Gipotireoz i zhenskoe besplodie: printsipy korrektsii v programmakh vspomogatel'nykh reproduktivnykh tekhnologiy

Abstract

Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в организме. Это одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. У женщин гипотиреоз диагностируют в 6 раз чаще, чем у мужчин. Общая распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2%, субклинического – примерно 7–10% среди женщин и 2–3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать более 12%. На долю вторичного гипотиреоза приходится не более 1%. Заболеваемость гипотиреозом составляет 0,6–3,5 на 1000 населения в год и повышается с возрастом.

Full Text

Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в организме. Это одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. У женщин гипотиреоз диагностируют в 6 раз чаще, чем у мужчин. Общая распространенность первичного манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2%, субклинического – примерно 7–10% среди женщин и 2–3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать более 12%. На долю вторичного гипотиреоза приходится не более 1%. Заболеваемость гипотиреозом составляет 0,6–3,5 на 1000 населения в год и повышается с возрастом. Классификация Патогенетически гипотиреоз подразделяют на первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический). Наибольшее клиническое значение и распространенность имеет первичный гипотиреоз, развившийся вследствие деструкции самой ЩЖ. Чаще всего первичный гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ), реже – после операций на ЩЖ и терапии радиоактивным йодом. Первичный гипотиреоз в исходе АИТ может сочетаться с другими органоспецифическими аутоиммунными эндокринными заболеваниями в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа, наиболее распространенными вариантами которого являются синдром Шмидта (АИТ в сочетании с первичным гипокортицизмом) и синдром Карпентера (АИТ в сочетании с сахарным диабетом типа 1). Вторичный и третичный гипотиреоз, развивающиеся вследствие дефицита тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреотропин-рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), наблюдают редко, их дифференциальная диагностика в клинической практике представляет значительные трудности, в связи с чем их часто объединяют термином «центральный (гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз». Причины центрального гипотиреоза – разрушение или недостаток клеток, продуцирующих ТТГ и/или ТТГ-РГ вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной области; нарушения синтеза ТТГ и ТТГ-РГ, обусловленного либо мутациями генов рецептора ТТГ-РГ, b-субъединицы ТТГ, гена Pit-1, либо медикаментозными или токсическими воздействиями на гипоталамо-гипофизарную область. Центральный гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев сочетается с недостаточностью других тропных функций аденогипофиза, т.е. встречается при гипопитуитаризме. У женщин репродуктивного возраста наиболее часто диагностируют первичный гипотиреоз, развившийся из-за деструкции самой ЩЖ, обусловленной АИТ. По степени тяжести первичный гипотиреоз подразделяют на: 1. Субклинический – повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне свободного тироксина (fТ4), бессимптомное течение или только неспецифические симптомы. 2. Манифестный – повышенный уровень ТТГ, при сниженном уровне fТ4, характерные для гипотиреоза неспецифические симптомы присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение: а) компенсированный, б) декомпенсированный. 3. Осложненный – развернутая клиническая картина гипотиреоза, имеются тяжелые осложнения – сердечная недостаточность, полисерозиты, вторичная аденома гипофиза, микседематозная кома и т.д. Клиникческая практика В рутинной клинической практике акушеры-гинекологи все чаще сталкиваются с необходимостью своевременного выявления и коррекции нарушений функции ЩЖ у женщин с нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции. Как известно, клиническая симптоматика нарушений функции ЩЖ, особенно гипотиреоза, многообразна, неспецифична и может встречаться при различных видах гастроэнтерологической, неврологической, гематологической и гинекологической патологий. Клиническая картина гипотиреоза варьирует в зависимости от выраженности и длительности дефицита тиреоидных гормонов, возраста пациентки и наличия сопутствующей соматической патологии. Симптомы гипотиреоза имеют низкую диагностическую чувствительность, и ни один из них не является патогномоничным. Классические клинические проявления манифестного гипотиреоза («маскообразное» лицо, отечные конечности, ожирение, снижение температуры тела, замедление речи, охрипший голос, слабость, сонливость, заторможенность, парестезии, снижение памяти, поредение волос на голове, гиперкератоз кожи локтей, анемия, дискинезия желчевыводящих путей, депрессия и т.п.) неспецифичны и никогда не встречаются одновременно. С другой стороны, какие-либо симптомы могут полностью отсутствовать даже при выраженных изменениях, выявляемых при гормональном исследовании. Мы изучили диагностическую ценность клинической симптоматики гипотиреоза у женщин с бесплодием на основании анкетирования 205 женщин, в том числе 30 женщин с гипотиреозом (1-я группа) и 175 женщин без патологии ЩЖ (2-я группа). Результаты анкетирования показали, что сухость кожи отмечали 25 (80,3%) женщин 1-й группы и 89 (50,9%) пациенток 2-й; зябкость кожи – 18 (60%) и 60 (34,3%); прибавку массы тела – 20 (66,7%) и 52 (29,7%); запоры – 18 (60%) и 51 (29,1%); огрубение кожи – 7 (23,3%) и 12 (6,9%); похолодание кожи – 8 (26,7%) и 20 (11,4%); отеки вокруг глаз – 16 (53,3%) и 46 (26,3%); нарушение памяти – 18 (60%) и 49 (28%); сонливость – 20 (66,7%) и 84 (48%); отечность лица – 10 (33,3%) и 28 (16%); общую слабость – 19 (63%) и 99 (56,6%); усиленное выпадение волос – 21 (70%) и 79 (45,1%); ломкость ногтей – 20 (66,7%) и 87 (49,7%), депрессию – 16 (53,3%) и 76 (43,4%) соответственно. Нами проведена оценка чувствительности и специфичности классических симптомов гипотиреоза у женщин обеих групп. Чувствительность симптома – доля лиц с гипотиреозом, у которых имеется данный симптом. Специфичность симптома – доля лиц без гипотиреоза, у которых отсутствует данный симптом. Согласно полученным данным, чувствительность приведенных симптомов была невысокой и колебалась от 16,1 до 27,8%, в то время как специфичность аналогичных симптомов была значительной и варьировала от 85,1 до 94,5%. Например, когда пациентка предъявляла жалобы на сухость кожи или усиленное выпадение волос, в большинстве случаев при гормональном исследовании этот диагноз был отвергнут, поскольку чувствительность этих симптомов была крайне низкой. Иначе говоря, только 21,9% женщин, у которых позднее был лабораторно верифицирован гипотиреоз, предъявляли жалобы на сухость кожи и лишь у 21% пациенток с подтвержденным гипотиреозом имело место усиленное выпадение волос. И наоборот, высокая специфичность этих симптомов свидетельствует о том, что у 94,5% женщин без гипотиреоза не наблюдается сухость кожи, а у 91,4% пациенток не отмечено выпадения волос. Прогностическая ценность положительного результата, т.е. вероятность гипотиреоза при наличии сухости кожи, составила 83,3%, при усиленном выпадении волос – 70%. Прогностическая ценность отрицательного результата, т.е. вероятность отсутствия гипотиреоза при отсутствии сухости кожи, – 50,9%, при отсутствии усиленного выпадения волос – 48,8%. Таким образом, нами выявлена низкая диагностическая ценность клинической симптоматики гипотиреоза по сравнению с лабораторной диагностикой в установлении диагноза гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием. Анализ соотношения чувствительности и специфичности классических симптомов гипотиреоза показал, что отсутствие симптомов гипотиреоза с большей вероятностью свидетельствует об отсутствии гипотиреоза, чем наличие симптомов о наличии гипотиреоза. В связи с этим, не умаляя значения клинической симптоматики, следует помнить, что данные клинической картины не имеют решающего значения для диагностики гипотиреоза. Диагностика С развитием современных методов лабораторной диагностики появилась возможность регистрировать даже минимальные отклонения концентраций гормонов и в клиническую практику было введено понятие о субклинических нарушениях функции ЩЖ, которое базируется на характере взаимодействия продукции ТТГ и тироксина (Т4). Продукция ТТГ гипофизом и Т4 ЩЖ характеризуется обратной логарифмической зависимостью, т.е. уже при минимальном снижении концентрации Т4, которое еще может не улавливаться лабораторными методами, происходит значительное увеличение ТТГ. Общая тенденция к снижению Т4 и его периодические падения ниже нормы приведут к повышению ТТГ. Концентрация ТТГ – интегральный показатель функции ЩЖ за последние 2 мес, поэтому его используют в качестве скринингового показателя, позволяющего выявлять нарушения функции ЩЖ в различных популяциях. Современные подходы к диагностике тиреоидной дисфункции основываются на решающей роли лабораторных тестов с учетом данных клинической картины. Показатель первого уровня – концентрация ТТГ. Если уровень ТТГ находится в пределах 0,4–4,0 мЕД/л, гипотиреоз исключен. При повышении ТТГ (>4,0 мЕД/л) с целью верификации диагноза гипотиреоза, определения уровня поражения и степени его тяжести исследуют концентрацию ТТГ и fТ4 в сыворотке крови. • Манифестный гипотиреоз – повышение содержания ТТГ и снижение концентрации fТ4. • Субклинический гипотиреоз – изолированное повышение содержания ТТГ при нормальной концентрации fТ4. • Вторичный или третичный (центральный гипотиреоз) – нормальное или сниженное содержание ТТГ (редко незначительное повышение) и снижение концентрации f Т4. Исследование содержания антитиреоидных антител (АТ) – к тиреоглобулину (АТ-ТГ) или тиреопероксидазе (АТ-ТПО) – позволяет установить причину гипотиреоза и прогнозировать переход субклинического гипотиреоза в манифестный. Повышение концентрации АТ-ТПО и/или АТ-ТГ свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите как причине первичного гипотиреоза. При субклиническом гипотиреозе наличие антитиреоидных АТ является фактором прогноза перехода его в манифестный гипотиреоз. За 1 год 5% случаев субклинического гипотиреоза переходит в манифестный. Определение концентрации общего Т4 (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон) довольно распространено в практике акушеров-гинекологов, однако имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем, что на концентрации общего Т4 отражаются любые колебания и связывающей способности транспортных белков, в первую очередь ТСГ. Определение концентрации трийодтиронина (Т3) с целью диагностики гипотиреоза не показано, так как обычно этот показатель изменяется однонаправленно с Т4, хотя нередко Т3 остается в пределах нормы при уже сниженном Т4. Это связано с тем, что при гипотиреозе активизируется продукция более активного Т3 как самой ЩЖ, так и усиливается периферическая конверсия Т4 в Т3. Проба с ТТГ-РГ, ранее широко применявшаяся для диагностики нарушений функции ЩЖ и главным образом для диагностики вторичного гипотиреоза, с появлением высокочувствительных методов определения ТТГ потеряла свое клиническое значение и в настоящее время практически не используется. Гипотиреоз и репродуктивная функция ЩЖ принимает активное участие в физиологии репродукции. На протяжении всей жизни человека нормальный уровень гормонов ЩЖ необходим для гармоничного функционирования организма. Тиреоидные гормоны (Т4 и Т3, субстратом для синтеза которых является йод) оказывают влияние на половое развитие, менструальную функцию, фертильность, метаболические процессы, рост и дифференцировку тканей. Важнейшая функция ЩЖ женщины – обеспечение адекватного эмбриогенеза – влияние на рост плода, формирование его центральной нервной системы (ЦНС) и костного скелета, созревание легочной и почечной ткани, становление иммунной системы. Наиболее уязвимой к недостатку тиреоидных гормонов является ЦНС плода. У детей, рожденных от матерей с недиагностированной во время беременности гипотироксинемией, отмечено существенное снижение индекса интеллектуального развития (IQ) и когнитивных способностей. Тесная взаимосвязь между тиреоидной и репродуктивной функцией, необходимая для обеспечения адекватного фолликулогенеза, овуляции, оплодотворения, функции желтого тела и развития беременности, осуществляется как напрямую – через рецепторы к тиреоидным гормонам в яичниках, так и опосредованно – путем влияния на секрецию секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ), пролактина (Прл) и гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ, гонадолиберин). Единые центральные механизмы регуляции – основа взаимосвязи репродуктивной и тиреоидной функций, поскольку в их регуляции принимают участие тропные гормоны гипофиза: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), Прл и ТТГ, находящиеся под контролем гипоталамуса и частично коры головного мозга. Тиролиберин стимулирует секрецию гипофизом не только ТТГ, но и Прл, поэтому длительно существующий гипотиреоз закономерно приводит к гиперпролактинемии (синдром Ван-Вика–Хеннеса–Росса). Рецепторы к ТТГ и Т3 обнаружены в ооцитах и клетках гранулезы. Полагают, что тиреоидные гормоны модулируют влияние ФСГ и ЛГ на стероидогенез, стимулируют морфологическую дифференцировку клеток гранулезы, секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом; влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов, адекватную дифференцировку трофобласта. Тиреоидные гормоны влияют на выработку в печени СССГ, который связывает эстрадиол, тестостерон и 5a-дигидротестостерон. Снижение уровня СССГ при гипотиреозе может иметь значение в патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функции. Для ЛГ, ФСГ, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и ТТГ характерно структурное сходство, так как они представляют собой сложные гликопротеиды, состоящие из aи b-субъединиц. Структура их a-субъединиц одинакова, а b-субъединица специфична для каждого гормона и определяет их лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность. Структурная гомология этих гормонов свидетельствует об их происхождении из одного предшественника в процессе эволюции и о возможности влияния изменения содержания одних гормонов на другие. Так, возрастающий в ранние сроки беременности уровень ХГЧ может приводить к ТТГ-подобным эффектам, приводя к стимуляции ЩЖ. Эстрогены стимулируют продукцию в печени тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Гиперэстрогения, как эндогенная (беременность), так и экзогенная (использование комбинированных оральных контрацептивов, препаратов эстрогенов, индукторов овуляции), приводит к повышению уровня ТСГ, связыванию с ТСГ дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов и как следствие, к косвенной стимуляции ЩЖ. Беременность – период повышенной стимуляции ЩЖ женщины, обусловленной воздействием ряда адаптационных механизмов: гиперпродукция ХГЧ; повышение продукции эстрогенов и ТСГ; увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, приводящее к усилению клиренса йода; изменение метаболизма тиреоидных гормонов матери в связи с активным функционированием фетоплацентарного комплекса. Эти изменения направлены на увеличение пула тиреоидных гормонов, потребность в которых в I триместре беременности повышается на 30–50%, поскольку ЩЖ плода начинает функционировать в полном объеме только со второй половины беременности. Внедрение в клиническую практику методов лабораторной диагностики с высокой чувствительностью и специфичностью и возможность выявления гипотиреоза на ранних стадиях привели не только к изменению классической клинической картины заболевания, но и особенностей менструального цикла и репродуктивной функции у данного контингента больных. Патогенез нарушений менструальной и репродуктивной функции при гипотиреозе не вполне изучен. Ключевое значение при гипотиреозе имеет дефицит тиреоидных гормонов, которые необходимы для обеспечения основного обмена, тканевого дыхания и клеточного роста большинства активно функционирующих клеток и тканей, в том числе всех без исключения структур репродуктивной системы. Определенное значение имеет развивающееся при гипотиреозе уменьшение уровня СССГ, что приводит к снижению концентраций общих и связанных фракций тестостерона и эстрадиола в плазме крови, в то время как свободные фракции этих гормонов увеличиваются. Повышение концентрации свободных фракций андрогенов способствует нередкому сочетанию гипотиреоза с андрогензависимой дермопатией. Гипофункция ЩЖ приводит к нарушению биосинтеза и периферического метаболизма эстрогенов с образованием их менее активных фракций, не обеспечивающих адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов. Уровень гонадотропинов при гипотиреозе, как правило, не изменен. Некомпенсированный гипотиреоз может приводить к снижению либидо, хронической ановуляции и дисфункциональным маточным кровотечениям. Длительный дефицит тиреоидных гормонов способствует развитию вторичной гиперпролактинемии, галактореи, олигоменореи или аменореи, хронической ановуляции, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма (синдром Ван-Вика–Хеннеса–Росса). Эти нарушения связаны с гиперпродукцией гипоталамусом ТТГ-РГ и его сочетанным стимулирующим эффектом на продукцию ТТГ и Прл. У всех пациенток с гиперпролактинемией принято исследовать концентрацию ТТГ в плазме крови независимо от наличия или отсутствия клинических признаков гипотиреоза. Кроме того, дефицит Т3 нарушает образование дофамина, необходимого для нормальной импульсной секреции ГнРГ. Как гиперпролактинемия, связанная с повышенной продукцией ТТГ, так и стойкое нарушение импульсной секреции ГнРГ приводят к снижению ответа ЛГ и неадекватной функции желтого тела. Длительная стимуляция аденогипофиза по механизму обратной связи приводит к его увеличению за счет тиреотрофов и реже за счет пролактотрофов, что способствует формированию вторичной аденомы гипофиза, которая может подвергаться обратному развитию на фоне стойкой компенсации гипотиреоза. Определенное значение в патогенезе нарушений менструального цикла при гипотиреозе имеют изменения в системе гемостаза, связанные со снижением продукции VII, VIII, IX и XI факторов свертывания крови. Частота нарушений менструального цикла при первичном гипотиреозе в 3 раза выше, чем в общей популяции женщин репродуктивного возраста, и составляет, по разным данным, 23,4–70%. Наиболее распространенные нарушения менструального цикла – олигоменорея, гиперменорея, меноррагия, иногда встречается стойкая аменорея. Отмечена зависимость характера и структуры нарушений менструального цикла от степени выраженности и компенсации гипотиреоза. Традиционно гипотиреоз считали возможной причиной женского бесплодия. Тем не менее современные методы гормонального исследования позволяют выявлять минимальный дефицит тиреоидных гормонов, который в ряде случаев может не препятствовать наступлению беременности. Длительно некомпенсированный манифестный гипотиреоз, как правило, приводит к бесплодию вследствие овуляторной дисфункции, в то время как при субклиническом гипотиреозе овуляция и оплодотворение часто не нарушены, однако повышен риск невынашивания беременности, особенно у женщин с высокими уровнями антитиреоидных антител. У беременных с некомпенсированным гипотиреозом велика вероятность развития ранних и поздних акушерских осложнений: самопроизвольного прерывания беременности, анемии, гестационной гипертензии, отслойки плаценты, послеродовых кровотечений. К неблагоприятным неонатальным исходам гипотиреоза относят преждевременные роды, низкую массу тела новорожденных, респираторный дистресс-синдром, фетальную и перинатальную смертность. Гипотиреоз беременной может привести к развитию тяжелых психоневрологичесих нарушений у плода. У детей, рожденных от матерей с некомпенсированным гипотиреозом, отмечают различной степени выраженности психоневрологические нарушения. Перечисленные осложнения чаще развиваются при манифестном гипотиреозе, чем при субклиническом, а адекватная компенсация гипотиреоза позволяет снизить риск их развития. Распространенность гипотиреоза (манифестного и субклинического) у женщин с бесплодием, по разным данным, колеблется в пределах 2–34%. Результаты скрининговой оценки функции ЩЖ, проведенной нами в рамках диагностического алгоритма у 496 женщин с бесплодием, показали, что у 47(9,4%) из них имел место гипотиреоз в исходе АИТ, в том числе манифестный – у 4 (0,8%), субклинический – у 43 (8,6%) пациенток. В структуре гинекологической патологии у пациенток с гипотиреозом достоверно чаще отмечен синдром поликистозных яичников – СПКЯ (29,8%), НГЭ (23,4%) и фиброзно-кистозная мастопатия (19,1%), чем в группе сравнения (14,8, 13,3, 7,8% соответственно); p<0,05. Этим, вероятно, можно объяснить тот факт, что практически у каждой четвертой женщины с гипотиреозом и бесплодием была отмечена олигоменорея (25,5%), что достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе сравнения (9,4%); p<0,05. Практически каждая четвертая пациентка с гипотиреозом (25,5%) отмечала дисменорею различной степени выраженности, что было вдвое чаще, чем в группе сравнения (12,5%); p<0,05. Репродуктивный анамнез у пациенток с вторичным бесплодием и гипотиреозом характеризуется невынашиванием беременности – самопроизвольные выкидыши отмечены в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (14,9 и 7,7% соответственно, p<0,05). Принимая во внимание повышенную распространенность нарушений менструального цикла и репродуктивной функции, сопровождающих гипотиреоз, в настоящее время считается целесообразным проводить оценку функции ЩЖ у всех женщин с бесплодием или нарушениями менструального цикла до начала терапии по поводу основного заболевания. В то же время причинно-следственная связь между гипотиреозом и нарушениями менструального цикла должна проводиться с осторожностью после исключения других более распространенных в настоящее время причин нарушений менструального цикла – СПКЯ, преждевременного истощения функции яичников, гиперпролактинемии и т.п. Внедрение и бурное развитие в последние годы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) привело к значительному прорыву в лечении женского бесплодия и повышению частоты индуцированных беременностей. Полагают, что эффективность ВРТ и благоприятный прогноз беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) определяются многими факторами, в числе которых нормальная функция ЩЖ занимает важное место. В ряде крупных зарубежных исследований отмечены повышенные уровни ТТГ и высокая распространенность носительства АТ-ЩЖ у женщин с неудачными попытками программы ЭКО, что позволяет считать эти показатели важными факторами прогноза эффективности программ ВРТ. При проведении программ ЭКО у пациенток с АТ-ЩЖ, маркерами аутоиммунных тиреопатий нами отмечены достоверно меньшее число зрелых ооцитов, снижение частоты оплодотворения и среднего числа полученных эмбрионов. Частота имплантации у женщин с АТ-ЩЖ была снижена в 1,8 раза, а частота наступления беременности – в 1,3 раза по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ при прочих равных условиях. Кроме того, у женщин с носительством АТ была отмечена высокая частота повторных безуспешных попыток программ ЭКО. Выраженная гиперстимуляция ЩЖ отмечена нами на фоне стимуляции функции яичников в программах ВРТ, в ранние сроки индуцированной беременности, а также на фоне синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ 5,8±0,5 МЕ/л) в I триместре выявлен у 30% беременных с тяжелой формой СГЯ без исходной тиреоидной патологии на фоне сверхвысоких уровней эстрадиола, в 30 раз превышающих показатели контрольной группы. Как известно, стимуляция суперовуляции, проводимая в программах ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), с целью получения максимального количества ооцитов является неотъемлемым этапом любого протокола программы ЭКО и сопровождается высокими уровнями эстрогенов в крови. Высокая гормональная нагрузка вследствие гиперстимуляции яичников и использования большого количества гормональных препаратов (аналогов гонадолиберина, гонадотропинов, препаратов ХГЧ, эстрогенов и прогестерона) приводит к дополнительной стимуляции ЩЖ, оказывая существенное влияние на метаболизм тиреоидных гормонов. Гиперэстрогения приводит к повышению уровня ТСГ в печени, связыванию с ним дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов и как следствие к снижению их уровня. По механизму отрицательной обратной связи происходит повышение уровня ТТГ. Таким образом, ЩЖ функционирует на пределе своих резервных возможностей, отвечая повышенной стимуляцией на супрафизиологические уровни эстрогенов даже у здоровых женщин. На фоне стимуляции суперовуляции и/или в ранние сроки беременности после ЭКО у женщин с АИТ, когда ЩЖ, пораженная аутоиммунным процессом, уже не в состоянии адекватно отвечать на возрастающую потребность в увеличении продукции тироксина, нередко развивается гипотиреоз. Кроме того, по нашим данным, к 4–5-й неделе индуцированной беременности у женщин с уже имеющимся и компенсированным до вступления в программы ВРТ гипотиреозом происходит статистически более значимое повышение уровня ТТГ, чем у женщин с гипотиреозом и спонтанной беременностью, что также вызвано высокими концентрациями эстрогенов и свидетельствует о необходимости более раннего увеличения дозы L-тироксина у женщин с гипотиреозом и беременностью после ЭКО. В связи с этим женщины с гипотиреозом требуют более тщательного динамического наблюдения и контроля функции ЩЖ на этапе планирования программы ЭКО, на фоне стимулированного цикла и в ранние сроки индуцированной беременности. Дифференциальная диагностика Нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), ановуляция, умеренное повышение пролактина и свободного тестостерона наряду с умеренной андрогензависимой дермопатией могут иметь место как при гипотиреозе, так и при СПКЯ. Однократное выявление нормального уровня ТТГ позволяет исключить гипотиреоз как возможную причину нарушений менструального цикла и ановуляции. Кроме того, при ультразвуковом исследовании женщин с гипотиреозом не отмечается увеличенный объем яиников, а также отсутствуют характерные эхографические признаки СПКЯ. АИТ АИТ – органоспецифическое аутоиммунное заболевание ЩЖ, являющееся самой частой причиной гипотиреоза. Если диагностика гипотиреоза не вызывает сложностей (исследование концентрации ТТГ), то при отсутствии гипофункции ЩЖ диагноз АИТ носит лишь предположительный характер. Однако на практике происходит переоценка значимости АИТ как самостоятельной клинической проблемы, что приводит к гипердиагностике данного заболевания и необоснованному назначению препаратов тиреоидных гормонов женщинам с высокими уровнями АТ и нормальной функцией ЩЖ. В соответствии с последними клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов «большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, являются: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); наличие антител к ткани ЩЖ (АТ-ЩЖ); ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии (диффузное снижение эхогенности ткани ЩЖ). При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз АИТ носит лишь предположительный характер. При отсутствии признаков нарушений функции ЩЖ клинические проявления АИТ отсутствуют. Носительство АТ-ЩЖ – один из трех диагностических признаков АИТ – распространенный феномен в популяции, далеко не всегда имеющий патологическое значение. Однако именно с носительством АТ-ЩЖ без нарушения тиреоидной функции связаны наиболее распространенные в клинической практике случаи необоснованного назначения препаратов тиреоидных гормонов. Под носительством понимают выявление АТ-ЩЖ на фоне нормальной структуры и функции ЩЖ. АТ-ЩЖ можно обнаружить у абсолютно здоровых людей, при этом в 5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Среди здоровых женщин репродуктивного возраста распространенность классических АТ-ЩЖ (к тиреоглобулину – АТ-ТГ и пероксидазе тиреоцитов – АТ-ТПО) достигает 5–10%. Для диагностики АИТ наиболее информативно определение только уровня АТ-ТПО, поскольку изолированное носительство АТ-ТГ имеет меньшее диагностическое значение, так как встречается редко. Изолированное носительство АТ-ЩЖ не требует проведения какого-либо лечения. Наличие АТ-ЩЖ и/или ультразвуковых признаков аутоиммунной патологии без нарушения функции ЩЖ не является показанием для назначения препаратов левотироксина натрия за исключением случаев значительного увеличения ЩЖ. Нецелесообразно также проводить исследование уровней АТ-ЩЖ в динамике для оценки прогноза прогрессирования АИТ. Однако в настоящее время патологическое значение носительства АТ-ЩЖ связывают с повышенным риском развития и прогрессирования гипотиреоза во время беременности, высокой вероятностью развития послеродового тиреоидита (развивается у 50% женщин с АТ-ЩЖ), а также с повышением риска самопроизвольного прерывания беременности у женщин с высокими уровнями АТ-ЩЖ. Роль АТ-ЩЖ в генезе бесплодия и невынашивания беременности является предметом активного обсуждения. Доказано, что риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности в 2–5 раз выше у женщин с АТ-ШЖ по сравнению с пациентками без антител. У женщин, имеющих в анамнезе привычное невынашивание (3 самопроизвольных выкидыша и более), этот риск повышается с увеличением срока следующей беременности. У женщин с бесплодием отмечены значительно более высокие по сравнению с контролем уровни АТ-ЩЖ. Существует точка зрения, что аутоиммунные тиреопатии могут способствовать формированию аутоиммунных поражений других эндокринных желез, в том числе аутоиммунной патологии в репродуктивной системе, что подтверждается нередким сочетанием АТ-ЩЖ с антиовариальными, антифосфолипидными, антинуклеарными антителами, а также повышением уровня натуральных киллеров в крови женщин с длительным бесплодием и ранними репродуктивными потерями. Более того, АТ-ЩЖ, по некоторым данным, являются независимым фактором прогноза самопроизвольного прерывания беременности даже при отсутствии антинуклеарных и антифосфолипидных антител. Наиболее часто высокий уровень АТ-ЩЖ выявляют у женщин с бесплодием и эндометриозом. Установлено, что почти у трети женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью присутствует аутоиммунная патология ЩЖ. У пациенток с СПКЯ, наиболее частой причиной эндокринного бесплодия, обнаружена в 3 раза более высокая частота носительства АТ-ЩЖ и отмечено, что своевременная коррекция гипотиреоза в исходе АИТ – неотъемлемое условие восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ. В клинической картине бесплодия нередко встречается сочетание гипотиреоза в исходе АИТ с бесплодием неясного генеза. По нашим данным, распространенность АТ-ТПО у бесплодных супружеских пар достигает 24%, что достоверно выше по сравнению с фертильными женщинами (8,7%), в том числе при женском бесплодии – 29,9%, мужском факторе инфертильности – 9,5%, бесплодии неясного генеза – 20,9%. Мы отметили также тесную взаимосвязь высоких уровней АТ-ТПО с наружным генитальным эндометриозом (34,4%), эндокринным (32,9%) и трубно-перитонеальным (26,3%) факторами бесплодия. Патологический механизм, лежащий в основе взаимосвязи между АТ-ЩЖ, бесплодием и ранними репродуктивными потерями, не вполне ясен. Обсуждаются три рабочих гипотезы. Первая гипотеза – самопроизвольный выкидыш прямо не связан с присутствием АТ, но АТ-ЩЖ являются маркером аутоиммунной генерализованной дисфункции, ответственной за отторжение плода. Эта точка зрения подтверждается наблюдениями, что женщины с неэффективными многократными попытками ЭКО и привычным невынашиванием имеют нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Возможно, АТ-ЩЖ непосредственно влияют на развитие трофобласта путем активации натуральных киллеров (лимфоцитов с фенотипом CD56+16+), с образованием высокого уровня провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1b, IL-6, g-IFN), что приводит к прямому эмбриотоксическому действию, ограничивает инвазию трофобласта и задерживает нормальное развитие плаценты. Кроме того, у женщин с АТ-ЩЖ и ранними репродуктивными потерями отмечена повышенная продукция клона В-лимфоцитов с фенотипом CD19+5+, что сопровождается повышением аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности (эстрадиол, прогестерон, ХГЧ), и может приводить к неадекватной реакции на стимуляцию овуляции, развитию синдрома «резистентных яичников», синдрома преждевременного истощения функции яичников, неполноценной лютеиновой фазе, а в случае наступления беременности – к медленному приросту ХГЧ, повреждению желточного мешка, развитию субхориальных гематом, нарушению плацентации. Результаты ряда экспериментальных исследований на животных свидетельствуют также о роли фетального микрохимеризма (т.е. о присутствии фетальных клеток отцовского происхождения в ЩЖ матери) в развитии аутоиммунных процессов, способствующих потере плода. Наконец, у мышей, иммунизированных человеческим ТГ, было отмечено патологическое иммунное распознавание ТГ и плацентарных АТ-ТГ, что сопровождалось снижением массы плода и плаценты и последующей остановкой развития беременности. Вторая гипотеза – присутствие АТ-ЩЖ может быть связано с субклиническим гипотиреозом или неадекватным ответом ЩЖ вследствие ее неспособности адаптироваться к изменениям, вызванным повышенными уровнями эстрогенов, таким как гиперстимуляция яичников или беременность. Аргументы в пользу этой гипотезы – существенно более низкие уровни тиреоидных гормонов у женщин с произошедшим выкидышем по сравнению с теми, кто успешно выносил беременность. Отмечено также, что невынашивание беременности, связанное с антифосфолипидным синдромом, характерно для более поздних сроков беременности (примерно в 20–22 нед), в то время как для женщин с АТ-ЩЖ характерны самопроизвольные выкидыши в течение I триместра беременности. Третья гипотеза базируется на значительной связи АТ–ЩЖ с бесплодием. Возможно, женщины с АТ-ЩЖ субфертильны, и беременность у них наступает в более позднем возрасте (в среднем на 3–4 года позднее). А старший возраст, как известно, является независимым фактором бесплодия и невынашивания беременности. Повышенный риск бесплодия и ранних репродуктивных потерь у женщин с АТ-ЩЖ, вероятно, носит многофакторный характер. Тем не менее женщины с АТ-ЩЖ должны находиться под пристальным вниманием акушеров-гинекологов и подвергаться более тщательному обследованию и наблюдению на этапе лечения бесплодия и во время беременности. Лечение При гипотиреозе любой этиологии показана заместительная терапия левотироксином натрия (L-тироксин) в индивидуально подобранной дозе. Это современный точно дозированный препарат, по структуре идентичный тироксину человека, что позволяет эффективно поддерживать стойкий эутиреоз при его приеме 1 раз в день. Он обладает высокой биодоступностью (более 80%), имеет длительный период полувыведения (около 7 сут), легко моделирует эндогенную продукцию тироксина при ежедневном приеме и относительно не дорог. Наличие точного критерия компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ) в полной мере отражает качество компенсации гипотиреоза в течение 2–3 мес, что позволяет легко использовать этот препарат в течение длительного времени. Качество жизни пациенток с гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию L-тироксином, практически не отличается от качества жизни лиц без гипотиреоза. Препарат следует принимать натощак не позднее чем за 30–40 мин до завтрака и как минимум с интервалом в 4 ч до или после приема других препаратов или витаминно-минеральных комплексов. Начальная доза и время достижения полной заместительной дозы препарата определяется индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Молодым женщинам без сердечно-сосудистой патологии можно сразу назначать полную заместительную дозу L-тироксина. Цель заместительной терапии первичного гипотиреоза – поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–2,5 мЕД/л. При манифестном гипотиреозе L-тироксин назначают из расчета 1,6 мкг на 1 кг массы тела (около 100 мкг). Вопрос о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза остается нерешенным до настоящего времени. Если женщина с впервые выявленным субклиническим гипотиреозом не планирует беременность в ближайшее время, ей рекомендуют повторить исследование уровня ТТГ и fТ4 через 3–6 мес. В случае стойкого повышения уровня ТТГ показано назначение L-тироксина, причем его исходная доза при субклиническом гипотиреозе вне беременности может быть несколько ниже, чем при манифестном гипотиреозе, и составляет обычно около 1 мкг на 1 кг массы тела. Цель заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза – поддержание концентрации fТ4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя. При гипотиреозе, закономерно развивающемся после оперативного удаления ЩЖ, полная заместительная доза L-тироксина может быть назначена сразу после операции. Пациентки с первичным гипотиреозом после терапии болезни Грейвса чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз L-тироксина, на фоне которых уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мЕД/л. Если гипотиреоз был диагностирован на этапе планирования беременности, то как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе рекомендуется подбор дозы L-тироксина, обеспечивающей достижение уровня ТТГ<2,5 мЕД/л. Также необходимость лечения при субклиническом гипотиреозе не подвергается сомнению у пациенток с бесплодием или невынашиванием беременности, особенно при высоком уровне АТ-ЩЖ и увеличении объема ЩЖ. Особое внимание следует уделять женщинам с компенсированным гипотиреозом, которым для достижения беременности планируется проведение контролируемой индукции овуляции или программы ЭКО. При уровне ТТГ более 2,5 мЕД/л у женщин с исходно компенсированным гипотиреозом, дозу L-тироксина целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут). Подходы к лечению манифестного и субклинического гипотиреоза во время беременности не отличаются. Поскольку потребность в тиреоидных гормонах во время беременности возрастает примерно на 50%, у женщин с компенсированным гипотиреозом дозу L-тироксина следует увеличить сразу на 50 мкг/сут, как только констатирована беременность, но не позднее 4–5-й недели. При гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности, с целью максимально быстрой нормализации функции ЩЖ сразу назначают полную заместительную дозу L-тироксина из расчета около 2,3 мкг на 1 кг массы тела как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе. Адекватной заместительной терапии гипотиреоза на фоне беременности соответствует поддержание низконормального (менее 2,5 мЕД/л в I триместре и менее 3,0 мЕД/л во II и III триместрах беременности) уровня ТТГ и высоконормального уровня fТ4. Контроль уровня ТТГ и fТ4 проводят каждые 6–8 нед. При определении уровня fТ4 у пациенток, которые получают терапию L-тироксином, перед забором крови для гормонального анализа препарат не принимают, поскольку в этом случае результаты исследования могут быть несколько завышены. При определении одного только уровня ТТГ прием L-тироксина перед сдачей крови никак не отразится на результатах исследования. Если женщина с гипотиреозом принимает витаминно-минеральные комплексы для беременных, содержащие карбонат кальция, то их прием следует перенести не менее чем на 4 ч позднее приема L-тироксина, так как карбонат кальция снижает его биодоступность. После родов дозу L-тироксина снижают до обычной заместительной, принятой вне беременности (около 1,6 мкг на 1 кг массы тела). Поскольку женщины в программах ВРТ и ранние сроки беременности после ЭКО вынуждены принимать сразу несколько лекарственных средств (индукторы овуляции, препараты прогестерона, эстрогенов, витамины, спазмолитические и гемостатические средства), они плохо соблюдают рекомендации по приему препаратов в случае необходимости сложного дробления таблеток. Так, ограниченное количество дозировок L-тироксина неизбежно создавало неудобства для пациентки, которой были рекомендованы индивидуальные дозы в 75 или 125 мкг. В настоящее время препарат L-тироксин выпускается в дозировках 50, 75, 100, 125 и 150 мкг, что в значительной степени облегчает проведение заместительной терапии и повышает эффективность лечения. Гипотиреоз в большинстве случаев – хроническое заболевание, требующее постоянной заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. По прошествии первого года после постановки диагноза гипотиреоза у подавляющего большинства пациенток удается определить постоянную заместительную дозу L-тироксина. В дальнейшем контроль уровня ТТГ, за исключением ряда ситуаций (беременность, прием некоторых препаратов), осуществляется 1 раз в год. Скрининг нарушений функции ЩЖ Негативное влияние нарушений функции ЩЖ на репродуктивное здоровье женщины, развитие плода и новорожденного привело к повышенному вниманию ряда международных тиреоидологических ассоциаций к вопросам скрининга на нарушения функции ЩЖ во время беременности. В клинических рекомендациях «Диагностика и лечение нарушений функции ЩЖ во время беременности и в послеродовом периоде», принятых в 2007 г., подчеркнута целесообразность проведения скрининга (определение уровня ТТГ) у женщин, относящихся к следующим группам риска: 1. С нарушениями функции ЩЖ, послеродовым тиреоидитом и операциями на ЩЖ в анамнезе. 2. С семейным анамнезом заболеваний ЩЖ. 3. С зобом. 4. С антителами к ЩЖ. 5. С симптомами или клиническими проявлениями тиреотоксикоза и гипотиреоза. 6. С сахарным диабетом типа 1. 7. С аутоиммунными заболеваниями. 8. С бесплодием. 9. С предшествовавшим облучением головы и шеи. В группах риска скрининг на гипотиреоз рекомендуется проводить на первом визите к врачу. У женщин с бесплодием независимо от его причины следует проводить систематический скрининг для выявления нарушений функции ЩЖ в рамках общепринятого диагностического алгоритма и адекватную их коррекцию перед проведением программ ВРТ. Итак, основные принципы ведения женщин с гипотиреозом и бесплодием в программах ВРТ: 1. Обязательная оценка функции ЩЖ (ТТГ, АТ-ТПО) на начальном этапе обследования женщины по поводу бесплодия и своевременная коррекция выявленных нарушений на этапе подготовки к программам ВРТ. Скрининг на АТ-ТПО у женщин с бесплодием позволяет определить группу женщин с низкой эффективностью лечения бесплодия в программах ВРТ, прогнозировать развитие гипотироксинемии или гипотиреоза в ранние сроки беременности после ЭКО, а также определить группу женщин с риском развития послеродового тиреоидита. 2. Носительство АТ-ТПО без нарушения функции и структуры ЩЖ не является показанием для лечения. При вступлении в программы ВРТ у женщин с носительством АТ-ТПО заместительная терапия L-тироксином показана при уровне ТТГ>2,5 мЕД/л. 3. У женщин с выявленным гипотиреозом необходимо использование заместительной терапии L-тироксином из расчета около 1,6 мкг/кг. Проведение программ ВРТ возможно только при условии достижения стойкой компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ<2,5 мЕД/л). 4. У женщин с центральным (вторичным) гипотиреозом критерием адекватной дозы L-тироксина является поддержание концентрации fТ4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя. 5. Женщинам с исходно компенсированным гипотиреозом и уровнем ТТГ>2,5 мЕД/л, у которых в программах ВРТ можно прогнозировать развитие СГЯ (СПКЯ, мультифолликулярные яичники), дозу L-тироксина целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут) и контролировать уровни ТТГ и fТ4 каждые 6–8 нед на фоне наступившей беременности. 6. У женщин с индуцированной беременностью и тяжелой формой СГЯ без исходной патологии ЩЖ динамическую оценку функции ЩЖ (ТТГ и fТ4) следует проводить до полного купирования симптомов СГЯ, при уровне ТТГ>2,5 мЕД/л показано назначение L-тироксина (из расчета около 2,3 мкг/кг) с последующим мониторингом ТТГ и fТ4. 7. Женщине с компенсированным гипотиреозом, у которой наступила беременность после ЭКО, дозу L-тироксина следует повысить сразу после ее подтверждения (из расчета около 2,3 мкг/кг), но не позднее 4–5-й недели беременности. Исследование уровней ТТГ и fТ4 следует проводить каждые 6–8 нед в течение всей беременности. 8. После родов дозу L-тироксина снижают до принятой вне беременности (около 1,6 мкг/кг).