Может ли Равел СР разорвать порочный круг при сочетании артериальной гипертензии и ожирения

Полный текст

В настоящее время ожирение является одной из наиболее важных междисциплинарных медицинских проблем, одной из основных причин развития сахарного диабета типа 2, повышения артериального давления (АД) и гиперлипидемии. Каждое из этих состояний и тем более их сочетание значительно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, как это было отмечено в исследовании PROspective CArdiovascular Munster (PROCAM). По данным Фрамингемского исследования, ожирение, вероятно, играет основную роль в развитии гипертонической болезни у 78% мужчин и 65% женщин. Характер распределения жировой ткани является важным фактором в прогнозировании риска развития сердечно-сосудистых осложнений при повышении АД на фоне ожирения: при центральном (абдоминальном) типе ожирения он особенно неблагоприятен (абдоминальное ожирение диагностируется по отношению окружности талии к окружности бедер ОТ/ОБ >0,95 у мужчин и >0,85 у женщин). Становится все более очевидным, что сами жировые клетки играют важную роль в развитии артериальной гипертензии. Сегодня адипоциты рассматриваются не просто как инертные клетки для хранения энергии, а как клетки, которые продуцируют самые разные биологически активные субстанции, часть из которых обладает прессорными и провоспалительными эффектами. Особенно важным в этом плане является лептин, который посредством активации симпатической нервной системы и прямого действия на почки (усиление реабсорбции натрия) способствует повышению АД. Кроме того, ожирение само по себе негативно влияет на структуру почечной ткани и повышает риск развития почечной недостаточности и прогрессирования артериальной гипертензии. Также жировая ткань, обладая собственной ренин-ангиотензиновой системой, может активно продуцировать ангиотензин. Эксперименты на животных и клинические исследования на людях не только подтвердили причинно-следственную связь между повышением АД и ожирением, но и выявили механизмы этой связи. Гиперинсулинемия, гиперлептинемия, гиперкортизолемия, почечная дисфункция, измененные структура и функция сосудов, повышенная активность симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, снижение активности натрийуретического гормона являются основными факторами в развитии артериальной гипертензии на фоне ожирения. В настоящее время число лиц с избыточной массой тела неуклонно растет. Однако в существующих международных и национальных рекомендациях особенности антигипертензивной терапии при ожирении не обсуждаются. Известно, что при артериальной гипертензии на фоне ожирения выявляются выраженная дисфункция эндотелия сосудов (избыток вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота), повышение активности симпатико-адреналовой системы (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, ночное обструктивное апноэ [1–3]. У подавляющего большинства пациентов с артериальной гипертензией и ожирением имеется инсулинорезистентность, наблюдается раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, быстро приводящая к дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями при артериальной гипертензии являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Все эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции АД у больных ожирением [4]. Особенности патогенеза артериальной гипертензии при ожирении – задержка натрия и жидкости, развитие гиперволемии, повышенное содержание натрия в стенке сосудов и вазоконстрикция – позволяют рассматривать диуретики как один из наиболее предпочтительных классов антигипертензивных препаратов в этом случае. В то же время возможные негативные эффекты тиазидных диуретиков существенно ограничивают возможности их широкого применения у проблемных пациентов, к которым относятся больные с артериальной гипертензией и ожирением. Применение тиазидных диуретиков у пациентов с ожирением нежелательно также в связи с их диабетогенным эффектом и способностью повышать инсулинорезистентность почти на 20%. В ряде исследований выявлено негативное влияние тиазидных диуретиков, используемых в комбинации, на конечные точки (табл. 1). Необходимо отметить, что в этих исследованиях значительная часть пациентов имели избыточную массу тела. В последние годы широко стали применяться тиазидоподобные диуретики, такие как индапамид [5]. Он при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, способен снижать микроальбуминурию, что делает его весьма перспективным для лечения пациентов с артериальной гипертензией на фоне ожирения. В этой связи проведено исследование по сравнению терапевтической эффективности и метаболической нейтральности гидрохлоротиазида (ГХТЗ) и индапамида СР (Равел СР, «KRKA», Словения). Материалы и методы В открытое клиническое исследование были включены 40 пациентов (16 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 18 до 60 лет, имеющие индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м2. О нарушении толерантности глюкозы говорили при ее уровне в плазме крови натощак <7 ммоль/л и после перорального приема 75 мг глюкозы ≥7,8 и <11,1 ммоль/л. Систолическое АД (САД), определенное методом Короткова в положении сидя, согласно критериям включения, должно быть ≥140 мм рт. ст. и <160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст. и <100 мм рт. ст. В исследование допускалось включение пациентов, не принимавших гипотензивные препараты или после «отмывочного» периода, составлявшего 2 нед. Дизайн открытого рандомизированного сравнительного исследования представлен на рисунке. Пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы: в 1-й группе принимали Равел СР в суточной дозе 1,5 мг, во 2-й группе – ГХТЗ в суточной дозе 25 мг на протяжении 12 нед, а затем переводились на терапию Равелом СР в суточной дозе 1,5 мг. В каждой группе проводились немедикаментозные мероприятия по изменению образа жизни и снижению массы тела (диета, повышение физической активности). Препараты для снижения массы тела ни в одной из групп не использовались. По исходным демографическим и антропометрическим характеристикам сравниваемые группы пациентов между собой не различались (табл. 2). Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводили суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), измерение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), лабораторное обследование. СМАД проводили на аппарате «SpaceLabs 90207» (США). В дневные часы (7:00–23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные (23:00–7:00) – каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у тучных пациентов. Кроме того, рассчитывали коэффициент trough-to-peak (T/P). Для этого сравнивали 2 показателя: показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough – остаточное действие) и показатель наибольшего снижения АД в течение всего интервала (peak – пиковое действие). Измерение СРПВ осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование аналогично таковому в исследовании Complior, который автоматически рассчитывал СРПВ). ЭхоКГ проводили на приборе «ALOKA 2000» по стандартной методике. Уровень лептина в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) с помощью иммуноферментного анализа. Для определения количества жировых отложений использовали OMRON BF-306. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Данные представлены в виде M±m (М – среднее значение, m – стандартная ошибка). Для выявления достоверных изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05. Сравнение межгрупповой эффективности разных методов лечения проводили с использованием теста Даннетта (Dunnett\'s test) по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (a=5%). Результаты Через 4 нед на фоне соблюдения рекомендаций по диете и здоровому образу жизни, по данным СМАД, достоверного снижения среднесуточного САД и ДАД в обеих группах не выявлено. Через 12 нед при лечении индапамидом (Равел СР), по данным СМАД (табл. 3), наблюдалось выраженное снижение среднесуточного САД и ДАД на 12,1 и 16,8% (р<0,05), соответственно, а при терапии ГХТЗ – на 5,7 и 8,7% (р<0,05). Эти различия между группами были статистически достоверными. При этом достоверных изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) ни в одной из групп не отмечено. Целевой уровень АД был достигнут у 56% пациентов, принимавших Равел СР, и у 41% принимавших ГХТЗ. При расчете показателя T/P (по данным СМАД) для систолического АД в группе больных, получавших Равел СР, он составил 67,1%, а ГХТЗ – 41,2%. Снижение АД наблюдалось на фоне уменьшения ИМТ у пациентов из группы Равела СР на 1,9 кг/м2 (p<0,05) и из группы ГХТЗ на 2,0 кг/м2 (p<0,05). Однако только в группе Равела СР наблюдалось достоверное уменьшение жировых отложений на 4,9% (p<0,05; в группе ГХТЗ – недостоверное (p>0,05) 2,1%. На фоне терапии ГХТЗ наблюдалось повышение уровня лептина с 27,11±2,12 до 31,17±3,07 нг/мл (p<0,05), а при приеме Равела СР – с 28,09±2,47 до 26,01±2,01 нг/мл (p<0,05). При лечении Равелом СР наблюдалось снижение на каротидно-феморальном (КФ) и каротидно-радиальном (КР) СРПВ на 16,2 и 14,4% соответственно (р<0,05), а при терапии ГХТЗ – на 3,1% и 6,0% (р>0,05; табл. 4). Достоверное снижение толщины миокарда задней стенки левого желудочка (ТМЗСЛЖ) наблюдалось только после терапии Равелом СР (на 8,3%; р<0,05). При межгрупповом анализе выявлены достоверные различия в СРПВ и ТМЗСЛЖ между группами по тесту Даннетта при a=5% и более. Повышение АД при ожирении часто сочетается с компонентами метаболического синдрома – нарушениями липидного и углеводного обмена, а это приводит к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых осложнений. На фоне терапии Равелом СР отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов на 18,5% и повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 20,1% (p<0,05). Достоверные изменения других показателей липидного обмена в группе Равела СР и ГХТЗ отсутствовали (табл. 5). На фоне терапии Равелом СР отмечено достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузочного теста (на 10,7 и 13,1% соответственно; p<0,05. В группе пациентов, получавших ГХТЗ, повышение уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузочного теста на 4,5 (p>0,05) и 11,2% (p<0,05) соответственно. Равел СР не влиял на уровень калия и мочевой кислоты в крови, в то время как ГХТЗ вызывал снижение калия на 15,5% (p<0,05) и повышение уровня мочевой кислоты на 8,9% (p<0,05). Через 24 нед лечения Равелом СР, по данным СМАД, наблюдалось дальнейшее снижение среднесуточного САД и ДАД на 18,8 и 26,1% (p<0,05) соответственно (см. табл. 3). Перевод пациентов с ГХТЗ на Равел СР позволил добиться дополнительного снижения САД и ДАД на 7 и 10,9% соответственно (p<0,05). При этом целевой уровень АД был достигнут у 68% пациентов, изначально принимавших Равел СР, и у 54% ранее принимавших ГХТЗ. Терапия Равелом СР в течение 24 нед не приводила к дальнейшему снижению ИМТ (оно составило 2,0 кг/м2), но при этом отмечалось уменьшение жировых отложений на 5,5% по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Не выявлено изменения ИМТ и после перевода больных с ГХТЗ на Равел СР, однако в этом случае также отмечалось уменьшение жировых отложений (на 3,7% p<0,05). При лечении Равелом СР на протяжении 24 нед наблюдалось дальнейшее снижение КФ и КР СРПВ на 34,3 и 15,6% (p<0,05) соответственно. Перевод пациентов с ГХТЗ на Равел СР позволил получить снижение КФ и КР СРПВ на 19,8 и 6,8% соответственно (p<0,05). Аналогичная динамика изменений наблюдалась и со стороны ТМЗСЛЖ. Анализ изменения лабораторных показателей подтвердил позитивные эффекты Равела СР на уровень триглицеридов (ТГ), ЛПВП и глюкозы. Перевод пациентов с ГХТЗ на Равел СР способствовал улучшению показателей липидного обмена, глюкозы и калия, однако при этом они оставались хуже, чем в группе пациентов, изначально получавших Равел СР. После перевода пациентов с ГХТЗ на Равел СР выявлялась отчетливая тенденция к снижению лептина с 31,17±3,07 до 29,86±2,93 нг/мл (p>0,05) и дальнейшее снижение его уровня при продолжении терапии Равелом СР с 26,01±2,01 до 24,93±1,99 нг/мл (p>0,05). Единственным показателем, по которому не отмечено положительной динамики при переводе с ГХТЗ на Равел СР, был уровень мочевой кислоты. Обсуждение Полученные результаты [6] еще раз подтвердили существенные различия между диуретиками – индапамидом (Равел СР) и ГХТЗ – на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела, уровень глюкозы в крови натощак и после нагрузки, а также нарушение липидного спектра крови. Монотерапия Равелом СР позволяет добиться целевого уровня АД у значительно большего числа пациентов с ожирением и артериальной гипертензией, чем лечение ГХТЗ в дозе 25 мг/сут. А это значит, что при использовании его в дозе 12,5 мг/сут снижение АД было бы еще меньшим, исходя из наличия у препарата выраженного дозозависмого антигипертензивного действия. Кроме того, обращает на себя внимание низкий показатель T/P у ГХТЗ, что означает плохой контроль АД на протяжении 24 ч. Значительно более благоприятное влияние Равела СР по сравнению с ГХТЗ на сосудистую эластичность и гипертрофию миокарда левого желудочка, по-видимому, является следствием его более выраженного гипотензивного эффекта и лучшего контроля АД на протяжении суток. Очень важным является тот факт, что Равел СР благоприятно влиял на показатели липидного и углеводного обмена, в то время как ГХТЗ усугублял выраженность гипергликемии. Негативное влияние ГХТЗ на уровень глюкозы может быть связано с его гипокалиемическим эффектом [3]. Очень важным представляется тот факт, что терапия ГХТЗ сопровождалась повышением уровня лептина, а на фоне приема Равела СР имело место достоверное снижение его уровня. Это указывает на то, что классические тиазидные диуретики усугубляют лептинорезистентность, а Равел СР уменьшает ее у пациентов с артериальной гипертензией на фоне ожирения. Кроме того, при терапии ГХТЗ имела место выраженная тенденция к повышению уровня мочевой кислоты, что свидетельствует о негативном влиянии препарата на пуриновый обмен. Оба сравниваемых препарата практически одинаково снижали величину ИМТ, однако только при терапии Равелом СР имело место уменьшение жировых отложений. Это можно объяснить тем, что ГХТЗ снижает массу тела исключительно за счет выведения жидкости, а Равел СР, уменьшая инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию, непосредственно влияет на обменные процессы в жировой ткани. Сходные эффекты Равела СР имели место и в исследовании МИНОТАВР [7], а ГХТЗ – в исследованиях CROSS и TROPHY [6, 8]. Перевод пациентов с ГХТЗ на Равел СР позволил в значительной степени нивелировать ранее полученные негативные эффекты ГХТЗ на липидный, углеводный обмен и уровень калия. Однако все эти показатели были хуже, чем в группе изначально получавших Равел СР. Полученные результаты позволяют практически однозначно говорить о Равеле СР как о препарате выбора среди диуретиков для лечения артериальной гипертензии при ожирении, учитывая не только его высокую антигипертензивную активность, но и спектр положительного влияния на эластичность сосудов, гипертрофию миокарда и метаболические показатели. Терапия ГХТЗ еще раз подтвердила обоснованность опасений в отношении ее негативных метаболических последствий. Полученные данные еще раз ставят вопрос о том, насколько широко можно применять концепцию класс-эффекта для антигипертензивных препаратов. Выводы 1. Терапия индапамидом (Равел СР) у больных с артериальной гипертензией и ожирением позволяет достичь целевого АД на 15% чаще, чем лечение ГХТЗ в суточной дозе 25 мг. 2. Улучшение эластичности сосудов и уменьшение гипертрофии миокарда наблюдается только при терапии Равелом СР. 3. Индапамид СР положительно влияет на уровень ТГ, ЛПВП, глюкозы крови и лептина. 4. ГХТЗ отрицательно влияет на уровень лептина, глюкозы, калия и мочевой кислоты. 5. Перевод пациентов с ГХТЗ на Равел СР позволяет в значительной степени нивелировать ранее полученные негативные эффекты ГХТЗ на липидный, углеводный обмен, уровень калия, лептина и достичь более выраженного антигипертензивного эффекта, а также кардиои ангиопротекции.

Об авторах

С. В Недогода

Волгоградский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы