Выбор безопасной сахароснижающей терапии при поражении почек у больных сахарным диабетом

Аннотация

Выбор сахароснижающей терапии при поражении почек у больных СД Снижение фильтрационной функции почек накладывает определенные ограничения на выбор наиболее безопасной сахароснижающей терапии у больных СД. Препараты, основным путем элиминации которых является желудочно-кишечный тракт, а не почки, имеют существенные преимущества в назначении больным СД, поскольку при этом отсутствует опасность кумуляции препарата и его токсического действия. Далее дана подробная характеристика всех групп современных сахароснижающих препаратов с точки зрения их потенциальной нефротоксичности или опасности кумуляции при снижении СКФ.

Полный текст

Многообразие поражения почек при сахарном диабете Сахарный диабет (СД) типа 1 или 2, сопровождающийся появлением клинико-лабораторных признаков поражения почек (микроальбуминурия или протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, отечный синдром, артериальная гипертензия – АГ), неизбежно заставляет специалиста задуматься о развитии типичного позднего сосудистого осложнения СД – диабетической нефропатии (ДН). В то же время необходимо учитывать, что спектр почечной патологии при СД чрезвычайно разнообразен и не ограничивается только лишь ДН. В табл. 1 представлены возможные причины поражения почек у больных СД. Самая распространенная патология почек при диабете – ДН – нередко может сочетаться с другими перечисленными нозологиями, что приводит к быстрому прогрессирующему снижению фильтрационной функции почек. Не все из перечисленных нозологий обязательно характеризуются последовательным появлением микроальбуминурии, затем протеинурии и снижением СКФ, как это происходит при классическом развитии ДН. Нередко самым первым лабораторным признаком патологии почек служит снижение СКФ. Снижение фильтрационной функции почек может происходить незаметно как для врача, так и для больного, без клинической симптоматики и других лабораторных признаков поражения почек. Современное понятие «хроническая болезнь почек» и ее соотношение с ДН Для того чтобы не пропустить развивающуюся почечную патологию, Национальный почечный фонд США в 2002 г. предложил ввести термин «хроническая болезнь почек» (ХБП), который может являться как обобщающим термином, уточняющим стадию заболевания почек с известной причиной, так и самостоятельным диагнозом, характеризующим тяжесть почечной патологии невыясненного генеза. Эти рекомендации объединены в документе K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease от 2002 г. [1]. Классификация ХБП базируется на уровне СКФ: первые две стадии диагностируются при сохранном уровне СКФ (>60 мл/мин) и при наличии других лабораторных признаков поражения почек (микрои макроальбуминурии, измененного осадка мочи и др.), последние 3 стадии характеризуются стойким снижением СКФ<60 мл/мин (в течение 3 мес и более) и обязательно выносятся в диагноз даже при отсутствии других признаков поражения почек (табл. 2). После принятия в Российской Федерации классификации ХБП диагноз ДН будет звучать следующим образом: – ДН, стадия микроальбуминурии, ХБП 1 (2, 3 или 4); – ДН, стадия протеинурии, ХБП 2 (3 или 4); – ДН, ХБП 5 (лечение программным гемодиализом). Если же традиционные признаки поражения почек (микроальбуминурия или протеинурия) будут отсутствовать, но расчетная СКФ<60 мл/мин, то диагноз будет звучать следующим образом: – СД 1 (или 2), ХБП 3 (или 4). Таким образом, теперь уровень СКФ будет учитываться и отражаться в диагнозе в случае его снижения у всех больных СД. Это крайне важно для подбора безопасного сахароснижающего препарата [2]. Выбор сахароснижающей терапии при поражении почек у больных СД Снижение фильтрационной функции почек накладывает определенные ограничения на выбор наиболее безопасной сахароснижающей терапии у больных СД. Препараты, основным путем элиминации которых является желудочно-кишечный тракт, а не почки, имеют существенные преимущества в назначении больным СД, поскольку при этом отсутствует опасность кумуляции препарата и его токсического действия. Далее дана подробная характеристика всех групп современных сахароснижающих препаратов с точки зрения их потенциальной нефротоксичности или опасности кумуляции при снижении СКФ. Бигуаниды Метформин – единственный в настоящее время используемый препарат из группы бигуанидов. Основным механизмом действия метформина является устранение инсулинорезистентности печени и периферических тканей. Согласно обновленным объединенным рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской группы по изучению сахарного диабета (EASD) от 2006 и 2008 гг. показания для применения метформина существенно расширились. Этот препарат стал средством первого ряда выбора при впервые диагностированном СД типа 2, назначать который следует одновременно с диетотерапией. Однако существует ряд ограничений для его назначения: патология почек, сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, анемия, алкогольная болезнь, т.е. состояния, связанные с риском развития лактат-ацидоза. Метформин на 90% выводится почками в неизменном виде (табл. 3). Период полувыведения метформина составляет от 1,5 до 8,7 ч. До 90% дозы метформина выводится через 12–24 ч после приема. Выведение этого препарата резко снижается при развитии патологии почек, что повышает опасность развития лактат-ацидоза. В связи с этим применение метформина противопоказано лицам со снижением СКФ<60 мл/мин или при повышении уровня креатинина в сыворотке крови более 1,4 мг% (120 мкмоль/л) у женщин и более 1,5 мг% (130 мкмоль/л) у мужчин. Тиазолидиндионы (глитазоны) Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами g-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARg в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В присутствии эндогенного инсулина это ведет к активации транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосуда в ткань. Иными словами, глитазоны устраняют инсулинорезистентность периферических тканей, что делает их препаратами патогенетической терапии у больных СД типа 2. В настоящее время группа глитазонов представлена двумя препаратами: росиглитазоном и пиоглитазоном. Эти препараты полностью метаболизируются в печени и с мочой практически не выводятся. Период полувыведения росиглитазона составляет 3–4 ч, оба его метаболита неактивны. Период полувыведения пиоглитазона составляет 3–7 ч. Этот препарат имеет 6 метаболитов, из которых 3 сохраняют активность. При почечной недостаточности оба препарата не кумулируются, в связи с чем коррекция их дозы при снижении СКФ не требуется. Однако ряд побочных эффектов этих препаратов ограничивает возможность их использования при патологии почек – это развитие периферических отеков вследствие задержки жидкости и натрия, а также опасность прогрессирования сердечной недостаточности (если таковая имеется). Отечность наблюдается у 3–5% больных при монотерапии этими препаратами и чаще при одновременном применении инсулина. Сердечная недостаточность также чаще развивается при комбинированной терапии глитазонами и инсулином, в связи с чем сочетанное назначение глитазонов и инсулина не рекомендуется. Препараты сульфонилмочевины и несульфонилмочевинные секретагоги Эти средства традиционно используются для лечения больных СД типа 2, имеющих недостаточную секрецию эндогенного инсулина. К препаратам сульфонилмочевины относятся глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид и гликвидон. Фармакодинамические свойства этих препаратов представлены в табл. 3. Как следует из приведенных данных, из всех препаратов сульфонилмочевины наибольшим профилем безопасности в условиях сниженной фильтрационной функции почек обладают гликлазид, гликвидон и репаглинид. Два последних – в связи с низкой почечной экскрецией, а гликлазид требует отдельных комментариев. Гликлазид МВ (Диабетон МВ) метаболизируется печенью и почками, при этом до 70% препарата выводится с мочой, но в виде неактивных метаболитов. При этом метаболиты этого препарата оказывают ангиопротекторное действие за счет снижения тромбообразования и блокады перекисного окисления. Поэтому кумуляция этих метаболитов у больных с поражением почек не только безопасна, но и, по данным различных исследователей, может привести к антиагрегационному эффекту и стабилизации функции почек. В исследовании GUIDE (GlUcose control in type 2 dIabetes: Diamicron MR versus GlimEpiride) сравнивали безопасность и эффективность терапии Диабетоном МВ и глимепиридом у пациентов с СД типа 2 с различным состоянием функции почек. В исследование были включены 845 пациентов из 12 стран Европы. Через 6 мес лечения было выявлено, что у лиц с умеренно сниженной и нормальной функцией почек (СКФ>50 мл/мин) эффективность обоих препаратов была одинаковой: уровень НbА1с снижался в равной степени на 1,0%. У лиц с почечной недостаточностью (СКФ<50 мл/мин) было выявлено очевидное преимущество Диабетона МВ по сравнению с глимепиридом: снижение НbА1с было достоверно более существенным (на 1,4% против 1,0% соответственно) при меньшем количестве подтвержденных гипогликемических реакций (3,7% против 8,9%, р<0,03). Результаты недавно завершившегося крупнейшего в диабетологии исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) [3] однозначно подтвердили высокую эффективность и безопасность применения Диабетона МВ даже у самой тяжелой категории больных СД типа 2 (пожилых, с множественными сердечно-сосудистыми осложнениями или высоким риском их развития). Данное исследование включало более 11 тыс. больных СД типа 2 старше 60 лет, из которых 10% больных уже имели микрососудистые, а 32% – макрососудистые осложнения. Одна из целей исследования заключалась в установлении безопасности и эффективности в отношении предупреждения сосудистых осложнений и смерти более интенсивного контроля гликемии с достижением НbА1с 6,5% в сравнении со стандартным гликемическим контролем (НbА1с 7,5%). Сахароснижающая терапия базировалась на применении Диабетона МВ. Наблюдение продолжалось 5 лет. Структура сахароснижающей терапии в обеих группах к концу наблюдения представлена в табл. 4. Через 5 лет между группами были достигнуты достоверные различия в уровне контроля гликемии: средние значения НbА1с составили 6,5% против 7,3% в группах интенсивного и стандартного лечения соответственно (р<0,001). В группе интенсивного контроля гликемии были достигнуты впечатляющие результаты. По сравнению с группой стандартного контроля отмечено достоверное снижение: – основных микрои макрососудистых осложнений на 10% (р=0,013); – микрососудистых осложнений на 14% (р=0,01); – уровня микроальбуминурии на 9% (р=0,018); – уровня макроальбуминурии на 30% (р<0,001); – развития новых случаев нефропатии и ее прогрессирования на 21% (р=0,006). Такие результаты привели к тенденции снижения сердечно-сосудистой смертности на 12% (р=0,12). Стратегия интенсивной терапии, предложенная в исследовании ADVANCE, не сопровождалась высоким риском гипогликемических состояний: их число было в 4 раза меньше, чем в эталонном исследовании UKPDS [4]. Таким образом, исследование ADVANCE убедительно демонстрирует, что даже у пациентов c СД типа 2 старше 60 лет с высоким сердечно-сосудистым риском и длительным течением заболевания назначение в рутинной практике такого сахароснижающего препарата, как Диабетон МВ (причем у 70% больных в максимальной дозе 120 мг, т.е. 4 таблетки в сутки), безопасно и высокоэффективно, поскольку позволяет снизить риск развития и прогрессирования почечной патологии и сердечно-сосудистой смертности. Инкретины К этой принципиально новой группе сахароснижающих средств относятся препараты, стимулирующие глюкозозависимую секрецию инсулина путем имитации действия глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также препараты, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидил-пептидазы 4-го типа (ДПП-4), т.е. фермента, разрушающего ГПП-1. К миметикам ГПП-1 относится эксенатид (Баета). Препарат вводят подкожно в дозе 5 или 10 мкг дважды в день. Эксенатид не оказывает токсического воздействия на почки и не кумулируется при легкой степени почечной недостаточности. Однако при СКФ<30 мл/мин назначение препарата не рекомендуется в связи с возможностью усугубления желудочно-кишечного дискомфорта, вызванного азотистой интоксикацией. Из группы ингибиторов ДПП-4 в настоящее время зарегистрированы препараты ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус). Оба препарата на 70% выводятся почками, в связи с чем при ХБП у больных СД типа 2 имеется риск их кумуляции. Поэтому при снижении СКФ от 50 до 30 мл/мин необходимо уменьшить дозу препаратов в 2 раза, при снижении СКФ<30 мл/мин препараты отменяют. Ингибиторы a-глюкозидазы В нашей стране единственным зарегистрированным препаратом этой группы является акарбоза (Глюкобай). Механизм действия акарбозы связан с конкурентной блокадой ферментов желудочно-кишечного тракта, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов. Акарбоза практически не всасывается в кишечнике и метаболизируется интестинальной флорой до 13 метаболитов. Только часть метаболитов абсорбируется, менее 2% препарата и его метаболитов выводится с мочой. Препарат редко принимают в течение длительного времени, в связи с чем отсутствуют клинические данные об эффективности и безопасности употребления этого препарата у больных с почечной недостаточностью. Инсулин В отличие от эндогенного инсулина, основным местом деградации которого является печень, экзогенный инсулин выводится почками. Он полностью фильтруется почечными клубочками, а затем реабсорбируется в проксимальных канальцах нефрона. При снижении СКФ до 20 мл/мин отмечается снижение активности почечного фермента инсулиназы, участвующего в метаболизме инсулина, вследствие чего увеличивается период его полужизни и, следовательно, частота гипогликемических состояний, требующих снижения дозы инсулина. Этот синдром получил название «феномен Заброды» по имени впервые описавшего его автора. Снижение потребности в экзогенном инсулине типично для развития почечной недостаточности как при СД типа 1, так и при СД типа 2 [5, 6]. Фармакокинетические особенности препаратов инсулина, различающихся по длительности действия, и их применение при почечной недостаточности полностью не изучены. На данный момент нет четкого руководства по тактике инсулинотерапии при выраженных стадиях почечной недостаточности и у больных, получающих диализную терапию. Общие рекомендации по инсулинотерапии больных с почечной недостаточностью определяют, что при СКФ>50 мл/мин доза инсулина, как правило, остается прежней. При снижении СКФ от 50 до 10 мл/мин дозу инсулина необходимо уменьшить на 25% [6]. По данным ФГУ Эндокринологический научный центр (Москва), наилучший контроль гликемии у больных СД на гемодиализе был получен при применении аналогов инсулина ультракороткого и суточного беспикового действия при минимальном риске развития гипогликемических состояний [7]. Таким образом, у пациентов с длительным течением СД типа 2 и патологией почек требуется пересмотр и коррекция сахароснижающей терапии. Препараты из группы бигуанидов противопоказаны при почечной недостаточности вследствие опасности развития лактат-ацидоза; тиазолидиндионы, несмотря на их безопасный фармакокинетический профиль, не рекомендуются больным с патологией почек, поскольку имеют ряд опасных побочных действий (задержка жидкости, развитие сердечной недостаточности); препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид XL, глимепирид) также не рекомендуются больным с почечной недостаточностью из-за риска развития гипогликемических состояний. Без опасений могут применяться лишь несколько пероральных сахароснижающих препаратов – гликлазид, гликвидон и репаглинид. Эти препараты могут применяться у больных СД типа 2 с ДН и почечной недостаточностью без коррекции дозы в том случае, если эти пациенты имеют удовлетворительный метаболический контроль (по уровню НbА1с и мониторингу гликемии). В противном же случае требуется перевод пациентов на инсулинотерапию. В то же время необходимо подчеркнуть, что наиболее обширная доказательная база, полученная в ходе крупных международных рандомизированных контролируемых плацебо исследований о безопасности и эффективности сахароснижающей терапии у разных групп больных СД, в том числе у пожилых, лиц с высоким сердечно-сосудистым риском и у пациентов с почечной патологией, получена только для препарата гликлазид МВ (Диабетон МВ).