Znachenie opredeleniya arterial'noy zhestkosti i tsentral'nogo davleniya dlya otsenki serdechno-sosudistogo riska i rezul'tatov lecheniya patsientov s arterial'noy gipertenziey

Full Text

П оследнее десятилетие характеризуется изменением подходов к лечению артериальной гипертензии (АГ) и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. В связи с этим большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит не только от уровня АД, а также от наличия или отсутствия сопутствующих факторов риска (ФР) ССЗ, поражений органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС). Эволюция взглядов на роль повышения АД и ПОМ в формировании Таблица 1. Критерии стратификации риска Факторы риска ПОМ Величина САД и ДАД ГЛЖ: Величина пульсового АД (у пожилых) • ЭКГ: признак Соколова–Лайона >38 мм; Корнельское произведение >2440 мм×мс Возраст (мужчины >55 лет, женщины >65 лет) • ЭхоКГ: ИММЛЖ≥125 г/м2 для мужчин и ≥110 г/м2 для женщин Курение Сосуды: Дислипидемия: ОХС>5,0 ммоль/л (190 мг/дл), • ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии (ТИМ>0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов или ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л (115 мг/дл), • СПВ от сонной к бедренной артерии >12 м/с или ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин • лодыжечно-плечевой индекс <0,9 и <1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин, или ТГ>1,7 ммоль/л (150 мг/дл) Почки: Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л • небольшое повышение сывороточного креатинина: 115–133 ммоль/л (102–125 мг/дл) (1,3–1,5 мг/дл) для мужчин или 107–124 ммоль/л (1,2–1,4 мг/дл) для женщин НТГ • низкая СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 (формула MDRD) или низкий клиренс креатинина <60 мл/мин (формула Кокрофта–Гаулта) Семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин <55 лет; • МАУ 30–300 мг/сут у женщин <65 лет) • отношение альбумин/креатинин в моче ≥22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин АО (окружность талии >102 см для мужчин и ≥31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин и >88 см для женщин) при отсутствии МС* СД АКС глюкоза плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л (126 мг/дл) ЦВБ: при повторных измерениях • ишемический МИ глюкоза плазмы после еды или через 2 ч • геморрагический МИ после приема 75 г глюкозы >11,0 ммоль/л • ТИА (198 мг/дл) Заболевания сердца: МС: • инфаркт миокарда основной критерий: АО (окружность талии >94 см • стенокардия для мужчин и >80 см для женщин) • коронарная реваскуляризация дополнительные критерии: АГ, дислипидемия, • ХСН гипергликемия натощак, глюкоза плазмы Заболевания почек: натощак ≥6,1 ммоль/л, НТГ – глюкоза плазмы • диабетическая нефропатия через 2 ч после приема 75 г глюкозы ≥7,8 • почечная недостаточность: сывороточный креатинин >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) и ≤11,1 ммоль/л. для мужчин и >124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин Сочетание основного и двух дополнительных Заболевания периферических артерий: критериев указывает на наличие МС • расслаивающая аневризма аорты симптомное поражение периферических артерий Гипертоническая ретинопатия: кровоизлияния или экссудаты отек соска зрительного нерва Примечание. *При диагностике метаболического синдрома (МС) используются другие критерии, указанные в данной таблице в подразделе «МС». АО – абдоминальное ожирение, ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка, МАУ – микроальбуминурия, ОХС – общий холестерин, ЭКГ – электрокардиограмма, ХС – холестерин, ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП – липопротеины высокой плотности, ЭхоКГ – эхокардиография, ТИМ – толщина интимы–медии, ТГ – триглицериды, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, НТГ – нарушение толерантности к глюкозе. Рис. 1. Сравнение предсказывающей способности СПВ в отношении ССЗ и ССС с другими факторами, определяющими прогноз. 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Ишемическая болезнь сердца Инсульт ССЗ ССС СПВ>13,5 м/с – глюкоза крови (>7,0 ммоль/л) АГ (>160/90 мм рт. ст.) – курение (да-нет) общий холестерин >5 ммоль/л сердечно-сосудистого риска нашла свое отражение в изменениях, которые внесены в критерии стратификации риска пациентов с АГ в последних рекомендациях по диагностике и лечению АГ (табл. 1) [1]. Среди внесенных в эти критерии изменений – величина пульсового давления (ПД) у пожилых как ФР ССЗ и каротидно-феморальная скорость пульсовой волны (СПВ) как маркер ПОМ (сосудистого ремоделирования). Это обусловлено тем, что в последние годы получены новые данные об артериальной жесткости/эластичности крупных сосудов, методах ее оценки, ее роли в определении прогноза и возможности влияния на нее при лечении АГ. СПВ – классический маркер артериальной жесткости Определение СПВ как показателя жесткости артерий впервые было предложено еще в 1922 г., но только недавно появились технические возможности для простого и неинвазивного определения этого показателя. Определение СПВ с помощью ультразвука высокого разрешения хорошо воспроизводимая неинвазивная методика. В настоящее время признается, что увеличение СПВ тесно связано с сосудистым ремоделированием в процессе старения, при АГ, почечной недостаточности и других состояниях. СПВ у человека составляет от 4 до 10 м/с и зависит главным образом от эластических свойств артериальной стенки, на которую влияют многие факторы. В многочисленных популяционных исследованиях продемонстрировано, что значения СПВ (на каротидно-феморальном сегменте или в стволе аорты) увеличиваются с возрастом вне зависимости от пола пациента. При анализе детерминант каротидно-феморальной СПВ у 2000 нелеченых пациентов с АГ из 19 стран установлено, что возраст и систолическое АД (САД) являются главными детерминантами, оказывающими влияние на СПВ [2]. С возрастом СПВ увеличивается как у мужчин, так и у женщин, причем это увеличение более выражено в центральных артериях эластического типа, чем в периферических артериях мышечного типа. Многие гемодинамические факторы, такие как физиологические колебания АД, сосудистое сопротивление, сердечный выброс, объем и вязкость крови, взаимосвязаны с СПВ. Кроме того, в клинических исследованиях показано влияние частоты сердечных сокращений (ЧСС), пульсового давления (ПД), фаз дыхательного цикла, приема поваренной соли, курения и приема пищи на СПВ. Психологические стрессовые тесты, видеоигры, решение трудных задач также приводят к повышению СПВ одновременно с увеличением АД и ЧСС, в основе этого лежит активация симпатической нервной системы и вазоконстрикция. Рис. 2. График ЦАД. Прирост ЦСАД Время изгнания из левого желудочка, с ЦПД мм рт. ст. Alx = прирост ЦСАД/ЦПД выявлено, что артериальная жесткость и СПВ связаны с атеросклерозом, его клиническими проявлениями и осложнениями. В Японии проведено обследование более 100 тыс. городских жителей с применением разнообразных методов, включая определение аортальной СПВ. Анализ результатов показал, что сердечные и цереброваскулярные осложнения, произошедшие за 2 года наблюдения, можно было точно предсказать только с помощью сложного многокомпонентного показателя, который включал СПВ. Авторы предположили, что такая оценка может применяться для предсказания атеросклеротичеДанные многих исследований выявили повышение СПВ у пациентов с АГ по сравнению с нормотониками. Однако показатели СПВ в разных исследованиях различались между собой в зависимости от сегмента артериального русла, на котором проводилось исследование, классификации АГ, используемой в исследовании, а также от возраста и особенностей гипотензивной терапии. В настоящее время установлено, что изменения сосудистой стенки регистрируются у пациентов с АГ уже на ранних стадиях заболевания. Сила связи жесткости артерий с АД увеличивается по мере утяжеления гипертензии. Эти изменения могут быть обусловлены не только повышением АД, но и первичной патологией сосудистой стенки. В группе больных АГ молодого и подросткового возраста не обнаружено грубых нарушений эластических свойств сосудов разного калибра. Тем не менее, несмотря на малые сроки заболевания и умеренную выраженность АГ в исследуемой группе, выявлено повышение скорости распространения пульсовой волны по аорте, особенно у лиц с метаболическим синдромом. Повидимому, этот показатель является наиболее чувствительным, отражая ранние нарушения эластических свойств сосудистой стенки. Высокая информативность и техническая простота выполнения позволяют рекомендовать этот метод в качестве скрининга для применения у пациентов молодого возраста [3]. В ряде исследований показана коррелирующая со средним АД более высокая СПВ. У пациентов с пограничной АГ по сравнению с нормотониками СПВ выше и коррелирует со средним АД. Также имеются данные о сходных изменениях эластичности и жесткости сосудов у пациентов с синдромом «белого халата» и стабильной АГ. Считается, что по снижению аортальной СПВ можно точно судить о прогнозе на фоне гипотензивной терапии. Недостаточное снижение СПВ, несмотря на существенное снижение среднего АД на фоне гипотензивной терапии, достоверно коррелирует с повышением сердечно-сосудистой смертности (ССС). У больных с АГ СПВ коррелирует с индексом массы тела, причем тесная связь СПВ и ожирения не зависит от пола, возраста, уровня АД, ассоциированных метаболических расстройств. Снижение массы тела приводит к улучшению артериальной растяжимости и податливости. Жесткость артерий зависит от типа распределения жировой ткани: она выше при абдоминальном висцеральном ожирении. В наших исследованиях у женщин с ожирением мы также выявили сильную связь между индексом массы тела и СПВ [4]. При нарушениях углеводного обмена артериальная растяжимость уменьшается, что более выражено на уровне аорты и нижних конечностей. Она достоверно коррелирует с длительностью заболевания при сахарном диабете (СД) типа 2. Высокая СПВ регистрируется у больных СД типа 2 и у лиц без СД, но имеющих отягощенную наследственность по СД типа 2. Имеется взаимосвязь между СПВ и уровнем глюкозы натощак, уровнем инсулина и инсулинорезистентностью. При сочетании АГ и СД СПВ достоверно выше, чем при наличии одного из них. Выявлено, что сильной независимой детерминантой СПВ является уровень глюкозы натощак, что может использоваться для оценки влияния ФР ССЗ на артериальную жесткость у пациентов из группы высокого риска. Все клинические исследования при хронической почечной недостаточности (ХПН) также демонстрируют повышение СПВ в аорте, артериях нижних конечностей, и в меньшей степени – верхних конечностей. Установлено, что артериальная жесткость является независимым предиктором ССС и общей смертности при терминальной ХПН. При проведении крупномасштабных сравнительных исследований ских событий и может использоваться в профилактической медицине [5]. В другом клиническом исследовании анализировалась аортальная СПВ как маркер ССЗ на основании фрамингемских критериев. Наблюдалось стойкое повышение каротидно-феморальной СПВ у больных с любыми фатальными и нефатальными заболеваниями (инфаркт миокарда, другие ССЗ, цереброваскулярная болезнь, инсульт). Оказалось, что для любого типа сердечно-сосудистого риска аортальная СПВ является более сильным предиктором, чем курение, уровень глюкозы, общего холестерина и др. Более того, во всех возрастных группах СПВ была наилучшим предиктором ССС (рис. 1) [6]. Таким образом, по данным ряда эпидемиологических и клинических исследований, установлено, что СПВ как суррогатный маркер артериальной жесткости является сильным независимым предиктором ССС и общей смертности, включая фатальный инсульт. Выявление этого факта и привело к тому, что наряду с ранее установленными критериями ПОМ, такими как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и толщина интимы–медии (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА), повышенная СПВ в 2007 г. была включена в число критериев поражений органов-мишеней [7]. Поэтому оценка артериальной жесткости может служить важным диагностическим инструментом для выявления пациентов с высоким риском ССЗ и для оценки эффективности терапии. Центральное АД – новая цель антигипертензивной терапии Несомненно, что для достижения главной цели лечения пациентов с АГ требуется снижение АД до целевого уровня. Существуют убедительные доказательства пользы непосредственного снижения АД для профилактики сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Признано, что непосредственное снижение АД, т.е. снижение АД per se, оказывает благоприятное влияние на прогноз. Так, снижение диастолического АД (ДАД) на 5–6 мм рт. ст. снижает риск инсульта на 42%, а риск сердечно-сосудистых событий – на 15%. В целом, чем выше АД, тем выше сердечно-сосудистый риск. Значение имеет как повышение ДАД, так и систолического АД (САД). Однако в последние годы получены доказательства того, что повышение САД связано с более высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, чем повышение ДАД. В исследовании MRFIT показано, что уровень смертности на 10 тыс. человек в год при повышении САД>160 мм рт. ст. и нормальном ДАД составляет 81, а уровень смертности при повышении ДАД>100 мм рт. ст. и нормальном САД только 21. В других исследованиях также доказано, что относительный риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) у лиц с изолированной диастолической АГ составляет 1,2, а у лиц с изолированной систолической артериальной гипертензией – 1,8 [2]. Вопрос о вкладе САД и ДАД в смертность от ИБС и других ССЗ очень важный, так как ранее доминировала точка зрения о том, что основной целью лечения является снижение ДАД. Не только САД и ДАД связаны с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований показано, что связь с пульсовым АД ССЗ не менее значима. В настоящее время известно, что увеличение ПД ассоциировано с существенным ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что обусловлено увеличением жесткости артериальной стенки [8]. Данные многих исследований показывают, что повышенное ПД как при измерении в клинике, так и при амбулаторном мониторировании, возможно, является даже более сильным предиктором исходов ССЗ. В связи с этим считается, что наиболее неблагоприятный прогноз имеет изолированная систолическая АГ, распространенность которой особенно велика в пожилом возрасте. Именно поэтому в настоящее время высокое ПД у пожилых признано как ФР при определении сердечно-сосудистого риска [1]. Однако во всех этих случаях речь идет исключительно об АД, которое измеряется традиционным способом на плечевой артерии. В то же время появились данные о том, что центральное АД (ЦАД), как систолическое (ЦСАД), так и пульсовое (ЦПД), повышающееся при увеличении жесткости крупных артерий, является лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий, чем АД на плечевой артерии [9]. Известно, что среднее АД практически не отличается в разных артериях, в то же время ЦСАД и ЦПД могут значительно отличаться от САД и ПД на плечевой артерии в зависимости от СПВ, определящей время возвращения отраженной волны с периферии к аорте. В нормальной артериальной системе после сокращения желудочка в систолу пульсовая волна направляется из места возникновения (аорта) в крупные средние, а затем мелкие сосуды с определенной скоростью. По пути прохождения волна встречается с разными препятствиями (например, бифуркации), вследствие чего возникают отраженные волны, направляющиеся к аорте. При достаточной эластичности крупных сосудов, прежде всего аорты, отраженная волна абсорбируется. Важно и то, что она возвращается в период систолы. В случае увеличения жесткости (снижении эластичности) аорты отраженная волна не абсорбируется в достаточной мере и, как правило, в связи с более высокой СПВ возвращается в период систолы, что приводит к увеличению ЦСАД. Последствием усилившейся ригидности и повышения ЦАД. является изменение постнагрузки на левый желудочек и нарушение коронарной перфузии, что приводит к ГЛЖ, повышению потребности миокарда в кислороде. Помимо величины ЦАД, существует показатель прироста давления, индекс аугментации (AIx) выражающийся в процентах, который определяется как разница давлений Рис. 3. Исследование CAFE: снижение ЦСАД и САД на плечевой артерии. мм рт. ст. 140 САД на плечевой артерии 135 130 ЦСАД 125 120 115 1 2 3 4 5 6 ке. АД при включении в исследование составило 160/93 мм рт. ст. Большинство (95%) участников получали комбинированную антигипертензивную терапию. К концу исследования АД в плечевой артерии в обеих группах снизилось примерно одинаково. Однако терапия атенололом/бендрофлуметиазидом приводила к уширению кривой ЦАД с более выраженным поздним систолическим пиком. При этом в группе амлодипина/периндоприла ЦСАД оказалось значительно ниже, чем в группе атенолола/бендрофлуметиазида (разница 4,3 мм рт. ст.; p<0,0001), и эти различия стали – атенолол/бендрофлуметиазид Рис. 4. Результаты исследования REASON. – амлодипин/периндоприл прослеживаться с самого начала наблюдения (рис. 3). Снижение ЦПД также было несколько больше в группе амлодипина/периндоприла (3,0 мм рт. ст.; p<0,0001). Это бы5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -20,8 ЦСАД ЦПД Alx 4 -1,9 -3,06 -11,2 1,83 ло связано с тем, что в группе атенолола/бендрофлуметиазида прирост ЦАД оказался значительно выше (разница 3,8 мм рт. ст., или 6,5%; p<0,0001; см. рис. 3). Различий в скорости распространения пульсовой волны не обнаружено (p=0,3). При анализе связи между ЦАД и клиническими событиями оказалось, что ЦПД и систолический прирост ЦАД были достоверно связаны с комбинированной конечной точкой (все сердечно-сосудистые события и процедуры + разви– периндоприл/индапамид – атенолол Таблица 2. Влияние антигипертензивных препаратов на СПВ и индекс аугментации Препарат СПВ AIx ИАПФ ↓ ↓↓ БРА ↓ ↓↓ БАБ ↓↓ ↑ БКК ↓ ↓↓ Тиазидные диуретики ↔ ↓ тие почечной недостаточности). Эти данные свидетельствуют о том, что антигипертензивные препараты по-разному влияют на ЦАД и центральную гемодинамику, несмотря на сходное изменение АД в плечевой артерии. Более того, вполне вероятно, что ЦПД может служить критерием риска развития сердечно-сосудистых событий. Есть мнение, что полученные данные о связи антигипертензивной терапии и ЦАД, по крайней мере частично, объясняют различия в частоте сермежду первым, ранним пиком (вызванным сердечной систолой) и вторым, поздним (появляющимся в результате отражения первой пульсовой волны) систолическим пиком, деленная на ЦПД (рис. 2). Показано, что ЦАД, особенно ЦПД, и AIx коррелируют со степенью ремоделирования крупных артерий и СПВ как классического показателя жесткости сосудистой стенки [10]. Существенную информацию относительно прогностического значения ЦАД предоставило исследование CAFE, которое являлось фрагментом исследования ASCOT. В это исследование включались пациенты с АГ без лечения (САД≥160 мм рт. ст. или ДАД≥100 мм рт. ст.), либо получающие антигипертензивную терапию, но имеющие АД≥140 мм рт. ст. или ≥90 мм рт. ст. соответственно. У всех пациентов, помимо АГ, имелись еще 3 дополнительных фактора сердечно-сосудистого риска (мужской пол, курение, возраст >55 лет, ГЛЖ, СД типа 2, цереброваскулярная болезнь, заболевание периферических сосудов и др.), таким образом, все больные были пациентами высокого риска. Пациенты получали терапию амлодипином (максимальная доза 10 мг/сут) с периндоприлом (Престариум, «Сервье», Франция; максимальная доза 8 мг/сут) либо атенололом (при хорошей переносимости – максимальная доза 100 мг/сут) с тиазидным диуретиком бендрофлуметиазидом (максимальная доза 2,5 мг/сут). Измерялось АД на плечевой артерии, с помощью аппланационной тонометрии и программного обеспечения определялись ЦСАД, ЦПД, у 114 пациентов – скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном участдечно-сосудистых осложнений в группах атенолола/бендрофлуметиазида и амлодипина/Престариума, полученные в исследовании ASCOT. Считается, что разные классы антигипертензивных препаратов поразному влияют на центральную гемодинамику (табл. 2) [12]. Установлено, что бета-адреноблокаторы (БАБ) менее эффективны в отношении снижения ЦАД и индекса аугментации, а блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) оказывают примерно равное влияние на этот показатель. Тиазидные диуретики несколько уступают ИАПФ, БРА и БКК в снижении AIx. Эти данные нельзя считать окончательными. Так, имеются публикации, свидетельствующие о том, что БРА в артериальная гипертензия и метаболический синдром 47 меньшей степени, чем ИАПФ, снижают ЦАД [13]. Нельзя забывать и том, что существуют внутриклассовые различия препаратов. Показано, что многие БАБ оказывают значительно большее влияние на ЦАД, чем атенолол, на основании исследований с которым в основном и был сделан вывод о низкой эффективности БАБ. То же относится и к другим фармакологическим группам. Есть данные о том, что не все ИАПФ одинаково влияют на показатели центральной гемодинамики. Продемонстрировано, что квинаприл достоверно больше снижает ЦАД, чем каптоприл, а периндоприл имеет преимущества перед цилазиприлом по влиянию на параметры центральной гемодинамики [13, 14]. В этом контексте, особенно в свете результатов исследования CAFE´ , представляют интерес результаты исследования REASON, в котором сравнивалось влияние на ЦСАД и ЦПД атенолола и комбинации периндоприла с тиазидным диуретиком (индапамидом). В группе периндоприла/индапамида снижение ЦСАД и ЦПД было достоверно больше, чем в группе атенолола (рис. 4). Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что результаты исследования CAFE´ во многом зависят от включения в комбинацию ИАПФ с БКК именно периндоприла, доказавшего свои преимущества по снижению ЦАД и в комбинации с тиазидным диуретиком. Таким образом, результаты многих исследований, проведенных в течение последнего времени, продемонстрировали важность определения характеристик жесткости сосудистой стенки и уточнили роль определения центрального АД, в особенности ПД и индекса аугментации. Учитывая то, что в настоящее время имеются современные неинвазивные методики, позволяющие определить эти параметры, вероятно, что в ближайшее время могут быть уточнены и определены новые цели терапии пациентов с АГ с использованием антигипертензивных препаратов, включающие оценку центрального АД, а полезность и эффективность такой терапии будет оцениваться не только по результатам динамики периферического АД, измеренного на плечевой артерии.

About the authors

O. A Kislyak

A. V Starodubova

References

Supplementary files