Новый комбинированный препарат беклометазон/формотерол для терапии обструктивных заболеваний легких

Полный текст

Значение комбинированных препаратов Ингаляционный путь введения медицинских аэрозолей является наиболее эффективным способом доставки лекарственных препаратов при обструктивных заболеваниях дыхательных путей: препарат непосредственно направляется к месту своего действия – в дыхательные пути больного [1]. В ряду ингаляционных препаратов, используемых для терапии бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) основное место занимают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), b2-агонисты и антихолинергические препараты [2, 3]. Современные руководства рассматривают в качестве нового "золотого стандарта" терапии БА комбинацию ИГКС и длительно действующих b2-агонистов (ДДБА сальметерола или формотерола) [2]. Комбинированные препараты назначают в тех ситуациях, когда течение заболевания не контролируется стандартными дозами ИГКС, начиная с 3-й ступени терапии по схеме GINA (2006 г.) [2]. Крупные, хорошо спланированные рандомизированные исследования доказали, что добавление ДДБА к ИГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести является более эффективной схемой терапии по сравнению с увеличением дозы ИГКС [4–6]. Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ИГКС и ДДБА. ИГКС повышают экспрессию гена b2-рецептора и уменьшают развитие десенситизации b2-рецепторов, в то время как b2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации [7]. Кроме того, возможным объяснением большей эффективности комбинированной терапии ИГКС и ДДБА может быть ингибирующее влияние b2-агонистов на стимулянты сокращения гладких мышц бронхов, пропотевание плазмы в просвет дыхательных путей, инфлюкс воспалительных клеток в просвет дыхательных путей, а также повышение депозиции ИГКС в дыхательных путях вследствие повышения просвета дыхательных путей после ингаляции b2-агонистов [8]. Высокая эффективность при БА комбинированной терапии b2-агонистов длительного действия с ИГКС послужили предпосылкой к созданию фиксированных комбинаций препаратов – Серетид Мультидиск (сальметерол/флутиказон) и Симбикорт Турбухалер (будесонид/формотерол). Фиксированные комбинации ИГКС/b2-агонисты длительного действия очень удобны для длительного использования, позволяют контролировать симптомы БА при приеме относительно небольших доз ИГКС, являются выгодными с позиции "стоимость-эффективность" [8]. На использовании фиксированных комбинаций препаратов основаны новые стратегии обеспечения контроля БА, такие как GOAL [9] и SMART [10]. Кроме того, комбинированные препараты занимают достойное место среди лекарственных средств, используемых для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ [11, 12]. Совсем недавно на фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация ИГКС/ДДБА – беклометазона дипропионат (БДП)/формотерол [13]. Данный препарат выпускается на основе новой ингаляционной технологии Модулит®. Кроме того, на основе технологии Модулит® созданы такие препараты, как БДП (Кленил) и формотерол (Атимос). Рассмотрим значение данной ингаляционной технологии и первые результаты клинических исследований, в которых изучали эффективность препаратов, основанных на технологии Модулит®. Новые ингаляционные технологии Залогом успешной ингаляционной терапии является не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение ингаляционной технике пациента, а также выбор оптимальной системы доставки препарата [14]. К основным типам систем доставки относятся: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота обращения с ними, низкая стоимость. В клинической практике ДАИ используются уже более 50 лет, классические ДАИ содержат микронизированный препарат в виде суспензии и фреон – пропеллент хлорфторуглевод (chlorofluorocarbon – CFC). Однако пропелленты CFC, содержащиеся в ДАИ, оказывают повреждающее действие на озоновый слой атмосферы и могут быть причиной глобального потепления климата (парниковый эффект). Последствиями разрушения озонового слоя являются подавление роста фауны, нарушение морских экосистем, а также повышение риска развития рака кожи, катаракты и снижение функции иммунной системы [15]. Поэтому в настоящее время одним из главных требований к системам доставки аэрозоля является отсутствие в них CFC [16]. Для замены CFC были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (чаще используется HFA-134a) [17]. В отличие от CFC HFA-134a не содержит атома хлора, не вызывает разрушение озонового слоя [18, 19]. Достоинством бесфреонных ДАИ является создание низкоскоростного облака аэрозоля, что приводит к много меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона. Для решения технологических проблем, связанных с замещением пропеллентов CFC на экологически безопасные пропелленты HFA, была предложена новая технология Модулит® [20]. Кроме пропеллента HFA-134a, в новой технологии используется этанол (в качестве косолвента) и глицерол или полиэтиленгликоль (в качестве модификатора размера частиц аэрозоля). Особое внимание также уделяется таким конструктивным особенностям ДАИ, как диаметр отверстия актуатора, отмеренный объем дозы и паровое давление пропеллента [20]. Исходно основной задачей технологии Модулит® являлся "мягкий и безболезненный" переход с CFC- на HFA-ДАИ при условии обеспечения сходных характеристик аэрозоля, размеров ингаляционных частиц и соотношения доз препаратов 1:1 [21]. Однако высокая гибкость технологии Модулит® позволяет модифицировать размеры, геометрию, скорость и плотность частиц, что дает возможность создания аэрозоля с любыми заданными свойствами аэрозольного облака (рис. 1) [22]. Аэродинамические исследования облака аэрозоля формотерола Модулит® показали, что масса препарата с размерами частиц, способных достигнуть нижних дыхательных путей (т.е. респирабельные частицы с диаметром 4,7 мкм и менее), составила 3,9 мкг после ингаляции формотерола 12 мкг (32,5%) [23]. В исследовании Sommerer при помощи высокоскоростных фотоснимков исследовали кинетику аэрозольных облаков нескольких ДАИ: формотерола HFA Модулит®, формотерола CFC и сальметерола CFC [24]. Результаты показали, что формотерол Модулит® отличался от других CFC ДАИ тем, что скорость облака аэрозоля была приблизительно в 2 раза меньше, а длительность существования облака в 2 раза продолжительнее. Такая кинетика облака аэрозоля позволяет улучшить координацию "больной–ингалятор", а также уменьшить депозицию препарата в ротоглотке [25]. Несмотря на то что технология Модулит® была направлена на создание аэрозоля с размерами частиц, близкими к частицам CFC ДАИ, благодаря улучшенной кинетике аэрозольных облаков изменились и характеристики депозиции аэрозоля в дыхательных путях больных. Результаты исследования, в котором для оценки депозиции аэрозольных препаратов использован метод 2D сцинтиграфии с радиоактивной меткой технеция-99m, показали, что ДАИ Модулит® обеспечивает высокую и равномерную депозицию лекарственного препарата у здоровых и больных обструктивными заболеваниями легких [25]. Препарат равномерно распределялся в легких у испытуемых независимо от наличия заболевания, и легочная депозиция составила 31±11, 34±13 и 35±7% от номинальной дозы у здоровых добровольцев, больных БА и больных ХОБЛ соответственно (рис. 2). Депозиция препарата вне легких составляет приблизительно 50%, при этом 10–13% остается в ингаляторе и 3–7% "теряется" во время выдоха. Полученные результаты выгодно отличают ДАИ Модулит® от других известных ингаляторов: например, при использовании формотерола в дозированном порошковом ингаляторы (ДПИ) у здоровых добровольцев легочная депозиция препарата составляет 20±4%, и 52±3% приходится на внелегочные отделы [26]. Эффективность БДП Модулит® в клинических исследованиях При сравнении фармакокинетики БДП Модулит® и БДП CFC в возрастающих дозах (до 1000 мкг) был показан сходный профиль препаратов по таким параметрам, как системная экспозиция и легочная депозиция [27]. Единственным отличием между препаратами оказалась более быстрая начальная абсорбция БДП Модулит®, но различий по терапевтическому действию препаратов не обнаружено. Терапевтическая эквивалентность БДП Модулит® и БДП CFC была показана в 5 сравнительных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), включавших в общей сложности 1158 больных БА (табл. 1) [28–32]. В исследования были включены больные с легким и среднетяжелым течением БА, во всех исследованиях конечной первичной точкой являлась утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ), длительность наблюдения составляла 6–12 нед. Во всех исследованиях оба препарата БДП оказались сравнимыми по влиянию на показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1 (рис. 3) и ПСВ, а в исследовании Woodcock и соавт. БДП Модулит® оказался более эффективным по влиянию на показатель утреннего ОФВ1 по сравнению с препаратом сравнения [29]. Сходный терапевтический профиль и эквивалентность доз БДП Модулит® и БДП CFC были также показаны у детей, больных БА [31]. Оба препарата хорошо переносились больными, число побочных эффектов оказалось сходным в сравниваемых группах. Одно из исследований было посвящено изучению влияния БДП Модулит® и БДП CFC на уровни кортизола в сыворотке крови (в утреннее время и после теста с АКТГ) [25]. Пиковые концентрации кортизола не различались между группами больных, и у большинства больных БА (88% в группе БДП CFC и 94% в группе БДП Модулит®) имели нормальный ответ по кортизолу после 4 нед терапии БДП (рис. 4). Эффективность формотерола Модулит® в клинических исследованиях Терапевтическая эквивалентность препаратов формотерола в виде ДАИ Модулит®) и в виде ДПИ оценена в нескольких РКИ (табл. 2) [33–36]. Dusser и соавт. на протяжении 12 нед у 448 больных со среднетяжелой и тяжелой формой БА сравнивали формотерол в виде ДАИ Модулит® и формотерол в виде ДПИ в дозах 24 мкг/сут [33]. Показатели ОФВ1, ПСВ, а также число побочных эффектов были сравнимы между двумя группами больных. В других исследованиях препараты сравнивали на протяжении короткого срока (исследования "доза–ответ"). В двойном слепом перекрестном РКИ у 51 больного со среднетяжелой и тяжелой формой БА сравнивали функциональный ответ при использовании формотерола в виде ДАИ Модулит® и формотерола в виде ДПИ в дозах 12 и 24 мкг [34]. При оценке изменений показателя ОФВ1 не выявлено различий между препаратами (рис. 5). В исследовании Houghton и соавт. изучали бронхопротективные свойства препаратов формотерола (в виде ДАИ Модулит®, в виде ДПИ и формотерол CFC), оценка препаратов включала проведение провокационного теста с метахолином [35]. Все сравниваемые препараты не отличались между собой по показателю PD20 (провокационная доза метахолина, необходимая для снижения ОФВ1 на 20%), что свидетельствовало об идентичной бронхопротективной активности разных препаратов формотерола. И наконец, еще в одном исследовании изучали эффективность и безопасность препаратов формотерола в виде ДАИ Модулит® и формотерола в виде ДПИ в дозах 12–96 мкг в течение 90 мин (т.е. в дозах и сроках, которые используют при тяжелых приступах БА) [37]. Оба препарата хорошо переносились больными и приводили к значимому приросту параметров ОФВ1 и ПСВ. Таким образом, все проведенные исследования привели к похожим результатам: препараты формотерола в виде ДАИ Модулит® и в виде ДПИ сравнимы по своей эффективности и безопасности у больных БА. В недавно выполненном исследовании Di Marco и соавт. показана эффективность формотерола Модулит® у больных ХОБЛ [38]. Препарат применяли у 19 больных ХОБЛ (средний ОФВ1 34%) и было показано, что Атимос приводит к значительному улучшению показателей ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха, причем по влиянию на данные параметры формотерол Модулит“ практически не отличался от тиотропия. Эффективность комбинированного препарата БДП/формотерол Модулит“ в клинических исследованиях Эффективность нового комбинированного препарата БДП/формотерол Модулит® (препарат Фостер®) была изучена в 4 РКИ у больных со среднетяжелой формой БА [39] и среднетяжелой и тяжелой формой БА (табл. 3) [40–42]. В исследовании Bonnet Gonot и соавт. проводили сравнение БДП/формотерола Модулит® в дозе 100/6 мкг 2 раза в сутки и БДП CFC в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 12 нед [39]. Во втором исследовании Bonnet Gonot и соавт. сравнивали БДП/формотерол Модулит® в дозе 200/12 мкг 2 раза в сутки и БДП CFC в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в виде монотерапии или в комбинации с формотеролом ДПИ 12 мкг 2 раза в сутки в течение 24 нед [40]. В третьем исследовании БДП/формотерол Модулит® в дозе 200/12 мкг 2 раза в сутки сравнивали с другим комбинированным препаратом флутиказон/сальметерол в дозе 250/50 мкг 2 раза в сутки в течение 12 нед [41]. И наконец, в четвертом 12-недельном исследовании проводили сравнение БДП/формотерола Модулит® в дозе 200/12 мкг 2 раза в сутки и препарата будесонид/формотерол в дозе 400/12 мкг 2 раза в сутки [42]. Все исследования включали 2-недельный вводный период; в качестве первичной конечной точки была выбрана утренняя ПСВ в течение последних 14 дней исследования (см. табл. 3). БДП/формотерол Модулит® оказался более эффективным препаратом, чем БДП CFC, по влиянию на функциональные показатели, хотя суточные дозы БДП были в 2,5 раза меньше в группе комбинированной терапии [39, 40]. Число обострений было также достоверно меньше у больных БА, принимавших БДП/формотерол Модулит® по сравнению с больными, принимавшими БДП CFC (82 по сравнению с 111 обострениями) [39] или больными, принимавшими БДП CFC и формотерол ДПИ в раздельных ингаляторах (6% по сравнению 12%) [40]. В работах, сравнивавших БДП/формотерол Модулит® с другими фиксированными комбинациями (флутиказон/сальметерол и будесонид/формотерол), не выявлено различий между препаратами по влиянию на функциональные, клинические показатели, число обострений и нежелательных реакций [41, 42]. Интересно отметить, что БДП/формотерол Модулит® и будесонид/формотерол приводили к приблизительно одинаковым изменениям функциональных показателей у больных БА (рис. 6), но при этом номинальные дозы БДП и будесонида в препаратах имели соотношение 1:2 [42]. Такой эффект препарата БДП/формотерол Модулит® связан с тем, что в нем частицы активных составляющих имеют свойства мелкодисперсного (extra-fine) аэрозоля: срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (MMАD) БДП и формотерола равен 1,4 и 1,5 мкм соответственно [13, 43]. Известный эксперт в области пульмонологии P.Barnes высказал предположение, что новый комбинированный препарат Фостер может быть использован в виде стратегии SMART (больной БА получает поддерживающую терапию фиксированными дозами комбинированного препарата Симбикорт Турбухалер и использует тот же препарат для купирования симптомов) [44]. Так как в состав препарата Фостер входит ДДБА формотерол, который обеспечивает быстрое облегчение симптомов и который можно использовать в гибких дозах, то, возможно, что Фостер можно использовать так же, как и Симбикорт при SMART-терапии [44]. Совсем недавно было опубликовано исследование, которое можно рассматривать как первый шаг к проверке данной гипотезы. Singh и соавт. провели рандомизированное исследование, в котором 18 больных БА (средний ОФВ1 65%), регулярно принимавших БДП/формотерол Модулит® в дозе 100/6 мкг 2 раза в сутки, назначали либо 10 доз БДП/формотерола 100/6 мкг, либо 10 доз формотерола 6 мкг, либо 10 доз плацебо [45]. Основной задачей исследования была проверка безопасности высоких доз комбинированного препарата, которые теоретически могут быть использованы больным БА во время SMART-терапии. У больных БА не отмечено различий по уровням лактата, интервала QTc, пульса и артериального давления после приема высоких доз БДП/формотерола, формотерола и плацебо. Только на фоне формотерола отмечено более выраженное снижение сывороточного калия (различие с БДП/формотеролом и плацебо: 0,11 и -0,15 ммоль/л соответственно, p<0,05). Таким образом, больные БА хорошо переносили высокие дозы БДП/формотерол Модулит®, которые демонстрировали профиль безопасности, сходный обычно наблюдаемому при приеме высоких доз формотерола.

Об авторах

С. Н Авдеев

ФГУ НИИ пульмонологии ФМБП России, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы