Profilaktika ateroskleroza: tseli gipolipidemicheskoy terapiii real'nye vozmozhnosti rozuvastatina

Full Text

К сожалению, и в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения в мире, а также в России. К атеросклерозу приводят разные факторы риска (ФР), среди которых первостепенную роль играют нарушения процессов синтеза и транспорта холестерина (ХС). Формирование атеросклеротической бляшки в артериях напрямую связано с повышением в крови содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способных композиционно модифицироваться (в окисленные, мелкие и плотные частицы) и доставлять в сосудистую стенку избыточное количество ХС. При появлении гиперхолестеринемии (ГХС) вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивается в 1,6 раза, но если ГХС выявляется у пациента с ССЗ, то вероятность развития ССО возрастает до 6 раз [1]. После проведенных многочисленных крупных рандомизированных исследований не осталось сомнений в необходимости коррекции нарушений в ХС-транспортной системе для успешной профилактики атеросклероза и его осложнений [2]. Клинические исследования позволили обозначить целевые или желательные уровни липидов и липопротеинов (ЛП) в крови, которые ассоциированы с минимальным риском развития смертельных и несмертельных ССО у пациента. Только достижение целевых липидных значений на фоне медикаментозных и немедикаментозных вмешательств является тем индикатором, по которому оценивается эффективность проводимых профилактических мероприятий против атеросклероза. Для устранения нарушений в метаболизме и транспорте липидов и ЛП применяются разные группы гиполипидемических средств: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГКоА-редуктазы) – статины, секвестранты желчных кислот – ионообменные смолы, производные фиброевой кислоты – фибраты, никотиновая кислота и ее производные, ингибитор кишечного всасывания ХС. Указанные группы препаратов по-разному влияют на липидные и нелипидные факторы, их клинический эффект, связанный с предупреждением развития «конечных твердых точек» (госпитализаций, инфаркта миокарда, мозгового инсульта, смерти и других ССО) несопоставим, не равнозначно воздействие на атерому, а значит и на процессы прогресса и регресса атеросклероза в сосудах. Согласно существующим международным и Российским рекомендациям первичную и вторичную профилактику атеросклероза у большинства пациентов следует начинать с назначения статина [2–4]. Такой выбор обусловлен рядом объективных причин. Так, статины эффективно (в дозозависимом режиме) снижают уровень ХС ЛПНП, могут уменьшать содержание в крови атерогенных триглицеридов (ТГ) и повышать концентрацию антиатерогенного ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП; в зависимости от типа и дозы статина). Имеется большая доказательная база клинической пользы статинов в предотвращении развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, замедлении формирования и разрыва атеромы. Появляются новые факты позитивного воздействия статинов на некоторую несердечную патологию. При инициации терапии статинами следует ориентироваться на величину сердечно-сосудистого риска (ССР) пациента, определяемую, например, посредством таблицы SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). Зная величину ССР, можно прогнозировать вероятность развития смертельных ССО в ближайшие 10 лет у пациентов без ССЗ. Если величина ССР менее 5%, то риск у пациента низкий. На высокий риск указывает значение от 5 до10%, а на очень высокий – более 10%. Исследования последних лет демонстрируют четкую закономерность: чем выше риск ССО пациента – тем больше клиническая польза статинов. Для получения быстрого клинического эффекта терапию статинами начинают рано, а у пациентов высокого и очень высокого ССР даже немедленно, уже на первичном врачебном приеме. В данной ситуации прием статина не определяется полом пациента, возрастом, сопутствующей терапией и даже уровнем ХС ЛПНП в крови, т.е. статин назначается и при повышенном, и при нормальном ХС ЛПНП. К категориям очень высокого и высокого ССР относят больных с любыми клиническими проявлениями коронарной болезни сердца (КБС) – стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, а также после инвазивных вмешательств на коронарных артериях и реваскуляризации. Высокий ССР имеют больные с эквивалентами КБС: с периферическим атеросклерозом (перемежающейся хромотой), цереброваскулярной атеросклеротической болезнью (атеросклерозом мозговых артерий, транзиторной ишемической атакой, мозговым инсультом), аневризмой аорты, сахарным диабетом типов 2 и 1 с микроальбуминурией. В группы высокого риска часто попадают пациенты и без КБС, но с двумя ФР и более или со значительным повышением уровня одного ФР, например общего ХС до 8 ммоль/л и более, или ХС ЛПНП до 6 ммоль/л и более, или артериального давления до 180/110 мм/рт. ст. и более. Следует обращать внимание также на лиц, имеющих близких родственников с ранним развитием заболеваний, обусловленных атеросклерозом: у родственников первой линии мужского пола моложе 55 лет и женского пола моложе 65 лет. Воздержаться от назначения статина в течение 3 мес возможно только у пациента без ССЗ при условии изменения его образа жизни: перехода к потреблению продуктов, менее богатых ХС и насыщенными жирами, повышению физической активности и отказу от курения. Но если через 3 мес у данного пациента ССР остается высоким и/или уровень ХС ЛПНП все еще повышен, целесообразно решать вопрос о назначении статина. Большинству пациентов без ССЗ, но с ССР>10% уже требуется прием статинов. Назначить статин пациенту никогда не поздно, т.е. на любой стадии заболевания и в любом возрасте. Как показано в исследовании PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at of vascular disease), даже у пожилых пациентов (средний возраст 75,3 года) с высоким риском ССО назначение статина перспективно в отношении профилактики последствий атеросклероза (сниТаблица 1. Стандартные дозы статинов для снижения уровня ХС ЛПНП на 30–40% у большинства пациентов Статин Доза, мг/сут Снижение уровня ХС ЛПНП, % Ловастатин 10 39 Правастатин 40–80 31–42 Флувастатин 40 34 Симвастатин 20–40 35–41 Аторвастатин 80 36 Розувастатин 10 45 жение риска смерти от КБС составило 24%) [5]. Фокус на ХС ЛПНП как первичную цель терапии Под профилактикой атеросклероза и его осложнений в настоящее время понимают снижение и дальнейший жесткий контроль в крови пациента уровня ХС ЛПНП. Благодаря проведенным в последние годы клиническим исследованиям произошла эволюция целей ХС ЛПНП с установлением его профилактически полезного уровня, к которому необходимо стремиться при приеме гиполипидемического средства (табл. 1). У пациентов, имеющим высокий и очень высокий риск, значение ХС ЛПНП должно быть менее 2,5 ммоль/л, у всех других (низкого и среднего риска) – менее 3,0 ммоль/л. Обозначенные верхние границы целевых уровней ХС ЛПНП – лишь минимальная цель, достигаемая в процессе лечения пациента. Возможно, и эти пределы в полной мере не отражают максимальной клинической пользы, которую можно получить от снижения концентрации ХС ЛПНП при терапии статинами. Об этом свидетельствует постоянное ужесточение целевых уровней липидов, интенсификация терапии статинами посредством применении более активных ХС-снижающих статинов (например, розувастатина) и/или перехода к повышенным дозам статинов. Появляется все больше доказательств того, что у пациентов очень высокого риска цель ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л предпочтительнее, чем цель 2,5 ммоль/л. Речь идет прежде всего о пациентах с острым коронарным синдромом (ОКС), КБС (или другими атеросклеротическими заболеваниями), сочетающейся с множественными ФР, неконтролируемыми или плохо контролируемым (например, с курением), метаболическим синдромом. Высказывается мнение о том, что идеальный уровень ХС ЛПНП может находиться в пределах 1,3–1,8 ммоль/л. Вероятно, что в ближайшее время уровень ХС ЛПНП 1,7 ммоль/л для всех больных КБС (в том числе со стабильным течением) будет считаться наиболее оптимальным. Однако результаты проведенных клинических исследований со статинами еще не позволили окончательно установить уровень ХС ЛПНП, ниже которого не происходит снижения риска ССО. Какую дозу статина выбрать при инициации терапии? Согласно проведенным исследованиям ту дозу статина, при применении которой концентрация ХС ЛПНП в сыворотке крови снижается на 30–40%, что трансформируется в аналогичное снижение риска КБС в течение 5 лет. Такая доза называется стандартной. Стандартные дозы статинов, рекомендуемые большинству пациентов, представлены в табл. 2 [6]. При этом надо помнить о соответствии выбранной дозы статина исходному уровню ХС ЛПНП. В дальнейшем, если целевые значения ХС ЛПНП не достигнуты, дозу статина следует титровать (путем удвоения) до высокой или к статину следует добавить второй гиполипидемический препарат. Здесь важно не нарушать принцип современной гиполипидемической терапии, нацеленной на профилактический эффект: ниже уровень ХС ЛПНП, лучше клинический эффект от статинов – меньше вероятность развития атеросклероза и его осложнений. Анализ качества оказания медицинской помощи указывает на парадоксальную ситуацию, когда в группах пациентов очень высокого и высокого риска, где лечение статинами должно дать максимальный клинический эффект, оно либо не назначается (у 37,1–75% больных в разных европейских странах), либо проводится менее интенсивно. Поэтому более половины больных из тех, кто получает терапию статинами, не достигают целевого значения ХС ЛПНП: по данным исследования EUPOASPIRE II (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events II) – 51%, L-TAP (The Lipid Treatment Assessment Project) – 62% и REALITY (The Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy) – 70% [7–9]. Особо неблагоприятная ситуация складывается у пациентов уязвимых групп – женщин и пожилых людей даже при высоком риске ССО. Ситуация, сложившаяся в России с назначением статинов пациентам высокого и очень высокого риска, еще более печальная. К сожалению, даже те пациенты, которым врач назначил статин, часто не достигают цели ХС ЛПНП прежде всего изза приема неадекватной (малоэффективной) дозы, отсутствия ее титрования, а также применения менее эффективных по своему влиянию на ХС ЛПНП статинов. Итог – заметное нивелирование позитивного клинического эффекта, ожидаемого от терапии статинами. Только активное вмешательство в виде адекватной терапии статинами, особенно в группах высокого и очень высокого ССР, ведет к заметному снижению уровня ХС ЛПНП с быстрым достижением цели ХС ЛПНП (≤1,8 ммоль/л) и общего ХС (≤3,5 ммоль/л) у большинства и длительному удержанию этих показателей в желательных пределах. Достичь цели ХС ЛПНП в реальной практике не всегда просто, но вполне реально, особенно в настоящее время. Что для этого необходимо? Во-первых, врачу надо постараться преодолеть существующие барьеры недоверия и боязни статинов и сделать важный шаг к их своевременному назначению пациенту. Во-вторых, не брать на себя финального права при решении финансовой стороны терапии без обсуждения ее с пациентом и учета его мнения. В то же время врач обязан правильно выбрать статин для конкретного пациента и определить его дозу с учетом сопутствующей терапии и патологии, доказательной базы эффективности и безопасности статина, оптимального соотношения стоимость-эффективность. Современный больной КБС, не получающий статин, имеет средний уровень ХС ЛПНП 4,46 ммоль/л (по данным Российского исследования ОСКАР-2006) [10]. Для того чтобы достичь рекомендуемой цели ХС ЛПНП (1,8 ммоль/л), этот показатель необходимо снизить более чем на 50%. Каким путем можно достичь этой цели? Первый путь – назначить высокие дозы симвастаТаблица 2. Влияние терапии розувастатином (20 мг) на ССО в исследовании JUPITER ССО Группа, n Снижение риска, % p плацебо розувастатин Смертельный и несмертельный инфаркт миокарда 68 31 54 0,0002 Смертельный и несмертельный мозговой инсульт 64 33 48 0,002 Потребность в реваскуляризации 131 71 46 <0,0001 Нестабильная стенокардия 27 16 41 0,09 Реваскуляризация и нестабильная стенокардия 143 76 47 <0,001 тина или аторвастатина. Но повышение дозы любого лекарственного средства (и статины не являются исключением), несомненно, увеличивает риск нежелательных явлений. Поэтому не прекращается дискуссия о терапевтической целесообразности применения высоких доз статинов в практической медицине. Второй возможный путь – перевод пациента на статин новой генерации – розувастатин. Что это даст пациенту? озувастатин уже на старте терапии (в начальной дозе 10 мг) приводит к клинически значимому снижению (на 46%) ХС ЛПНП у большинства (70%) пациентов (данные исследования STELLAR – Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across does to Rosuvastatin; рис. 1) [11]. При таком выраженном гипохолестеринемическом эффекте розувастатина врач избавлен от длительного титрования его дозы и может рассчитывать на достижение цели ХС ЛПНП у пациента в кратчайший срок. Это сокращает количество визитов пациента к врачу, ускоряет наступление благоприятного воздействие статина на клиническое течение заболевания, что повышает приверженность пациента лечению. А это гарантия того, что пациент будет принимать препарат длительно. озувастатин более выраженно, чем другие статины, снижает концентрацию ХС ЛПНП во всем диапазоне назначаемых доз. Так, при применении 20 мг можно ожидать достижение целевого уровня ХС ЛПНП (<3,0 ммоль/л) у 92% пациентов, получающих розувастатин, у 68% – аторвастатин и у 46% – симвастатин [12]. озувастатин – синтетический статин [13]. Его высокая гипохолестеринемическая активность обусловлена активным (до 90%) подавлением (ингибированием) активности ГМГ-КоА-редуктазы, прежде всего в гепатоцитах. Высокая гепатоселективность розувастатина – желательное свойство любого статина, поскольку печень играет важную роль в метаболизме атерогенных ЛП. Снижение биосинтеза эндогенного ХС под воздействием розувастатина ведет к увеличению на мембране гепатоцитов числа рецепторов к ЛПНП, а также повышает их экспрессию, в результате чего клиренс (удаление) частиц ЛПНП из плазмы крови ускоряется. Выраженный ХС-снижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Очень важно, что на фармакокинетические характеристики розувастатина не влияют возраст, пол, наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности. Высокая гипохолестеринемическая активность препарата проявляется и в особых группах пациентов: у пожилых людей, женщин, гипертоников, диабетиков, пациентов с ожирением и метаболическим синдромом: ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП при применении первоначальной дозы (10 мг) розувастатина в этих группах составило 46,7–48,1% [14]. У больных с гетерозиготной семейной ГХС (уровень ХС ЛНП 5,7–13 ммоль/л) при приеме 40 мг розувастатина ХС ЛПНП удается снижать на 54% (против 46% при применении 40 мг аторвастатина) [15]. Лечение гомозиготной семейной ГХС является еще более трудной задачей. Ввиду отсутствия на гепатоцитах рецепторов к ЛПНП, этот тип ГХС считается бесперспективным для лечения статинами. Терапия розувастатином в дозе 40 мг 44 подобных пациентов привела к снижению ХС ЛПНП на 22% (у 68,5% пациентов снижение ХС ЛПНП составило ≥15%) [16]. Предполагается, что розувастатин может действовать вне увеличения активности рецепторов ЛПНП – через снижение образования в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что уменьшает пул этих частиц и вероятность их превращения в ЛПНП. Таким образом, при использовании одних и тех же доз эффективность снижения ХС ЛПНП при применении розувастатина выше в 1,5–2 раза таковой при приеме аторвастатина, в 4 раза – при приеме симвастатина, в 8 раз – при приеме правастатина и ловастатина. Поскольку уровень ХС ЛПНП при терапии рассматривается в качестве «суррогатной» точки для будущего снижения риска ССО у пациента, то от лечения розувастатином можно ожидать больший клинический эффект. Клинические цели терапии Пристальное внимание клиницистов к статинам и порой необоснованная негативная критика этого класса препаратов напрямую связаны с теми поразительными позитивными результатами по профилактике осложнений атеросклероза и КБС, которые удалось получить в клинической практике только после появления статинов. Так, при снижении в крови концентрации ХС ЛПНП на 30% на фоне приема статина можно ожидать уменьшение риска развития инфаркта миокарда на 33%, мозгового инсульта – на 29%, ССО – на 28%, общей смертности – на 22% и объема атеромы – на 3%. Прием статина реально приближает пациента к главной цели профилактики ССЗ – продлению жизни. Падение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л, дающее уменьшение риска ССО на 20%, может привести к увеличению ожидаемой продолжительности жизни российских мужчин на 3,5 года, а женщин – на 7,5 года. В настоящее время проводится большая программа GALAXY (более 65 тыс. участников) по изучению клинических и морфофункциональных возможностей розувастатина, а также его переносимости и безопасности [17]. Кроме того, эта программа позволит ответить на многие нерешенные и спорные вопросы, касающиеся терапии статинами. Так, в дальнейшем подтверждении нуждается позиция, основанная на возможности экстраполяции успеха в достижении «суррогатных» точек (биохимических и морфофункциональных) на улучшение исходов КБС. Терапевтическая польза розувастатина может повышаться благодаря его разнообразным антиатеросклеротическим свойствам: положительному влиянию на стенку и функцию сосуда, повышению стабильности атеромы, снижению окислительного стресса. Показано, что на фоне приема розувастатина уменьшается выраженность асептического воспаления в атероме, может происходить укрепление покрышки фиброзной бляшки за счет подавления секреции металлопротеиназ, активность которых дестаРис. 1. Влияние разный доз и типов статинов на уровень ХС ЛПНП. *p<0,001 по сравнению с аторвастатином 10 мг, симвастатином 10, 20 и 40 мг, правастатином 10, 20 и 40 мг; †p<0,001 по сравнению с аторвастатином 20 мг, симвастатином 20, 40 и 80 мг, правастатином 20 и 40 мг; †p<0,002 по сравнению с аторвастатином 40 мг; **p<0,001 по сравнению аторвастатином 40 мг, симвастатином 40 и 80 мг. Изменение ХС ЛПНП, % Доза, мг 0 билизирует атерому и разрушает коллаген фиброзной капсулы [18]. Розувастатин может оказывать кардиопротективное действие, приводящее в эксперименте к уменьшению размера очага некроза и предотвращению повреждения клеток эндотелия и кардиомиоцитов [19]. Фокус на другие липидные факторы как вторичную цель терапии Не менее важные аспекты действия -10 -20 -30 -40 -50 -60 -20 -28 -37 -46 * правастатин симвастатин -24 -30 -35 -43 -52 † -39 -48 -55 ** аторвастатин розувастатин -46 -51 статинов – снижение уровня атерогенных ТГ и повышение концентрации антиатерогенного ХС ЛПВП. В настоящее время «ненормальные» Рис. 2. Время до развития крупного сердечно-сосудистого события (первичная точка – смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокард, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или реваскуляризации) в исследовании JUPITER. значения этих показателей (ТГ>1,7 ммоль/л и ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин) расцениваются как маркеры повышенного ССР у пациента [3]. Острая дискуссия разгорается вокруг вопроса: можно ли ХС ЛПВП рассматривать как новую цель терапии статинами? Значимость благоприятного повышения уровня ХС ЛПВП для снижения ССР известна. Доказанная позитивная роль ча9 Относительный риск 0,56 Пациенты с первичной конечной точкой, % 8 (95% доверительный интервал 0,46–0,69) 7 p<0,00001 6 5 4 3 2 1 0 Плацебо Розувастатин стиц ЛПВП в атеросклерозе связана с их способностью обеспечивать функцию обратного транспорта ХС из периферических клеток, в том числе эпителиальных и гладкомы1 2 3 4 5 Годы шечных сосудистой стенки, к печени, где происходят процессы синтеза эндогенного ХС и его выведения в составе желчи. Однако недостаточно информации, устанавливающей, какие значения ХС ЛПВП следует рассматривать как целевые для успешной профилактики атеросклероза. Вторичная стратегическая цель гиполипидемической терапии – снижение уровня ХС не-ЛПВП, определяемого при повышенном (>2,3 ммоль/л) содержании ТГ в крови. Концентрация ХС не-ЛПВП представляет собой сумму ХС в атерогенных ЛП и вычисляется по формуле: ХС не-ЛПВП = общий ХС ХС ЛПВП. Значения ХС не-ЛПВП, к которому надо стремиться при проведении профилактических вмешательств, – <3,4 ммоль/л. У пациентов очень высокого и высокого риска полезным может быть дальнейшее снижение концентрации ХС не-ЛПВП до уровня менее 2,6 ммоль/л. Есть и другие цели при терапии статинами, на которые следует обращать внимание. Во-первых, это снижение уровня аполипопротеина (апо) В до <1,2 г/л, а при высоком ССР – до <0,9 г/л, во-вторых, уменьшение относительных показателей атерогенности сыворотки крови – величины отношения общего ХС к ХС ЛПВП до <6,0 условных единиц (усл. ед.), а при высоком риске до <4,0 усл. ед. Эффективный контроль перечисленных липидных факторов, вовлеченных в атерогенез, может дать дополнительное снижение риска ССО у пациента. Очевидно, у розувастатина имеется достаточно выраженный дозозависимый эффект снижения концентрации ТГ – от 20% при применении дозы 10 мг до 26% при приеме 40 мг. Этот эффект особенно заметен у пациентов с гипертриглицеридемией, у которых снижение ТГ при приеме 10–40 мг может быть от 37 до 43% [11, 20]. Концентрация ХС ЛПВП при разных дозах розувастатина повышается от 7,7 до 9,6% (на фоне других статинов – от 2,1 до 6,8%) [11]. Очень важно, что при увеличении дозы розувастатина его позитивное влияние на уровень ХС ЛПВП возрастает. При исходно низком уровне ХС ЛПВП в крови на фоне приема розувастатина можно ожидать его повышение до 18% [20]. Розувастатин – один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП – аполипопротеина А1 (он повышается на разных дозах от 5 до 15%). Известно, что апоА1 играет доминирующую роль в системе обратного транспорта ХС, детерминируя акцепцию «токсичного» ХС из клеток периферии, в том числе стенок артерий. Эти данные следует учитывать при выборе статина, особенно у пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП. Повышение ХС ЛПВП (от 6,5 до 10%) при приеме 10 мг розувастатина наблюдалось у пациентов старше 65 лет, женщин, гипертоников, диабетиков, лиц, страдающих ожирением, и с метаболическим синдромом [21, 22]. Эпидемиологические данные показали, что одновременное снижение на 1% уровня атерогенного ХС ЛПНП и повышение на 1% концентрации антиатерогенного ХС ЛПВП может дать уменьшение риска ССО (КБС) на 2% (при изменении только одного из этих показателей риск уменьшается на 1%). Очевидно, что суммирование процентных изменений уровней ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (формула: % изменения уровня ХС ЛПНП + % изменения уровня ХС ЛПВП) – лучший предиктор снижения ССР. Воздействие на два процесса транспорта эндогенного ХС – прямой и обратный – является одним из наиболее перспективных путей гиполипидемической терапии в предотвращении атеросклероза и его осложнений. Например, снижая у пациента уровень ХС ЛПНП на рекомендуемые 40% и повышая ХС ЛПВП даже на 10%, появляется вероятность уменьшить риск ССО на 50%. Такое разностороннее влияние розувастатина на липидный спектр крови расширяет его показания для назначения пациентам в обычной практике: при изолированной ГХС, комбинированной гиперлипидемии (сочетание повышенных уровней ХС ЛПНП и ТГ), атерогенной дислипидемии (сочетание повышенного ХС ЛПНП с низким ХС ЛПВП). Фокус на нелипидные факторы как перспективную цель терапии Особый интерес и дискуссию вызывают противовоспалительные свойства статинов. При этом результаты экспериментальных исследований подтверждают прямую взаимосвязь между уровнем ХС ЛПНП и воспалительным процессом, за исключением стадии дестабилизации атеромы в период развития ОКС, когда процессы асептического воспаления в атероме доминируют [23]. Клиническая важность снижения концентрации высокочувствительного Среактивного белка (СРБ) для профилактики ССО была отчетливо продемонстрирована в ряде исследований вторичной (PROVE-ITTIMI22 – Pravastatin or atorvastatin evaluation and infarction therapythombolysis in myocardial infarction 22, REVERSAL – Reversal of atherosclerosis with aggressive lipid lowering) и первичной (JUPITER – Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) профилактики КБС [24–26]. Выраженное снижение (от 30 до 37%) высокочувствительного СРБ после приема статинов (аторвастатина и розувастатина) сопровождалось значительным уменьшением числа коронарных и других сосудистых событий. Противовоспалительная активность статина дозозависима: например, при дозе розувастатина 10 мг концентрация СРБ снижается на 34%, при дозе 20 мг – на 40% [27]. Исследование JUPITER выполнено у мужчин ≥50 лет и женщин ≥60 лет, имеющих нормальный уровень ХС ЛПНП (<3,4 ммоль/л – критерий включения и 2,79 ммоль/л – исходное среднее значение в группах) и повышенный уровень СРБ (≥2 мг/л критерий включения и 4,3 мг/л – исходное среднее значение в группах) при отсутствии ССЗ и эквивалентов КБС в анамнезе. Все включенные пациенты (n=17 802) были рандомизированы в две группы: в 1й группе принимали 20 мг розувастатина, во 2-й – плацебо. Общая продолжительность лечения и наблюдения за исследуемыми составила 2 года. На фоне приема розувастатина произошло достоверное позитивное изменение липидных и противовоспалительного факторов: снижение уровня ХС ЛПНП на 50% до значения 1,4 ммоль/л (против 2,8 ммоль/л в группе плацебо), ТГ – на 17%, СРБ – на 37% (до значения 2,2 и 3,5 мг/л в группе плацебо) и повышение ХС ЛПВП на 4%. Такая динамика показателей реализовалась в благоприятный клинический эффект розувастатина: через 2 года отмечалось снижение первичной точки на 44%, риска смерти от любой другой причина на 20%, а также других ССС (рис. 2; табл. 2). Таким образом, в ходе исследования JUPITER получены доказательства высокой клинической эффективности розувастатина в первичной профилактике. Установлена способность розувастатина уменьшать на 20% риск смерти от всех причин в первичной профилактике, что является уникальными данными для терапии статинами в популяции пациентов без КБС. Становятся очевидными следующие положения, касающиеся высокочувствительного СРБ: 1) определение высокочувствительного СРБ может быть использовано для стратификации риска пациентов, 2) уровень высокочувствительного СРБ целесообразно оценивать при умеренном ССР пациента, 3) уровень СРБ лучше контролировать в процессе терапии статинами параллельно с уровнем ХС ЛПНП. При этом следует исключать из анализа пациентов с известными причинами повышения СРБ и с показателями >10 мг/л, которые могут указывать на бессимптомную инфекцию. В качестве возможных целевых уровней высокочувствительного СРБ фигурируют значения при первичной профилактике до 2 мг/л, а при вторичной – до 1 мг/л. Фокус на субклинические и клинические маркеры атеросклероза Существует реальная возможность приостановить развитие атеросклероза. Это четко продемонстрировано в завершившемся открытом несравнительном исследовании ASTEROID (A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden), в котором изучалось влияние розувастатина на размер атеросклеротической бляшки коронарной артерии при использовании внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) [28]. Розувастатин в суточной дозе 40 мг назначался больным КБС (n=507) на 24 мес. Предшествующее ВСУЗИ в программе REVERSАL (Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid-Lowering) продемонстрировало замедление или прекращение прогрессирования атеросклероза при применении аторвастатина в дозе 80 мг, но не предоставило свидетельств регресса при использовании процентного объема атеромы (ПОА) – наиболее строгой характеристики динамики заболевания, получаемой посредством ВСУЗИ [29]. При включении пациентов в ASTEROID уровень ХС ЛПНП не учитывался, но в среднем по группе он оказался умеренно повышенным (3,4 ммоль/л). В процессе лечения снижалась концентрация атерогенных уровней ХС ЛПНП (на 53,2% до 1,57 ммоль/л) и ТГ (на 15%) при повышении содержания антиатерогенных ХС ЛПВП (на 14,7%) и апоА1 (на 9%). На фоне лечения розувастатином достоверно уменьшились показатели, характеризующие объем атеромы: по параметру ПОА регрессия наблюдалась у 63,6% пациентов, по параметру среднего изменения объема атеромы в 10-миллиметровых подсегментах – у 78,1%, т.е. у каждого второго пациента из трех было отмечено уменьшение объема атеромы за короткий промежуток времени (2 года). Причем статистически значимое уменьшение объема атеромы наблюдалось в разных подгруппах: у мужчин и женщин, молодых и пожилых, имеющих и не имеющих метаболические нарушения (диабет, ожирение), у пациентов с разным уровнем ЛП и липидов. Успех розувастатина в регрессе атеросклероза в исследовании ASTEROID продемонстрировал важность как значительного снижения уровня ХС ЛПНП (не менее 50%), так и повышения концентрации ХС ЛПВП, которое могло оказать дополнительное влияние на регресс атеромы. Это еще раз подтверждает факт, выявленный в исследованиях с коронароангиографическим контролем: «чисто» гипохолестеринемическое воздействие, т.е. только снижение концентрации ХС ЛПНП (исследование POSCH – The Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias), у больных КБС не ведет к регрессу атеросклероза [30]. Для обратного развития атеромы необходимым условием является повышение концентрации антиатерогенных ХС ЛПВП и апоA1. В рандомизированном контролируемом плацебо исследовании METEOR (Measuring effects on intima media thickness: an evaluation of rosuvastatin) оценивалось влияние 2-летнего приема 40 мг розувастатина на субклиническое течение атеросклероза в сонных артериях (СА) [31]. В исследование включались 45–70летние мужчины и 55–70-летние женщины (всего 984 человека) с умеренно повышенным уровнем ХС ЛПНП и толщиной комплекса интима–медиа (ТКИМ) СА по данным ультразвукового исследования в Врежиме в пределах 1,2–3,5 мм. Первичной конечной точкой в исследовании была скорость изменения (мм/год) максимальной ТКИМ, оцениваемая суммарно во всех 12 сегментах СА в два этапа. После лечения розувастатином изменение максимальной ТКИМ во всех 12 сегментах СА было -0,0014 мм/год против 0,0131 мм/год в группе плацебо (разница – 0,0145 мм/год, р<0,001), в сегменте общей СА -0,0038 мм/год против 0,0084 мм/год в группе плацебо (разница – 0,0122, р<0,001), что указывало на регресс маркера атеромы. Такие изменения происходили на фоне падения (на 48,8%) уровня ХС ЛПНП и повышения (на 8 и 6,7%) концентрации ХС ЛПВП и апоА1 соответственно. Результаты исследования METEOR указали на возможный путь к сокращению числа пациентов с высоким риском в будущем – активное назначение статина уже на стадии зарождения атеросклеротической бляшки. Итак, показано системное влияние розувастатина на разных этапах атерогенеза: в исследовании ASTEROID – у пациентов с верифицированным атеросклерозом коронарных артерий и высоким риском ССО, а в исследовании METEOR – у пациентов с начальными признаками атеросклероза и относительно низким риском ССО. Очевидно, настало время, когда статины в силу своей доказанной клинической эффективности и безопасности следует рассматривать как препараты, стратегически важные для сохранения и улучшения качества жизни. Появление нового эффективного статина – розувастатина – существенно расширяет возможности врача в противодействии распространенности атеросклерозу и снижении смертности пациентов.

About the authors

M. G Bubnova

References

Supplementary files