Dofaminergicheskaya terapiya pozdnikh stadiy bolezni Parkinsona

Full Text

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее заболевание, проявляющееся нарушением двигательных, вегетативных и психических функций. БП является вторым по частоте (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративным заболеваниям у лиц пожилого возраста. Распространенность БП в популяции лиц старше 60 лет составляет около 1%, а среди лиц старше 80 лет – более 2% [1, 2]. Средний возраст начала заболевания – 65 лет, основные проявления – гипокинезия (скованность и замедленность движений), мышечная ригидность. Кроме того, уже на ранних стадиях заболевания у большинства пациентов отмечаются умеренные когнитивные нарушения в виде снижения внимания и скорости психических процессов, способности к быстрому переключению между различными заданиями и легкие зрительно-пространственные расстройства [3]. Когнитивные нарушения у пожилых больных нередко достигают степени деменции. Почти у половины больных отмечаются умеренно выраженные депрессия, а также апатия (эмоциональная холодность, безразличие) и ангедония (утрата способности испытывать радость), которые нередко наблюдаются у пациентов даже при отсутствии основных клинических признаков депрессии (тоска, угнетенное настроение). По мере развития заболевания к характерным двигательным расстройствам присоединяется нарушение поддержания равновесия (постуральные нарушения). Появляются вегетативные нарушения в виде ортостатической гипотензии, снижения массы тела, тазовых расстройств. При отсутствии адекватного лечения исходом заболевания является выраженная бытовая и социальная дезадаптация. В основе БП лежит дегенерация нейронов черной субстанции, синтезирующих дофамин. В результате дефицита дофамина нарушаются восходящие дофаминергические влияния на базальные ганглии, лобные доли, лимбические и стволовые структуры головного мозга. Указанные изменения являются основой для развития как двигательных, так и психических нарушений. В течение 6–8 лет происходит полная утрата дофамин-синтетической функции клеток черной субстанции, что при отсутствии адекватной заместительной терапии может вызывать практически полную обездвиженность пациентов и развитие смертельных осложнений в виде гипостатических и аспирационных пневмоний, тромбоэмболии легочной артерии, восходящих мочевых инфекций, пролежней и сепсиса. В связи с этим еще 30–40 лет назад, до широкого внедрения дофаминергических препаратов, продолжительность жизни пациентов с БП составляла 8–10 лет. В настоящее время продолжительность жизни при адекватном лечении БП существенно не отличается от средней в популяции, однако качество жизни через 6–8 лет заболевания может заметно ухудшаться из-за изменения чувствительности к дофаминергическим препаратам. У большинства пациентов снижается длительность действия разовой дозы (феномен «изнашивания»), появляются резкие колебания в состоянии больного (флюктуации) и насильственные движения (дискинезии). Кроме того, присоединяются дополнительные симптомы, устойчивые к воздействию дофаминергических препаратов. Эти симптомы обусловлены дальнейшим распространением нейродегенеративного процесса и нарастающей дисфункцией серотонинергических, норадренергических и холинергических систем [2, 4]. Лечение поздних стадий БП заключается прежде всего в наиболее физиологичном восполнении дефицита дофамина, рациональном предупреждении и коррекции почти неизбежных побочных эффектов терапии, а также в симптоматическом воздействии на различные проявления заболевания [5]. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов. Взаимодействие с рецепторами обеспечивается встроенной частью молекулярной структуры препаратов, сходной с дофамином. На поздних стадиях заболевания АДР обычно применяются в комбинации с препаратами леводопы для повышения их эффективности, а также в целях коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий (см. таблицу). Современный АДР прамипексол значительно уменьшает тяжесть двигательных нарушений на любых стадиях БП, что продемонстрировано в многочисленных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины. Следует подчеркнуть, что эффективность препарата не снижается у пациентов старше 70 лет, хотя риск развития побочных эффектов с возрастом повышается [6, 7]. Выраженное положительное воздействие на тремор выгодно отличает Мирапекс от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять данный препарат при дрожательной форме заболевания, а также при треморе, устойчивом к другим препаратам [6, 8, 9]. В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании проводилось сравнительное изучение влияния на тремор у больных БП терапии одной леводопой и комбинацие леводопы и прамипексола (Мирапекс). При добавлении Мирапекса к препаратам леводопы в группе пациентов, получающих комбинированную терапию, регресс тремора был более выраженным (на 65%) по сравнению с таковым при назначении только леводопы (35%) [10]. Мирапекс обладает удачными фармакокинетическими свойствами. Препарат быстро всасывается (эффект наступает примерно через 30 мин, максимальная концентрация препарата достигается примерно через 2 ч после его приема), причем полнота абсорбции не зависит от наличия пищи в желудке. Биодоступность превышает 90%, что указывает на хорошее всасывание в кишечнике и незначительное разрушение до достижения системного кровотока. Препарат не метаболизируется ферментами печени, а выделяется в неизмененном виде почками (т.е. терапия не требует мониторирования функции печени). Прамипексол также обладает существенным преимуществом перед АДР первого поколения – производными эрготамина (бромокриптин, перголид, каберголин). Поскольку препарат является неэрготаминовым производным, при его назначении практически отсутствует риск развития язвенной болезни желудка, сосудистого спазма, эритромелалгии, плеврита, легочного или забрюшинного фиброза и других побочных действий эрготамина [11]. Исследования эффективности прамипексола (Мирапекс) на поздних стадиях БП показали достоверное улучшение двигательных функций и показателей повседневной активности пациентов как в фазе хорошего самочувствия («включения»), так и в периоды ограниченной двигательной активности («выключения»). При этом отмечается увеличение продолжительности периода «включения» и уменьшения тяжести «выключения» [8, 12, 13]. Коррекция двигательных флюктуаций обеспечивается продолжительным эффектом препарата (период полувыведения Мирапекса составляет 8–12 ч). Препарат эффективен в отношении как феномена «изнашивания», так и тяжелых непредсказуемых флюктуаций (синдрома «включения–выключения»). Для оценки динамики двигательных флюктуаций на фоне терапии целесообразно предложить пациенту заполнять дневники, где отмечались бы часы хорошего и плохого самочувствия – периоды «включения» и «выключения», а также лекарственные дискинезии. Назначение прамипексола позволяет также минимизировать ночную гипокинезию. Параллельно с уменьшением длительности периода «выключения» на фоне лечения отмечается сокращение продолжительности и уменьшение тяжести дистонии (дистонии дневных периодов «выключения», ночной дистонии, дистонии раннего утра) [6, 12, 14]. Наряду с этим назначение прамипексола может способствовать усилению дискинезий периода «включения», особенно дискинезий «лечебного плато» [9, 13]. В этом случае первым шагом является снижение дозы прамипексола на 0,75 мг/сут, затем через 5–7 дней после уменьшения дискинезий эту дозу возвращают. Если при этом дискинезии появились вновь, постепенно и осторожно уменьшают суточную дозу леводопы (по 50–100 мг в 3–5 дней). В случаях, когда снижение дозы леводопы повлекло заметное нарастание тяжести симптомов паркинсонизма, требуется многоступенчатая совместная коррекция доз леводопы и прамипексола, которая производится путем поочередного уменьшения/повышения доз каждого препарата с оценкой самочувствия больного через 3–7 дней изменения режима приема лекарственных средств. В ряде случаев совместная коррекция доз обеспечивает не полное нивелирование нежелательных явлений, а лишь компромисс между терапевтическими и побочными эффектами терапии. В резистентных случаях возможно осторожное назначение антидискинетических препаратов (амантадина сульфата, клоназепама, клозапина). Комбинированная терапия препаратами леводопы и агонистами дофамина способствует меньшему риску развития двигательных флюктуаций и дискинезий, поэтому дополнительное назначение Мирапекса оправдано и в случаях стабильного ответа на препараты леводопы. При этом иногда можно достичь снижения дозы леводопы на 10–25% [8, 14]. Если дофаминергические побочные эффекты (тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, дискинезии) отсутствуют, не следует уменьшать дозу леводопы раньше достижения терапевтической дозы прамипексола, поскольку это может привести к нарастанию тяжести симптомов паркинсонизма. Снижать суточную дозу леводопы следует постепенно, малыми порциями (по 50 мг в 3–5 дней). Сокращение приема леводопы оправдано в первую очередь при приеме высоких для ранних стадий БП суточных доз препарата (более 750 мг/сут) или в случае появления/усиления дофаминергических побочных эффектов. Если дофаминергические побочные эффекты терапии отсутствуют, дозу леводопы снижать нецелесообразно (либо необходимо производить с большой осторожностью) во избежание нарастания тяжести симптомов паркинсонизма. Депрессия при БП встречается в 40–70% случаев, значительно ухудшает качество жизни и повседневную активность больных, снижает эффективность терапии и отягощает течение заболевания [1, 4]. Основными причинами депрессии при БП являются общие с заболеванием биохимические субстраты (уменьшение синтеза дофамина, норадреналина, серотонина), а также психологическая реакция больного на наличие прогрессирующего неизлечимого заболевания. Депрессия может оказывать более выраженное воздействие на качество жизни больных, чем двигательные нарушения, и нередко бывает причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. Депрессия при БП не зависит от степени тяжести заболевания, чаще встречается у более молодых больных с акинетико-ригидной формой заболевания. Кроме того, депрессия является фактором риска развития когнитивных нарушений на более поздних стадиях БП. Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов в лимбической системе прамипексол уменьшает степень депрессивного синдрома. Двойное слепое контролируемое плацебо исследование по изучению эффективности Мирапекса при лечении большой депрессии у психиатрических больных без болезни Паркинсона показало, что в группе пациентов, получавших Мирапекс в течение 8 нед в суточной дозе 5 мг отмечалось более значительное уменьшение уровня депрессии. При этом эффективность прамипексола была выше, чем флуоксетина, назначавшегося в суточной дозе 20 мг [15]. В других исследованиях комбинация леводопы и Мирапекса приводила к значительному регрессу депрессивного синдрома у больных БП через 2–3 мес терапии [9, 12]. В том случае, когда оптимизация противопаркинсонической терапии не приводит к адекватному уменьшению депрессивной симптоматики, показано дополнительное назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Нарушения когнитивных функций разной выраженности с помощью нейропсихологических тестов можно выявить у 95% пациентов с БП. В первые 5 лет заболевания у подавляющего большинства больных обычно выявляют легкие или умеренные нарушения в виде замедления психических процессов (брадифрения), снижения внимания, ограничения способности к запоминанию и активному воспроизведению при высокой прочности хранения информации и способности к распознаванию запомненного материала, а также зрительно-пространственных нарушений [3]. Указанные нарушения сначала не приводят к нарушению социальной адаптации больных, но могут неблагоприятно влиять на качество их жизни. Когнитивные нарушения при БП преимущественно опосредованы дисфункцией ассоциативных отделов лобной коры, которая вызвана поражением восходящих дофаминергических и холинергических путей. Многочисленные исследования последних лет показали, что АДР могут улучшать нейродинамические и регуляторные когнитивные функции [4, 9]. В качестве дополнительного терапевтического средства при когнитивных нарушениях могут применяться препараты, усиливающие холинергическую передачу. Синдром «беспокойных ног« (СБН) – состояние, характеризующееся неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые появляются в покое в вечернее и ночное время, вынуждают больного совершать облегчающие их движения и часто приводят к нарушению сна. Проявления СБН отмечаются у 8–15% больных БП и являются одной из частых причин стойкого нарушения засыпания. Неприятные ощущения, возникающие в нижних конечностях, при СБН чаще всего имеют зудящий, скребущий, колющий, распирающий или давящий характер. Обычно они возникают и усиливаются в покое (в положении сидя и особенно лежа), но уменьшаются при движении. Для того чтобы облегчить свое состояние, больные вынуждены вытягивать и сгибать конечности, встряхивать, растирать и массировать их, ворочаться в постели, вставать и ходить по комнате. Во время движения неприятные ощущения уменьшаются или проходят, но стоит больному лечь, а иногда и просто остановиться, как они вновь усиливаются. Симптомы СБН имеют четкий суточный ритм, появляясь и усиливаясь в вечерние и ночные часы. Обычно максимальной выраженности они достигают в период от 22:00 до 4:00, а минимальной – от 6:00 до 10:00. Первоначально у большинства больных симптомы появляются примерно через 15–30 мин после того, как они ложатся в постель, но в последующем время их появления может становиться все более ранним, вплоть до дневных часов. В тяжелых случаях характерный суточный ритм исчезает и симптомы становятся перманентными. Они могут возникать не только в лежачем положении, но и в положении сидя и способны сделать невыносимыми посещение театра или длительную поездку в транспорте. Вследствие СБН больные долго не могут заснуть и часто просыпаются ночью. Это в свою очередь приводит к повышенной дневной сонливости и быстрой утомляемости. Нарушения сна усугубляют периодические подергивания конечностями, возникающие во сне у большинства больных с СБН. Применение обычных снотворных часто оказывается неэффективным, а прием антидепрессантов нередко лишь усиливает проявления СБН. У больных с моторными флюктуациями проявления, напоминающие СБН, в виде неприятных ощущений и избыточных движений в нижних конечностях иногда возникают на фоне уменьшения эффекта очередной дозы леводопы. Назначение в вечернее время АДР является наиболее эффективным способом лечения СБН. Даже малые дозы АДР (0,25–0,5 мг Мирапекса) могут полностью устранять все симптомы СБН и приводить к нормализации сна. В отдельных случаях, когда АДР не привел к нормализации сна, к нему можно добавить седативный препарат, например клоназепам, тразодон или препараты, содержащие кодеин. Побочные эффекты прамипексола (как и других представителей класса АДР) чаще всего связаны с избыточной стимуляцией дофаминовых рецепторов на периферии – тошнота, реже рвота, ортостатическая гипотензия [10]. Тошнота и рвота являются следствием стимуляции рвотного центра продолговатого мозга, а ортостатическая гипотензия – вазодилатации, отмечаемой при стимуляции дофаминовых рецепторов стенок сосудов. Прамипексол, как и другие АДР, может вызывать седативный эффект (астению, сонливость), яркие сновидения или инсомнию, а также провоцировать психические расстройства (галлюцинации, спутанность сознания, психоз), связанные со стимуляцией дофаминовых рецепторов в лимбической системе и префронтальной коре. Достаточно редкими побочными эффектами терапии являются головная боль, учащенное мочеиспускание, сухость во рту, запоры, периферические отеки [8, 12]. Периферические дофаминергические побочные эффекты (тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия) обычно возникают в первые дни повышения дозы и по мере адаптации к препарату постепенно исчезают. Тошноту можно уменьшить, принимая Мирапекс вместе с пищей. Для минимизации проявлений ортостатической гипотензии в период подбора доз больные должны быть предупреждены о нежелательности резкого вставания из положения лежа или сидя. В целях нивелирования данных нежелательных явлений на начальных этапах терапии (обычно в течение первых недель) можно применять периферический антагонист дофаминовых рецепторов домперидон по 10–20 мг внутрь за 20–30 мин до приема Мирапекса. Выраженность возможного седативного действия (астении, сонливости) прамипексола, как правило, постепенно уменьшается. Для того чтобы ликвидировать возникшую инсомнию, вечернюю дозу прамипексола следует назначать не менее чем за 2 ч до отхода ко сну, в ряде случаев может потребоваться снижение или даже отмена вечерней дозы препарата. Если терапия прамипексолом провоцирует психические нарушения (галлюцинации, спутанность сознания), необходимо снижение дозы, а при сохранении психических расстройств следует постепенно отменить препарат. При появлении недофаминергических побочных эффектов терапии (головной боли, учащенного мочеиспускания, сухости во рту, запоров, периферических отеков) тактика ведения больного (сохранение/снижение дозы, отмена препарата) разрабатывается индивидуально в зависимости от выраженности нежелательного явления и терапевтического эффекта. Меры предосторожности (регулярное наблюдение, использование более низких доз) необходимы при назначении прамипексола пациентам с артериальной гипотензией, почечной недостаточностью; при применении у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, которые связаны с необходимостью повышенного внимания (например, у водителей). Осторожности требует назначение препарата пожилым в связи с повышенным риском развития психических расстройств. Не следует применять прамипексол у пациентов с психическими расстройствами (галлюцинациями, спутанностью, психозом). Таким образом, многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали высокую эффективность и безопасность Мирапекса как при монотерапии, так и в сочетании с препаратами леводопы. Благодаря возможности коррекции моторных флюктуаций, а также немоторных симптомов БП, Мирапекс способен существенно повысить качество жизни пациентов даже на поздних стадиях заболевания [16].

About the authors

D. V Artem'ev

References

Supplementary files