Фиксированные и произвольные комбинации антигипертензивных препаратов: какие более предпочтительны для длительной терапии?

Полный текст

Артериальная гипертензия (АГ) – самый распространенный сердечно-сосудистый синдром в развитых странах мира, встречающийся примерно у 25–40% взрослого населения. Причем среди лиц пожилого возраста частота обнаружения АГ превышает 50%. АГ является основным фактором риска развития мозгового инсульта, увеличивая его вероятность в 2–3 раза. Кроме того, АГ значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда, а также сердечной и почечной недостаточности. Более того, благодаря доступности большого числа эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов контролировать АГ легче, чем другие потенциально обратимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость длительной, по сути, пожизненной медикаментозной терапии АГ, поскольку даже при снижении артериального давления (АД) всего на 13/6 мм рт. ст. на протяжении 3–5 лет можно достигнуть уменьшения риска развития мозгового инсульта в среднем на 40% и риска инфаркта миокарда – на 16% [1]. Как известно, конечная цель лечения АГ заключается в том, чтобы предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и в конечном счете увеличить продолжительность жизни больных АГ. Для того чтобы достигнуть этой цели, больные АГ должны получать антигипертензивную терапию, направленную на поддержании АД на «целевых» уровнях, которые были установлены в рандомизированных клинических исследованиях. Считается, что у подавляющего большинства больных АГ необходимо поддерживать АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. У больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) или хроническим заболеванием почек рекомендуется поддерживать АД на уровне ниже 130/85–80 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут или почечной недостаточностью – ниже 125/75 мм рт. ст. (табл. 1) [2–5]. Современные антигипертензивные препараты снижают АД в среднем на 10–15/5–10 мм рт. ст., поэтому в подавляющем большинстве случаев достигнуть целевых уровней АД возможно лишь при назначении комбинации из 2 антигипертензивных препаратов и более. Монотерапия, как правило, неэффективна не только при тяжелой АГ (III степень по классификации ВОЗ; АД 180/110 мм рт. ст. и выше), но и у многих больных с более легкими формами заболевания. Даже при мягкой АГ (I степень; АД 140–159/90–99 мм рт. ст.) монотерапия эффективна всего лишь у 70–80% больных. Особенно трудно (практически невозможно) достигнуть с помощью монотерапии целевого уровня АД (ниже 130/85 мм рт. ст.) у больных с СД или снизить систолическое АД ниже 140 мм рт. ст. у больных с изолированной систолической АГ. Например, в крупномасштабном исследовании ASCOT-BPLA, несмотря на использование комбинированной антигипертензивной терапии, целевые уровни как систолического, так и диастолического АД были достигнуты у 60% больных c АГ без СД и у 53% больных с СД [7]. Во всех крупных клинических исследованиях добиться целевых уровней АД у большинства больных c АГ удавалось лишь при использовании комбинации 2 препаратов и более (см. рисунок). Так, в 3-летнем многоцентровом исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), включавшем почти 19 тыс. больных c АГ (исходное АД в среднем 170/105 мм рт. ст.), комбинированная терапия потребовалась 57% больным для снижения диастолического АД до 90 мм рт. ст. и меньше и 65% больных для снижения диастолического АД до 85 мм рт. ст. Комбинированная терапия потребовалась 72% больным, чтобы снизить диастолическое АД до 80 мм рт. ст. и меньше, причем для это необходимы были в среднем 3 антигипертензивных препарата [8]. В исследовании ALLHAT комбинированную терапию получали 62% больных, причем 27% принимали 3 препарата и более [9]. Комбинированная антигипертензивная терапия потребовалась у 80% больных в исследовании INVEST и 93% – в исследовании LIFE [10, 11]. В исследовании ASCOT-BPLA для достижения целевых уровней АД потребовалось в среднем 2,2 антигипертензивного препарата [7]. Учитывая эти данные, в настоящее время признается, что большинству больных АГ требуется не менее 2 антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для достижения целевого уровня АД. Более того, эксперты США [3] рекомендуют сразу назначать комбинацию 2 препаратов больным с АГ II и III степени (АД 160/100 мм рт. ст. и выше). Комбинацию из 2 антигипертензивных препаратов рекомендуется также назначать больным, у которых исходное АД на 20/10 мм рт. ст. превышает целевой уровень для данной категории пациентов (см. табл. 1). Комбинации антигипертензивных препаратов могут быть рациональными и нерациональными, произвольными (свободными, нефиксированными) и фиксированными. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов всегда рациональные, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действия, оказывающие синергическое (или аддитивное) антигипертензивное действие, и дозы, определенные на основании специальных исследований. В настоящее время существует более 10 классов антигипертензивных препаратов, пригодных для длительной терапии (табл. 2). Среди всех этих классов антигипертензивных препаратов только первые 5 относятся к «основным» (тиазидные диуретики, БАБ, ИАПФ, антагонисты кальция и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов), поскольку имеются убедительные доказательства того, что при длительном применении они способны предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных c АГ. Именно эти классы антигипертензивных препаратов рекомендуется использовать для начальной терапии АГ, в том числе в комбинации друг с другом. Препараты других, «дополнительных» классов используются при недостаточной эффективности основных антигипертензивных препаратов. Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к разным фармакологическим группам, не все являются рациональными и подходят для длительного лечения гипертонической болезни. Эксперты ВОЗ считают рациональными следующие комбинации: 1) диуретик и БАБ; 2) диуретик и ИАПФ; 3) диуретик и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов; 4) БАБ и антагонист кальция (дигидропиридинового ряда); 5) БАБ и a1-адреноблокатор; 6) ИАПФ и антагонист кальция [4]. После завершения исследования ASCOT-BPLA, а также нескольких других исследований стало очевидным, что комбинация тиазидного диуретика и БАБ (даже b1-селективного типа атенолола) не может считаться рациональной, поскольку при ее применении значительно увеличивается риск развития СД [7]. Рациональными также являются разные комбинации резерпина, гидралазина (или дигидроэргокристина) и гидрохлоротиазида (или клопамида). Допустимы также другие комбинации антигипертензивных препаратов. Эти комбинации вполне оправданы при лечении тяжелых и рефрактерных форм АГ, но они не подходят для начальной терапии АГ. Так, например, нерациональными являются комбинации, содержащие средние и высокие дозы тиазидных диуретиков (25–50 мг в одной таблетке). В настоящее время считается, что в состав комбинированных препаратов должны входить лишь низкие дозы тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков – 6,25–12,5 мг гидрохлоротиазида или эквивалентные дозы других диуретиков. В 1990-е годы стали понятными преимущества использования комбинации двух антигипертензивных препаратов и более с разным механизмом действия вместо монотерапии для начальной терапии АГ. Во-первых, стало очевидным, что АГ представляет собой неоднородный клинический синдром, при котором повышение АД связано с разными механизмами. Учитывая многофакторную природу АГ, маловероятно, чтобы можно было достигнуть стойкого снижения АД с помощью лекарственных препаратов, которые воздействуют лишь на одно из звеньев патогенеза АГ. К тому же при назначении одного антигипертензивного препарата могут включаться компенсаторные контррегуляторные механизмы, которые ослабляют действие препарата. Так, тиазидные диуретики стимулируют секрецию ренина, а повышение активности ренин-ангиотензиновой системы ослабляет антигипертензивное действие диуретиков. Блокаторы БАБ способствуют задержке жидкости в организме, что также ослабляет их антигипертензивное действия. В связи с этим представляется целесообразным сразу использовать комбинацию 2 препаратов с разным механизмом антигипертензивного действия, каждый из которых может ослаблять контррегуляторные механизмы, запускаемые другим препаратом. Например, при комбинировании тиазидного диуретика и БАБ b-блокатор будет тормозит секрецию ренина в ответ на прием диуретика, а диуретик устранит задержку жидкости, вызываемую БАБ. Во-вторых, доказано, что монотерапия вызывает снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст. не более чем у половины больных с мягкой и умеренной формами АГ. Даже при мягкой гипертензии монотерапия эффективна всего лишь у 70–80% больных. Целевого АД ниже 130/85 мм рт. ст. в подавляющем большинстве случаев с помощью монотерапии достигнуть невозможно. Как показывают клинические исследования, для достижения такого целевого уровня у больных с СД обычно требуется комбинирование 2, 3 или даже 4 антигипертензивных препаратов. Как было сказано, комбинации антигипертензивных препаратов могут быть фиксированными и произвольными (свободными, нефиксированными). Как первые, так и вторые имеют определенные преимущества и недостатки. К несомненным преимуществам фиксированных комбинаций относятся: 1) простота назначения и удобство для больного и врача, а также простота титрования, что повышает приверженность больного лечению; 2) потенцирование антигипертензивных эффектов за счет сочетания препаратов с разными механизмами антигипертензивного действия (аддитивный или синергический эффект), что позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов; 3) ослабление побочных эффектов благодаря взаимной нейтрализации нежелательных эффектов, а также за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов. Например, риск развития гиперкалиемии при лечении ИАПФ значительно уменьшается при их комбинировании с тиазидными диуретиками, усиливающими калийурез; 4) исключение возможности использования нерациональных комбинаций; 5) уменьшение стоимости лечения, учитывая, что цена комбинированных препаратов обычно меньше, чем компонентов, прописываемых по отдельности [12–14]. Наряду с достоинствами у фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов есть некоторые недостатки. Во-первых, существует вероятность назначения ненужного компонента препарата в начале терапии. Во-вторых, фиксированность доз препаратов в одной таблетке ограничивает возможность лечащего врача подобрать оптимальные для данного больного дозы каждого компонента. Например, больному, получающему фиксированную комбинацию ИАПФ и диуретика, для достижения целевого уровня АД может потребоваться повышение дозы ИАПФ; при этом в большинстве случаев нежелательно повышение дозы диуретика, вызывающего метаболические расстройства. В-третьих, набор фиксированных комбинаций ограничен и не может обеспечить полную замену производным комбинациям. Например, у пожилых больных c АГ часто имеется дисфункция почек, поэтому им рациональнее было бы назначить недоступную в России комбинацию ИАПФ и петлевого, но не тиазидного диуретика, эффективность которого снижается при почечной недостаточности. В нашей стране наиболее часто назначаемой фиксированной комбинацией являются разные комбинации ИАПФ и тиазидного диуретика, преимуществами которых являются хороший антигипертензивный эффект (благодаря взаимной нейтрализации контррегуляторных механизмов повышения АД), органопротективное действие, метаболическая нейтральность и отличная переносимость (за счет взаимной нейтрализации неблагоприятных влияний на экскрецию калия). Хотя на фармацевтическом рынке представлено достаточно много препаратов, практически все они являются комбинацией того или иного ИАПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом. Исключение составляет лишь комбинация ИАПФ и индапамида, которая имеет важное преимущество перед гидрохлоротиазидом – метаболитическую нейтральность. Кроме того, индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие и улучшает функцию эндотелия, что проявляется увеличением высвобождения простациклина из эндотелия сосудов и простагландина Е2 в почках. В то же время на фармацевтическом рынке фиксированная комбинация индапамида с наиболее распространенным ИАПФ эналаприлом отсутствует. Между тем эффективность и безопасность эналаприла при АГ в рандомизированных исследованиях изучены значительно лучше, чем таковые большинства других ИАПФ. При комбинировании эналаприла с диуретиком не только усиливается, но и удлиняется его антигипертензивное действие. В результате в комбинации с диуретиком эналаприл в большинстве случаев можно принимать 1 раз в день. Учитывая все эти обстотельства, несомненный интерес для клиницистов представляет нефиксированная комбинация ИАПФ эналаприла и тиазидоподобного диуретика индапамида, которая под названием «Энзикс» выпускается компанией «Hemoparm». В Энзиксе два препарата находятся в одном блистере. Энзикс выпускается в трех формах, отличающихся дозой ИАПФ; доза диуретика индапамида при этом остается неизменной – 2,5 мг. В Энзиксе содержится 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида, в Экзиксе дуо – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида и в Энзиксе дуо форте – 40 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида. Благодаря трем формам Энзикса лечащий врач (в отличие от использования фиксированных комбинаций) получил возможность увеличивать дозу эналаприла с 10 до 40 мг/сут без увеличения дозы диуретика, что обеспечивает метаболическую нейтральность антигипертензивной терапии. Энзикс (10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида) рекомендуется для лечения АГ I степени и назначается утром. Экзикс дуо предназначен для лечения АГ II степени, причем 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида назначаются утром, а другие 10 мг эналаприла – вечером. Энзиксдуо-форте предназначен для лечения АГ III степени, причем 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида назначаются утром, а другие 20 мг эналаприла – вечером. В России эффективность и безопасность Энзикса изучались в двух многоцентровых исследованиях – ЭПИГРАФ [15] и ЭПИГРАФ-2 [16]. В открытое исследование ЭПИГРАФ были включены 550 больных с АГ II или III степени. Возраст больных колебался от 18 до 92 лет (в среднем 55 лет). Среди больных были 58% женщин и 42% мужчин. Исходно АД составляло в среднем 174/101 мм рт. ст. Всем больным назначали 2,5 мг индапамида. Затем в зависимости от уровня систолического АД больные были разделены на три группы, в которых дополнительно получали 5, 10 и 20 мг/сут эналаприла соответственно. Если в течение 4 нед не достигались целевые уровни АД, дозы эналаприла в каждой из трех групп удваивались. Период активной терапии составлял 12 нед, среднее значение достигнутого АД – 138/83 мм рт. ст. У 95% больных АД снизилось ниже 140/90 мм рт. ст. Все это свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности комбинации индапамида и эналаприла. Переносимость комбинированной терапии была хорошей. Общая частота побочных эффектов составила 8,1%, причем у 30 из 45 больных с побочными эффектами они были связаны со значительным снижением АД (головокружение, слабость). Лишь у 15 (2,7%) человек отмечался сухой кашель, связанный с применением ИАПФ эналаприла. Эффективность антигипертензивной терапии с применением индапамида и эналаприла не зависела от возраста и пола больных, а также от характера АГ. Эффективность и безопасность Энзикса изучались также в сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании ЭПИГРАФ-2, в которое были включены более 300 больных c АГ. Больные были разделены на две группы, в одной получали Энзикс, в другой – другие антигипертензивные препараты (кроме ИАПФ и диуретиков). Общая длительность активной терапии составила 14 нед. В основной группе доза эналаприла определялась в зависимости от степени АГ: при АГ I степени – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида, что соответствует форме Энзикс, при АГ II степени – 20 мг эналаприла (10 мг утром и 10 мг вечером) и 2,5 мг индапамида (что соответствует форме Энзикс дуо). К концу исследования 75% больных с АГ I степени продолжали принимать препарат Энзикс. У 22% больных дозу эналаприла пришлось увеличить в 2 раза, т.е перевести. на препарат Энзиксдуо. Одному больному потребовалось назначение 40 мг эналаприла, т.е. препарата Энзикс дуо форме. Среди больных c АГ II степени половина оставались на терапии препаратом Энзикс дуо, а половине потребовалось увеличить дозу эналаприла до 40 мг/сут (т.е. перевести на препарат Энзикс дуо форме). У 2 больных потребовалось уменьшить дозу эналаприла до 10 мг, т.е. они были переведены на терапию препаратом Энзикс. Основной результат исследования ЭПИГРАФ-2 заключался в том, что целевые уровни АД были достигнуты у 73% больных, получавших нефиксированную комбинацию эналаприла и индапамида, но лишь у 67% больных из группы сравнения. Таким образом, фиксированные и свободные комбинации антигипертензивных препаратов имеют свои преимущества и недостатки. Как те, так и другие позволяют получить более выраженный антигипертензивный эффект и увеличивают приверженность больных терапии. Свободные комбинации, в частности препарат Энзикс, в реальной клинической практике обеспечивают боҐльшую гибкость в подборе оптимальных доз каждого из компонентов комбинированного препарата. Три разные дозировки препарата Энзикс, безусловно, должны занять определенное место в ряду современных комбинированных препаратов для лечения АГ II и III степени.

Об авторах

Д. В Преображенский

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Т. М Стеценко

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

И. Д Вышинская

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Список литературы

Дополнительные файлы