсов антибактериальной терапии и обладают потенциально противовоспалительным и противомикробным действием, не являясь антибиотиками, чрезвычайно перспективно. У старших пациентов, в том числе и взрослых, применение муколитиков необходимо, так как улучшение дренажной функции легких в ряде случаев может вызвать стабилизацию состояния, сократить число обострений и уменьшить количество применяемых антибактериальных препаратов, тем самым предупредить ряд тяжелых токсико-аллергических реакций. В борьбе с инфекцией дыхательных путей основное внимание уделяется антибактериальным препаратам, направленным на причинно-значимую микрофлору бронхиального секрета. Лечение синегнойной инфекции является наиболее сложной проблемой в терапии МВ. В противорецидивных целях и для купирования обострений вводятся 2–3 препарата внутривенно в течение 2–3 нед. Преимущество отдается противосинегнойным b-лактамам, фторхинолонам последних поколений. Ранняя и агрессивная системная терапия P. аeruginosa. может способствовать длительному сохранению функцию легких, но, к сожалению, редко ведет к ее эрадикации. Как подчеркнул S.Elborn, главной задачей в настоящий момент является не эрадикация патогена, а улучшение или по крайней мере стабилизация функции внешнего дыхания. Подход к антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован не только и не столько на чувствительность к антибиотику in vivo, сколько на клиническую эффективность. Это диктует необходимость создания максимально возможной концентрации антибиотика в месте инфекции, что невозможно при парентеральном введении, но реально при ингаляционном его применении. В настоящее время длительные курсы ингаляционной терапии тобрамицином и колистином входят в стандарты лечения больных МВ во многих зарубежных странах. Результаты проведенного в 2003–2004 гг. мультицентрового исследования с участием ведущих российских центров помощи больным МВ, показали, что длительное интермиттирующее применение раствора тобрамицина для ингаляций в качестве базисной противосинегнойной терапии способствует достоверному улучшению параметров функции внешнего дыхания (p<0,001), уменьшению частоты высева P. aeruginosa на 33,3% (p=0,024), сокращению числа обострений, требующих госпитализации, до 18,6% (p=0,002). При этом количество пациентов, вынужденных пропускать учебу/работу из-за обострения заболевания, уменьшилось на 25%. Вторым ингаляционным антибиотиком, который используется у больных МВ, однако значительно меньше известным врачам в нашей стране, является колистиметат натрия, относящийся к группе полимиксинов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что его минимальная ингибирующая концентрация (МИК90) для P. aeruginosa составляет в среднем 4 мг/мл (с диапазоном до 32 мг/мл), при этом его концентрация в мокроте после ингаляции составляет 184 мг/мл и через 12 ч еще сохраняется выше 4 мг/мл. Лишь 3,2–15,3% штаммов синегнойной палочки обнаруживают резистентность к колистину. Использование колистиметата натрия при первичном высеве P. aeruginosa позволяет предотвратить ее хроническую колонизацию в 36–56% случаев и значительно продлить срок до повторного заражения. В Датском центре лечения муковисцидоза, использующем колистиметат натрия с 1989 г., хроническая колонизация P. aeruginosa наблюдается только у пациентов старше 14 лет. Необходимо отметить, что в России в течение последнего года зарегистрированы специальные ингаляционные формы обоих антибиотиков – тобрамицина и колистиметата натрия. Для терапии бронхообструктивного синдрома рекомендуется использовать бронхорасширяющие препараты из группы b2-агонистов и антихолинергических средств, а также ингаляционные глюкокортикостероиды. В последнее время часто используются комбинированные препараты (Серетид, Симбикорт) Особое место в комплексе мер для восстановления дренажной функции бронхов занимает респираторная кинезитерапия. В настоящее время разработаны высокоэффективные и подробные схемы, которые успешно применяются в ряде российских центров помощи больным МВ. Таким образом, терапия поражения бронхолегочной системы при МВ должна быть комплексной. Основная роль отводится борьбе с дискринией и бронхообструкцией, а также профилактике и лечению хронической синегнойной инфекции. В комплексе терапии должны использоваться ингаляционные препараты: дорназа-альфа, тобрамицин, колистиметат натрия. В заключение необходимо подчеркнуть, что постоянное длительное их применение невозможно без обеспечения федеральной программой дополнительного лекарственного обеспечения – ДЛО (или аналогичной региональной программой). С 2008 г. дорназа-альфа вошла в перечень препаратов, закупаемых по программе ДЛО для больных 7 наиболее тяжелыми заболеваниями (больных гемофилией, МВ, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и/или тканей).

Об авторах

Т. Е Гембицкая

НИИ пульмонологии ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет

А. Г Черменский

НИИ пульмонологии ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы