Aktivnost' renina plazmy – faktor riska i samostoyatel'naya mishen' antigipertenzivnoyterapii: rol' aliskirena

Full Text

И стория изучения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад, когда был идентифицирован ренин – первый ее компонент. В серии опытов, остающихся одним из эталонов экспериментальной медицины, R.Tigerstedt и его студент P.Bergman показали, что введение экстракта почки оказывает выраженное гипертензивное действие у животных, подвергнутых нефрэктомии: использование именно этой модели подтверждало, что подъем артериального давления (АД) провоцируется веществом, вырабатываемым непосредственно структурами почечной ткани. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина. В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) доступен в клинической практике, и его назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) II не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений. Клиническое наблюдение Больной Р., 36 лет, хирург, работающий в одной из больниц г. Москвы. В течение последних 10 лет – ненормированный рабочий день, 24-часовые дежурства, в том числе в выходные дни. Стаж курения – 17 лет (до 20 сигарет в день). В течение последних 5 лет отмечает увеличение массы тела до 109 кг (индекс массы тела – ИМТ 31,5 кг/м2) с формированием абдоминального ожирения (окружность талии 104 см). Последние 3 года беспокоят упорные головные боли, исходно интерпретированные как головная боль напряжения; однако при самостоятельном измерении АД зарегистрировано его повышение до 150/90 мм рт. ст. Госпитализирован в кардиологическое отделение одного из стационаров г. Москвы: величины АД не превышали 135/80 мм рт. ст. (повышенное нормальное АД), однако при амбулаторном суточном мониторировании АД подтверждено наличие артериальной гипертензии (АГ) I степени. Основные варианты ее вторичных форм (первичный гиперальдостеронизм, хронические заболевания почек, стенозирующее поражение почечных артерий) исключены в связи с отсутствием соответствующих клинических, лабораторных и инструментальных маркеров: изменения мочи отсутствовали, фильтрационная функция почек была сохранной, оцененные при ультразвуковом исследовании размеры почек – нормальными, в границах нормы оставалась и сывороточная концентрация калия. В пользу эссенциальной АГ свидетельствовали особенности семейного анамнеза: дед по отцовской линии страдал АГ, в 58 лет перенес острый инфаркт миокарда, умер в 65 лет от хронической сердечной недостаточности; отец пациента с 40 лет страдает АГ и сахарным диабетом (СД) типа 2. У больного впервые выявлена гипертриглицеридемия (165 мг/дл), которая наряду с АГ и абдоминальным ожирением могла рассматриваться как признак формирующегося метаболического синдрома (МС). Также обращала на себя внимание умеренная гиперурикемия (7,2 мг/дл). Назначен атенолол (по 25 мг 2 раза в сутки), который приводил к кратковременному (не более 4–5 ч) снижению АД до нормальных величин. Через 3 нед больной самостоятельно прекратил его прием в связи с тем, что, по его мнению, этот препарат затруднял адаптацию к физическим нагрузкам (пациент периодически занимался бодибилдингом). От приема гидрохлоротиазида пациент отказался в связи с тем, что этот препарат способен индуцировать эректильную дисфункцию и усугублять имеющиеся у него обменные нарушения, в том числе гипертриглицеридемию и гиперурикемию. В дальнейшем принимал лизиноприл (10 мг/сут), обеспечивавший нормализацию АД, но в ранние утренние часы (особенно во время суточных дежурств) пациент отмечал его подъем, особенно в ситуации, когда фактическое время очередного приема препарата отличалось от запланированного более чем на 40 мин; кроме того, этот препарат обусловил развитие трудно переносимого сухого кашля. В связи с недостаточной эффективностью предшествующей антигипертензивной терапии применен прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен, 150–300 мг/сут). Расилез хорошо переносился и обеспечивал устойчивое снижение АД даже при некотором отклонении от должного времени приема. В течение 1 мес при приеме Расилеза в дозе 300 мг/сут удалось достичь устойчивого снижения АД<140/90 мм рт. ст. Насколько обоснована модуляция плазменной активности ренина у всех больных АГ? Ренин – фермент, обусловливающий трансформацию ангиотензиногена в АТ I, – этап, без которого невозможна дальнейшая активация РААС. Более того, от интенсивности формирования АТ I, в дальнейшем с помощью АПФ преобразующегося в наиболее активный у человека ангиотензин II, и, таким образом, от активности ренина зависит тонус РААС в целом и, следовательно, выраженность связанных с ним позитивных и негативных эффектов ее компонентов на ткани-мишени (миокард, сосудистая стенка, почечная ткань), реализующихся через взаиРис. 1. Синтез ренина юкстагломерулярной клеткой и дальнейшая активация РААС. снижающий содержание ренина в плазме крови [9]. Блокируют секрецАМФ элементсвязывающий протеин Экспрессия мРНК ренина Ген Ren Клеточное ядро Негативный регуляторный элементсвязывающий протеин Блокада экспрессии мРНК ренина цию и активацию ренина последующие компоненты РААС, усиливающие процессы антинатрийуреза, в том числе АТ II и альдостерон, а также продуцируемые эндотелиоцитами медиаторы вазоконстрикции, например эндотелин-1, физиологические активаторы внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, в первую очередь представители Препроренин Проренин Активный ренин Цитоплазма/комплекс Гольджи семейства натрийуретических пептидов, а также тромбоксан А2 и ионы кальция [3]. Таким образом, число больных АГ, которым могли бы быть показаны прямые ингибиторы ренина, очень велико. В эту группу могут быть отнесены все пациенты, у которых становление и нарастание АГ определяется избыточной активацией РААС, в том числе во взаимосвязи с Ангиотензиноген АТ I АТII Кровоток АПФ персистирующим гипертонусом симпатической нервной системы, – имеющие МС, СД типа 2, хроническую почечную недостаточность, а также женщины в менопаузе и помодействие с рецепторами к АТ типа 1 и 2, а также рецепторами к альдостерону. Необходимо еще раз подчеркнуть, что если последующие этапы активации РААС могут осуществляться при участии разных ферментов (так, помимо АПФ, образование АТ II из АТ I могут катализировать химаза, катепсин G), то образование АТ I из ангиотензиногена невозможно без участия ренина, что придает этому ферменту статус ключевого, контролирующего активность РААС. Юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почки – место синтеза ренина – был впервые описан J.Ruyter в 1925 г. С помощью электронной микроскопии с применением специальных антисывороток удалось установить, что ренин синтезируется в шероховатой эндоплазматической сети; предшественниками его являются препроренин и проренин (рис. 1). В последующем ренин упаковывается в комплексе Гольджи и накапливается в гранулах эпителиоидных клеток ЮГА [1]. Гранулы эпителиоидных клеток ЮГА содержат также ферменты-протеазы, в частности катепсин B, непосредственно трансформирующий неактивный проренин в активный ренин [2, 3]. Значение избытка активного ренина в становлении и нарастании АГ особенно четко подтверждено на примере реноваскулярного ее варианта, развивающегося в условиях глобальной почечной гипоперфузии при сужении магистральной почечной артерии (экспериментальная модель, предложенная H.Goldblatt в 1934 г.) [4, 5]. При почечной ишемии число клеток, продуцирующих ренин, расширяется. В частности, эту способность приобретают мезангиоциты [6], но ведущую роль в продукции активного ренина попрежнему сохраняет ЮГА. Секрецию ренина в условиях почечной гипоперфузии – ишемии провоцирует в первую очередь снижение интенсивности стимуляции барорецепторов, локализующихся в стенке афферентной клубочковой артериолы, наблюдающееся при уменьшении растяжения ее стенки вследствие недостаточного кровенаполнения [7]. ост секреции ренина обусловливает также снижение концентрации натрия в цитоплазме клеток macula densa, как правило, наблюдающееся при недостаточной реабсорцбии его в почечных канальцах. Кроме того, рост секреции и активации ренина – типичное последствие гиперстимуляции почечных β1-адренорецепторов c последующей активацией циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), особенно заметных в условиях стойкого повышения тонуса симпатической нервной системы [8]. Данное обстоятельство существенно расширяет число вариантов АГ, сопряженной с увеличением плазменной активности ренина, позволяя отнести к их числу не только реноваскулярную АГ и хроническую почечную недостаточность, но и ожирение, МС, СД типа 2 и постменопаузу. Необходимо тем не менее подчеркнуть, что именно состояние натриевого гомеостаза, как правило, сохраняет преобладающее значение в модуляции активности и синтеза ренина. Так, например, показано, что у здоровых мужчин нагрузка натрием приводит к дальнейшему снижению плазменной концентрации ренина даже тогда, когда они принимают β1-адреноблокатор метопролол, стменопаузе. У обсуждаемого молодого пациента можно констатировать МС, включающий не только АГ, но и гипертриглицеридемию, а также абдоминальное ожирение. Следует подчеркнуть, что ожирение представляет собой одну из главных детерминант трансфомации предгипертензии (или повышенного нормального АД, эпизодически регистрировавшегося у обсуждаемого пациента) в стойкую АГ. Так, по данным H.Tomiyayma и соавт. (2009 г.), в течение 3 лет наблюдавших за 777 мужчинами с предгипертензией, ИМТ>25 кг/м2 сопряжен с увеличением вероятности развития АГ в 2,27 раза [10]. Молодые больные АГ, особенно с формирующимся МС, всегда характеризуются активацией РААС (одним из основных источников ее являются бурые адипоциты, преобладающие при абдоминальном ожирении [11]), но ИАПФ у них еще не имеют особых преимуществ и при этом могут плохо переноситься (в частности, вызывать сухой кашель), тем самым приводя к утрате приверженности антигипертензивной терапии. Другие классы антигипертензивных препаратов в данной ситуации также не вполне показаны: тиазидовые диуретики могут усугублять имеющиеся метаболические расстройства, в том числе гипертриглицеридемию, возможную при абдоминальном ожирении и инсулинорезистентности склонность к гипергликемии, а также гиперурикемию, и провоцировать некоторые нежелательные явления (эректильную дисфункцию), существенно ухудшающие качество жизни больных. Широко распространенную в нашей стране практику назначения молодым больным АГ βТаблица 1. Сравнительная характеристика показателей плазменной концентрации и активности ренина Плазменная концентрация ренина Плазменная активность ренина Отражает содержание ренина в плазме крови • Отражает истинную активность ренина, исходя из количества образовавшегося АТ I Единицы измерения – пг/мл, нг/мл • Единицы измерения отражают интенсивность образования АТ I в единицу времени в заданном объеме – нг/мл/ч Весь пул ренина, описываемый этим показателем, • Меняется, если часть ренина инактивируется потенциально обладает ферментативной активностью Если часть ренина инактивирована (например, прямым • Объективно отражает динамику активности ренина ингибитором ренина), показатель не изменится Не всегда позволяет описать динамику активности ренина • Требует соблюдения техники забора и хранения проб крови Стабильный показатель, величина которого несущественно меняется при несоблюдении техники забора и хранения крови адреноблокаторов, особенно атенолола и др., влияние которых на долгосрочный прогноз спорно, следует признать порочной. Обсуждаемая группа пациентов нуждается в качественно ином подходе к лечению, требованиям к которому не соответствовал ни один из классов антигипертензивных препаратов. В настоящее время на роль предпочтительного для них может претендовать прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен). Как оценить активность ренина и необходимо ли ее определение всем больным АГ? В настоящее время доступно определение плазменной концентрации и плазменной активности ренина [3, 12]. Как и в отношении определения других ферментов, при оценке плазменной концентрации и активности ренина необходимо строгое соблюдение некоторых правил. Предпочтительно брать кровь в охлажденные пробирки и хранить их при 0–5°С: если их хранят при комнатной температуре, наблюдается достоверное снижение обоих показателей. Продолжительность хранения образцов крови, предназначенных для определения плазменной активности ренина, не должна быть чрезмерной: установлено, что при хранении плазмы крови в течение 7 нед при -20°С ее величина в среднем снижается на 30%, в то время как концентрация ренина в плазме крови уменьшается не более чем на 5% [12]. Активность ренина плазмы можно рассматривать как показатель, более точно отражающий силу действия ренина и связанную с ним активацию РААС (табл. 1). В целом соблюдение правил определения показателей, характеризующих интенсивность секреции, синтеза, а также выраженность гемодинамических и тканевых эффектов ренина, требует госпитализации пациентов и целесообразно, очевидно, только в том случае, если результаты определения плазменной активности ренина могут иметь решающее диагностическое значение, например, в процессе поиска реноваскулярной АГ. В других ситуациях, при которых повышение плазменной активности ренина вероятно (МС, СД типа 2, хроническая почечная недостаточность, длительный прием тиазидовых, петлевых диуретиков, а также ИАПФ), подтверждение его наличия у амбулаторных больных не требуется. Повышение плазменной активности ренина – диагностический или прогностический маркер? Ориентируясь на результаты клинических исследований, можно утверждать, что активность ренина плазмы представляет собой один из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза. Так, L.Sechi и соавт. (2008 г.) при обследовании 247 больных эссенциальной АГ продемонстрировали, что рост плазменной активности ренина предрасполагает к активации эндотелийзависимого и плазменного звена гемостаза и, соответственно, увеличивает вероятность тромбозов, в том числе на уровне микроциркуляции, закономерно усугубляющих выраженность поражения органов-мишеней [13]. В данной работе обнаружена прямая корреляция между плазменной активностью ренина, сывороточной концентрацией фибриногена, плазменным уровнем D-димера и ингибитора активатора плазминогена типа 1, а также признаками гипертензивного поражения сердца и почек. Как уже отмечалось ранее, существуют многие обстоятельства, при которых плазменная активность ренина может оказаться стойко повышенной у больного АГ (МС, СД типа 2, абдоминальное ожирение, хроническая болезнь почек). Так, при обследовании 2056 жителей города Такаhata (Япония), не получающих постоянной антигипертензивной терапии, выявлено, что плазменная активность ренина у мужчин достоверно превосходит таковую у женщин [14]. Более того, оказалось, что в общей популяции повышение плазменной активности ренина встречается очень часто: у 26,3% мужчин и 12,7% женщин. Эти данные, очевидно, могут обосновывать существенное расширение показаний к применению прямых ингибиторов ренина с целью улучшения долгосрочного прогноза. К росту плазменной активности ренина предрасполагали увеличение сывороточной концентрации общего белка, снижение экскреции натрия с мочой (у мужчин – курение, а у женщин и повышение сывороточного уровня липопротеинов высокой плотности). Следовательно, некоторые группы представителей общей популяции (например, курильщики) могут нуждаться в целенаправленном снижении активности ренина плазмы с помощью соответствующих лекарственных препаратов (прямые ингибиторы ренина). Подъем плазменной активности ренина типичен для пациентов с ожирением: после его успешного хирургического лечения с помощью гастропластики, напротив, удается констатировать достоверное уменьшение этого показателя [15]. К росту активности ренина плазмы предрасполагают также препараты, блокирующие последующие уровни РААС (в первую очередь ИАПФ) [16, 17], а также увеличивающие экскрецию натрия (в частности, тиазидовые диуретики [18]). Именно этим обстоятельством во многом объясняют нередко наблюдающееся при продолжительном применении снижение антигипертензивного действия ИАПФ (так называемый феномен ускользания эффекта) и тиазидовых диуретиков, а также то, что степень их влияния на темп поражения органов-мишеней часто оказывается меньше прогнозируемой на основании результатов контролируемых клинических исследований. ост плазменной активности ренина, обусловленный метаболическими нарушениями или ятрогенный, всегда определяет дальнейшее ухудшение сердечно-сосудистого прогноза, доказываемое в том числе и результатами эпидемиологических исследований. Так, с 1972 по 1978 г. в исследование Northwick Рис. 2. Показатели, характеризующие активность гуморальных систем, регулирующий натрийурез/антинатрийурез и вероятность неблагоприятных исходов у больных ХСН: исследование Val-HeFT (адаптировано из [22]). Повышенная активность ренина плазмы (АРП) связана с повышенным риском смерти на 27% у больных, получающих адекватную терапию ХСН Риск смерти Относительный риск 1,27 24±5%), постоянно получающих эналаприл, рост активности ренина плазмы является независимой детерминантой повышения плазменной концентрации АТ II, по мере увеличения которой в свою очередь достоверно возрастает вероятность клинического ухудшения ХСН и смерти [23]. Ростом плазменной акАРП ≥5,26 нг/мл/ч Норадреналин≥394 пг/мл МНУП*≥97 пг/мл Альдостерон≥101 пг/мл [95% доверительный интервал 1,09–1,48) 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 тивности ренина, всегда наблюдающимся по мере снижения скорости клубочковой фильтрации [24], можно, по крайней мере частично, объяснить значительное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек. В 2009 г. на очередной сессии American College of Cardiology было представлено несколько сообщений, в ко* МНУП – мозговой натрийуретический пептид. торых продемонстрировано негативное прогностическое значение повышения плазменной активности рениPark Heart Study были включены 804 рабочих – жителей Лондона в возрасте от 40 до 64 лет. Целью исследования, завершившегося в 1991 г., была демонстрация взаимосвязи плазменной активности ренина с особенностями течения ишемической болезни сердца у больных АГ: оказалось, что у лиц с АГ, имеющих плазменную активность ренина, относящуюся к верхнему тертилю значений, относительный риск фатального и нефатального острого ИМ, а также внезапной коронарной смерти на 26% выше, чем у тех, у кого активность ренина плазмы не выходила за рамки нижнего тертиля значений [19]. В 1991 г. M.Alderman и соавт. (1991 г.) показали достоверное увеличение риска острого ИМ по мере возрастания активности ренина плазмы [20]. В исследовании SAVE – одном из первых, показавших положительное влияние ИАПФ на прогноз больных острым ИМ, – рост плазменной активности ренина (можно предположить, что по крайней мере у части больных его усугубил прием ИАПФ) обусловливал достоверное увеличение риска сердечно-сосудистой смерти в 1,6 раза. Рост плазменной активности ренина оказался достоверным маркером неблагоприятного прогноза наряду с увеличением плазменной концентрации предсердного натрийуретического пептида [21]. Исходная плазменная активность ренина, наряду с плазменной концентрацией мозгового натрийуретического пептида и норэпинефрина (рис. 2), оказались независимым предиктором смерти, асистолии желудочков, потребовавшей сердечно-легочной реанимации, госпитализации, обусловленной сердечной недостаточностью, и потребности в инфузии препаратов с инотропным и вазодилатирующим действием в течение первых 4 ч с момента поступления в стационар у пациентов с хронической сердечной недостаточностью – ХСН (фракция выброса левого желудочка <40%), включенных в исследование ValHeFT [22]. Cпровоцированные ИАПФ рост плазменной активности ренина и активация последующих компонентов РААС, в частности АТ II, могут оказывать негативное влияние на течение ХСН. По данным E.Roig и соавт. (2000 г.), у пациентов с ХСН (средняя фракция выброса левого желудочка на с точки зрения значительного увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений. T.Bair и соавт. проследили в течение 3 лет судьбу 1172 больных, имевших установленный стеноз коронарных артерий >70% и включенных в Intermountain Heart Collaborative Study, в зависимости от исходной плазменной активности ренина. У всех пациентов отсутствовала ХСН (фракция выброса левого желудочка >45%) и они не получали β-адреноблокаторов. При сопоставлении пациентов, у которых величина плазменной активности ренина относилась, соответственно, к нижней и верхней тертилям, показано, что рост этого показателя обусловливает увеличение вероятности смерти в 1,4 раза (р=0,02) и ХСН – в 2,06 раза (р=0,006). Анализ этой популяции пациентов, предпринятый J.Muhlestein и соавт., показал, что в группах пациентов, перенесших сердечно-сосудистые осложнения, чаще (не менее чем у 35%) обнаруживаются величины плазменной активности ренина, относящиеся к максимальной тертили. Ключевые исследования, показавшие взаимосвязь АРП с сердечно-сосудистыми событиями, приведены в табл. 2. Таблица 2. Ключевые исследования, показавшие взаимосвязь АРП с сердечно-сосудистыми (CC) событиями Исследование Пациенты Средний период наблюдения СС события Alderman и соавт. [20] J.Rouleau и соавт. (SAVE) [21] АГПосле инфаркта миокарда 3 года 7 мес3 года 2 мес ↑ АРП связано с ↑ частоты инфаркта миокарда↑ АРП связано с ↑ риском СС-смерти,развития тяжелой сердечной недостаточности и повторного инфаркта миокарда R.Latini и соавт. (Val-HeFT) [22] ХСН 1 год 11 мес ↑ АРП связано с ↑ риском СС-смерти и осложненийХСН T.Bair и соавт. (Intermountain Heart Registry) [ACC. 2009] ИБС (коронарный атеросклероз) 3 года ↑ АРП связано с ↑ риском смерти и госпитализаций по причине ХСН G.Vergaro и соавт. [ESC, 2008] ХСН (пациенты на оптимальной 1 год 10 мес ↑ АРП связано с ↑ риском СС-событий (смертии осложнений) терапии) Таким образом, в настоящее время плазменную активность ренина не следует рассматривать как показатель, который необходим в клинической практике только для диагностики сравнительно редко встречающихся вторичных форм АГ (в первую очередь реноваскулярной). Клиническое и прогностическое значение плазменной активности ренина может быть сформулировано следующим образом: показатель стойко повышается при АГ с другими факторами риска (мужской пол, курение, СД типа 2, ожирение, МС) и при наличии поражения органов-мишеней (стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации); рост плазменной активности ренина нередко бывает ятрогенным, спровоцированным приемом ИАПФ и/или диуретиков, обусловливающих почечные потери натрия (петлевые, тиазидовые): при этом всегда наблюдается дальнейшая активация РААС, Рис. 3. Алискирен непосредственно связывает активный центр ренина. Ренин Алискирен Ангиотензиноген Рис. 4. Терапия, основанная на блокаторе рецепторов АТ II, антагонисте кальция и диуретике, теряет эффективность с увеличением степени ожирения. Количество пациентов, достигших контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) на 12-й неделе лечения % 80 68,8 обусловливающая утрату контроля над АД и прогрессирование ХСН; увеличение плазменной активности ренина всегда предрасполагает к увеличению выраженности поражения органов-мишеней и потенциально фатальных сердечно-сосудистых и почечных осложнений; 60 56,7 40 20 59,4 50,0 53,9 43,8* 34,7** 16,7** повышенная плазменная активn=97 n=16 n=106 n=10 n=102 n=16 n=101 n=12 ность ренина является самостоятельной мишенью для фармакологического воздействия с помо0 I/II III I/II III I/II III I/II III Степень ожирения щью прямого ингибитора ренина Расилеза (алискирена), позволяющего добиться достоверного Расилез/ГХТЗ 300/25 мг ибесартан/ГХТЗ 300/25 мг амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг ГХТЗ 25 мг снижения АД и торможения прогрессирования поражения органов-мишеней. * p≤0,05; **p≤0,01 vs Расилез / ГХТЗ. Степень ожирения I–II: ИМТ 30–39 кг/м2; cтепень ожирения III: ИМТ≥ 40 кг/м2. Насколько убедителен опыт клинического применения прямого ингибитора ренина алискирена? Негативное прогностическое значение повышения плазменной активности ренина определяет актуальность поиска подходов к ее устранению, направленных на торможение прогрессирования поражения органов-мишеней и улучшение долгосрочного прогноза пациентов из группы высокого риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений. После многих десятилетий экспериментальных исследований в клинической практике стал доступным прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен), непосредственно связывающийся с активным центром ренина (рис. 3) и, следовательно, практически не вмешивающийся в базальный «физиологический» тонус РААС [25]. Сродство алискирена к активированному ренину подтверждается его способностью накапливаться в секреторных рениновых гранулах эпителиоидных клеток ЮГА [26]. Исходя из результатов контролируемых клинических исследований, Расилез (алискирен) в настоящее время может претендовать на роль одного из наиболее эффективных антигипертензивных препаратов, применение которого обосновано как в начале лечения АГ (в том числе в режиме монотерапии), так и в комбинациях. Контролируемые клинические исследования показали, что переносимость алискирена сопоставима с плацебо [27], что позволяет рассчитывать на хорошую приверженность лечению, а продолжительность действия этого препарата превосходит 24 ч: так, индуцированная алискиреном органная (в частности, почечная) вазодилатация может сохраняться до 48 ч [3]. Объединенный анализ клинических исследований, суммарно включавших 8481 больного [28], получавшего монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 или 300 мг/сут обусловливал снижение систолического АД на 12,5 и 15,2 мм рт. ст. соответственно по сравнению со снижением на 5,9 мм рт. ст., отмеченным у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт. ст. соответственно (в группе плацебо – на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено. При применении ИАПФ по закону отрицательной обратной связи происходит увеличение как концентрации проренина, так и плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством объясняется нередко отмечаемое снижение эффективности ИАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенного АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты ИАПФ еще не были установлены достоверно, было показано, что по мере увеличения их дозы отмечается достоверное нарастание плазменной активности ренина и плазменной концентрации АТ I [29]. Наряду с ИАПФ и блокаторами рецепторов АТ II провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также препараты, стимулирующие натрийурез, в первую очередь тиазидовые и петлевые диуретики [30]. Назначение алискирена в этой ситуации представляет собой один из наиболее действенных подходов к устранению реактивного повышения активности ренина плазмы. Его эффективность удалось показать в клинических исследованиях, в которых этот прямой ингибитор ренина сочетали с ИАПФ и тиазидовым диуретиком. Так, в 2009 г. опубликованы результаты мультицентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) в качестве препаратов инициальной антигипертензивной терапии; при необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин [31]. Уже к завершению периода монотерапии (12-я неделя) стало ясно, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем ГХТЗ (17,4/-12,2 мм рт. ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст., р<0,001). Эти результаты особенно важны с практической точки зрения, поскольку большинство пациентов, страдающих АГ, исходно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии особенно важна у пациентов с ожирением, и опыт клинических исследований подтверждает наличие дополнительных преимуществ у Расилеза [32]. Больные с ожирением, у которых полная (25 мг/сут) доза ГХТЗ не приводила к снижению АД, были рандомизированы на группы, которым назначали комбинации амлодипина с ГХТЗ (10/25 мг/сут), ирбесартана с ГХТЗ (300/25 мг/сут) и Расилеза с ГХТЗ (300/25 мг/сут). Оказалось, что по мере нарастания степени ожирения, оцененной, исходя из величины ИМТ, антигипертензивная эффективность терапевтических схем, включавших блокатор рецепторов АТ II, антагонист кальция и тиазидовый диуретик, снижается (рис. 4). Так, в группе с ожирением III степени (ИМТ≥40 кг/м2) только у 50% удалось достичь целевого АД с помощью комбинации ирбесартана с ГХТЗ, у 43,8% – с помощью комбинации амлодипина с ГХТЗ и лишь у 16,7% – с помощью монотерапии ГХТЗ. Следует подчеркнуть, что и при менее выраженном (I–II степень) ожирении более чем у 40% пациентов, получавших блокатор рецепторов АТ II или антагонист кальция в сочетании с тиазидовым диуретиком, и более чем у 60% больных, принимавших только тиазидовый диуретик, целевое АД не было констатировано. Напротив, в группе пациентов, получавших комбинацию Расилеза с ГХТЗ, целевое АД достигли 56,7% больных, имевших I–II степень ожирения. Более того, терапия, основанная на Расилезе, оказалась еще более эффективной при морбидном (III степень) ожирении: целевое АД было достигнуто в 68,8% случаев. Таким образом, АГ, сочетающаяся с ожирением, как правило, ассоциированным с существенным увеличением активности РААС, и в связи с этим трудно уступающая комбинированной антигипертензивной терапии, может рассматриваться в качестве одного из ключевых показаний к назначению Расилеза. В 2009 г. опубликован дизайн масштабного исследования ALTITUDE, относящегося к программе ASPIRE HIGHER. Данное исследование ставит своей целью изучить влияние двойной блокады РААС комбинацией алискирена и стандартной терапии (включающей ИАПФ или блокатор рецепторов АТ II) у больных СД типа 2, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений, который по крайней мере частично обусловлен ростом плазменной активности ренина. В исследование планируется включить примерно 8600 пациентов с СД типа 2 и признаками поражения почек и/или наличием сердечно-сосудистого заболевания. Первичная цель данного исследования состоит в оценке эффективности добавления Расилеза (алискирена) к стандартной терапии по влиянию на комбинированную конечную точку, состоящую из сердечно-сосудистой смерти и осложнений (успешная реанимация, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, незапланированная госпитализация по причине сердечной недостаточности), почечных осложнений (развитие терминальной почечной недостаточности, удвоение сывороточного креатинина) и смерти от причин, связанных с поражением почек [33]. Данное исследование должно продлиться около 4 лет, а результаты его призваны обосновать применение комбинации алискирена с ИАПФ или блокатором рецепторов АТ II для торможения прогрессирования кардиоренального синдрома при СД типа 2. Наибольшую эффективность алискирена можно, очевидно, ожидать при тех вариантах АГ, при которых отмечается тенденция к повышению плазменной активности ренина (формирующаяся эссенциальная АГ, ожирение, МС, СД типа 2, хроническая почечная недостаточность). Вместе с тем следует иметь в виду, что подавляющему большинству больных АГ уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная терапия, и, как показано в одном из недавно опубликованных клинических исследований [34], в составе комбинаций алискирен сохраняет свою активность независимо от исходной активности ренина плазмы. Таким образом, рост плазменной активности ренина у больных АГ следует рассматривать не только как диагностический маркер, но и как независимый фактор риска потенциально фатальных сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим фармакологическая модуляция плазменной активности ренина представляет собой один из наиболее перспективных подходов к управлению риском сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, особенно сочетающейся с поражением почек, МС и ожирением.

About the authors

N. A Mukhin

V. V Fomin

References

Supplementary files