Комбинации бета - блокаторов и тиазидных диуретиков: за и против

Полный текст

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии (АГ) используется 6 основных классов антигипертензивных средств, а в каждом из них имеется как минимум по 3–4 наиболее часто назначаемых препарата. Одной из важных проблем при ведении больного АГ является повышение его приверженности к лечению, которая зависит не только от количества, частоты приема и переносимости таблеток, назначенных врачом, но и степени понимания самим пациентом целесообразности применения и возможностей рекомендованного медикаментозного лечения. Попытаемся рассмотреть на примере амлодипина, одного из наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов, те аспекты его применения при АГ, которые должен знать пациент. Итак, в настоящее время амлодипин – представитель антагонистов кальция – прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов. Это обусловлено не только клинико-фармакологическими особенностями препарата, но и имеющейся в настоящее время доказательной базы его применения при АГ. Основой его гипотензивного действия является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема амлодипин в незначительной степени влияет на сократимость миокарда и вообще не влияет на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти его свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения. Амлодипин обладает очень длительным периодом полувыведения (35–45 ч), что гарантирует поддержание постоянного уровня его концентрации в крови. По этой же причине на фоне амлодипина гораздо реже возникают побочные эффекты, типичные для короткодействующих антагонистов кальция. К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта, подтвержденного результатами исследования CAPE у больных со стабильной стенокардией напряжения. Наиболее важными с позиций доказательной медицины исследованиями по применению амлодипина при АГ стали: TOMHS, в котором сравнивали эффективность различных классов гипотензивных препаратов у больных мягкой АГ. При одинаковой эффективности с β-блокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и α-адреноблокаторами амлодипин обеспечивал наилучшую приверженность пациентов лечению; ALLHAT, которое убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с АГ при сравнении с диуретиком и ИАПФ; VALUE, в которое были включены 15 245 больных АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений [16], продемонстрировало, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен, особенно в первые месяцы лечения по сравнению с валзартаном; ASCOT-BPLA, в котором сравнивалось влияние двух терапевтических тактик на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у 19 257 пациентов с АГ и тремя факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и более. Пациенты одной группы получали амлодипин 5–10 мг/сут, к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4–8 мг/сут (терапия, основанная на амлодипине, n=9639), другой – атенолол 50–100 мг/сут, к которому при необходимости добавляли тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25–2,5 мг/сут (терапия, основанная на атенололе, n=9618). Было доказано, что при сравнении двух тактик лечения при одинаковом количестве первичных конечных точек терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов, общих сердечнососудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности и частоты развития новых случаев сахарного диабета и почечной недостаточности. Еще одним несомненным достоинством амлодипина является тот факт, что он доказал наличие у него антиатеросклеротического эффекта. Убедительным подтверждением этого факта являются результаты следующих исследований: PREVENT, в котором амлодипин назначали больным ИБС в течение 3 лет и оценивали его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий. Было показано, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы–медии сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях; CAMELOT, в котором 1991 пациент, страдающий хронической ИБС без сопутствующей АГ и ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях, на фоне современной терапии (большинство получали ацетилсалициловую кислоту, β-адреноблокаторы и статины) дополнительно стали получать либо амлодипин (5–10 мг/сут), либо эналаприл (10–20 мг/сут), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило прогрессирование атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе применения эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе применения амлодипина. Интересно, что сравнение этого субисследования CAMELOT с результатами других исследований, в которых использовали внутрисосудистое УЗИ, указывает на то, что степень замедления прогрессирования атеросклероза на фоне амлодипина даже превосходит таковую при применении правастатина. Исследование CAMELOT имеет принципиальное значение для дальнейшей оптимизации тактики лечения больных, страдающих хронической ИБС без АГ. Его результаты убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии ИБС может быть не менее обоснованным и логичным, чем добавление к ней ИАПФ, которое признано обязательным после окончания исследований HOPE и EUROPA, продемонстрировавших, что присоединение к стандартной терапии ИБС ИАПФ достоверно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом необходимо подчеркнуть, что результаты этих исследований были получены при использовании соответственно рамиприла и периндоприла, а не каких-либо иных ИАПФ, что часто бывает в условиях реальной клинической практики. Исследование CAMELOT стало логичным этапом в изучении антиатеросклеротических эффектов амлодипина. Результаты более раннего двойного слепого контролируемого плацебо исследования CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), в котором оценивали влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики в сравнении с плацебо, однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов. Помимо всех перечисленных исследований, важное место в понимании роли амлодипина в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракцией выброса менее 30%) и при этом не выявили негативного влияния на жесткие конечные точки. Естественно, это не означает, что амлодипин рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью, но это дает возможность и не драматизировать возможные негативные последствия его применения у этой категории пациентов. Уже упоминавшееся исследование VALUE убедительно продемонстрировало необходимость и важность быстрого (в течение нескольких недель, а не нескольких месяцев, как считалось ранее) достижения целевых цифр артериального давления (АД). По этому показателю амлодипин существенно превосходил валзартан, но при этом было отмечено, что для этого было необходимо использовать несколько гипотензивных препаратов. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP-Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначение двух антигипертензивных препаратов и более. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Так, по данным российского исследования АРГУС-2, в условиях реальной клинической практики пациенты, достигшие целевого уровня АД, получали в среднем 2,7 антигипертензивного препарата. В этой связи все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии. В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ИАПФ и диуретики, β-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, антагонисты кальция и ИАПФ. Новый всплеск интереса к последней комбинации был связан с результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно показало, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид, как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл, также была существенно меньше. Новые подтверждения высокой эффективности использования амлодипина в комбинированной терапии АГ были получены в исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 000 пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + гидрохлортиазид (40/25 мг) на протяжении почти 5 лет. Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, чем комбинация с гидрохлоротиазидом. Динамика частоты периферических отеков после замены рацемического амлодипина на S-амлодипин в исследовании SESA. % 100 мы. (R)-амлодипин гораздо быстрее удаляется из плазмы крови, чем (S)амлодипин, при средних значениях конечного периода полувыведения, равных 34,9 ч (R) и 49,6 ч (S). В этой связи использование изоли80 Периферические отеки исчезли у 98,7% пациентов 60 после перевода на S-амлодипин 40 20 0 Рацемический амлодипин S-амлодипин рованного S-амлодипина – фармакологически активного изомера амлодипина – вместо рацемической смеси дает большие преимущества, так как на фоне снижения необходимой эффективной антигипертензивной дозы и системной токсичности увеличивается интервал между дозами, благодаря более длительному периоду полувыведения для S-амлодипина, улучшается переносимость препарата для пациента и резко снижается риск развития отеков. Все эти данные убедительно свидетельствуют о выраженных клинических преимуществах комбинированной терапии, основанной на амлодипине или его использующей. Комбинация амлодипин + беназеприл, помимо более выраженного гипотензивного эффекта, оказывает и более благоприятное влияние на ряд других важных негемодинамических прогностических факторов. Так, сравнение монотерапии амлодипином, беназеприлом и их комбинации у 38 пациентов с сахарным диабетом в перекрестном исследовании выявило, что, помимо более выраженного антигипертензивного действия, только комбинированная терапия амлодипином положительно влияет на фибринолитическую активность крови и функцию эндотелия. В другом исследовании комбинация амлодипин (5–10 мг/день) + фозиноприл (10–30 мг/день) в наибольшей степени уменьшала протеинурию у больных сахарным диабетом. Таким образом, с позиций доказательной медицины сочетание амлодипина с ИАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II является комбинацией выбора для пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сахарным диабетом, микрои макроальбуминурией и поражением органов-мишеней. С момента появления статинов (средств для снижения холестерина) активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительном совместном их влиянии при комбинации с антигипертензивными препаратами. После окончания исследования ASCOT-LLA стало ясно, что аторвастатин снижал риск сердечно-сосудистых осложнений на 53% в группе амлодипина и лишь на 16% в группе атенолола. По-видимому, именно сочетание амлодипина и аторвастатина является наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия. В одном из исследований было показано, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает достижение не только целевого уровня липидов, но и АД. Многие авторы считают, что возможно взаимодействие амлодипина и статинов на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий. До настоящего времени одной из проблем, связанных с применением антагонистов кальция, остается большая частота развития отеков по сравнению с другими группами лекарственных препаратов. Однако с появлением препарата ЭсКорди Кор (фирма «Actavis»), который является S-амлодипином (фармакологически активным изомером амлодипина), сделан существенный шаг в ее решении. Из классической фармакологии хорошо известно, что различная физиологическая активность стереоизомеров лекарственных препаратов может быть связана с различиями в их проникновении через мембраны клеток, взаимодействия с ферментами и т.д. Изомеры могут иметь различную активность и токсичность, скорость метаболизма, взаимодействие с другими лекарственными препаратами. А изменение пространственного расположения одних и тех же групп в молекуле биологически активных веществ может иметь столь же значительные последствия, как и изменения химической природы этих групп. При этом эти различия могут воплощаться в изменение фармакокинетических и фармакодинамических эффектов. Сегодня наиболее широко применяемый амлодипин представлен рацемической смесью изомеров (R) и (S). Однако изомер S(-) амлодипина обладает большей фармакологической активностью. Исследования амлодипина как вытеснителя связи [3H](+)PN 200–110 показали, что вытеснение является стереоселективным, причем изомер S(-) обладает в 1000 раз более сильным действием, чем изомер R(+). Пероральный клиренс активной S-формы имеет гораздо меньшие вариациям между пациентами, чем для неактивной (R)-форРезультаты исследования SESA (Study Safety and Efficacy of S-Amlodipine), опубликованные в журнале JAMA (November, 2004, Vol. 3, No. 11) показали, что только 30 (1,61%) пациентов из 1859 сообщили о развитии побочных эффектов. Причем все они были легко выраженными и не требовали отмены препарата. Отеки отмечены у 4 больных. S-амлодипин хорошо переносили при лечении АГ пациенты пожилого и старческого возраста. Кроме того, коррекция дозы S-амлодипина пациентам старше 65 лет не требовалась. Очень важно отметить, что периферические отеки исчезли у 98,7% пациентов на «обычном» амлодипине после их перевода на S-амлодипин (см. рисунок). Результаты двух крупных исследований, выполненных в России под руководством акад. РАМН Р.Г.Оганова (2006 г.) и акад. РАМН В.Г.Кукеса (2006 г.), не только подтвердили эти данные, но и позволили сделать выводы о том, что S-амлодипин в дозе 2,5 мг обладает клинической эффективностью, сопоставимой с эффективностью препарата амлодипин в дозе 5 мг, а его максимальная равновесная концентрация при приеме в дозе 2,5 мг сопоставима с максимальной равновесной концентрацией амлодипина при приеме в дозе 5 мг. Использование ЭсКорди Кор в широкой клинической практике позволяет получить более быстрый и выраженный антигипертензивный эффект, свести к минимуму риск развития периферических отеков, существенно снизить нагрузку на печень и многократно уменьшить риск развития отеков. Имеющиеся научные данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяет не только существенно снизить риск развития сердечнососудистых осложнении, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами. Таким образом, пациент с АГ может и должен быть проинформирован об особенностях той или иной антигипертензивной терапии, что, несомненно, сделает его соратником врача в борьбе за нормальное АД.

Об авторах

О. А Кисляк

Российский государственный медицинский университет, Москва

Т. Б Касатова

Российский государственный медицинский университет, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы