Nitraty v lechenii stabil'noy stenokardii: novye gorizonty

Full Text

Нитраты являются наиболее используемым в реальной практике и наиболее старым классом антиангинальных препаратов, т.е. средств для лечения стенокардии. Отсчет времени их практического применения в медицине можно начать с 1867 г., когда впервые было описано купирование приступа стенокардии вдыханием амилнитрита. Первое упоминание об использовании с этой целью нитроглицерина (НГ), по-видимому, относится к 1879 г. (W.Murrel) [1]. В 1955 г. появляется первое сообщение о применении нитроглицериновой мази для лечения стабильной стенокардии (J.Davis и B.Wiesel). Эта форма становится по сути первым нитропрепаратом, пригодным для предупреждения ангинозных приступов. С 1961 г. в клиническую практику входит изосорбида динитрат – ИСДН (A.Albert), а в 1965 г. – таблетированная форма депо-нитроглицерина (G.Maggi и S.BannoЂ). С этого момента таблетированные нитропрепараты наряду с первыми бета-адреноблокаторами (БАБ) становятся наиболее эффективными и наиболее используемыми средствами лечения стенокардии. В 1975 г. (K.Westermann и соавт.) появляется первая публикация о применении пролонгированной формы ИСДН. Ввиду того, что ИСДН в организме подвергается интенсивному метаболизму и подвержен эффекту «первого прохождения» через печень, его фармакокинетика является весьма индивидуальной, а концентрация в крови труднопредсказуемой. Эти трудности были преодолены с появлением изосорбида мононитрата (ИСМН), до того известного в качестве активного метаболита ИСДН (U.Abshagen и S.Spo..rl-Radun, 1981). Препарат имел практически 100% биодоступность и жесткую линейную связь между введенной дозой и концентрацией в крови. В 1985 г. уже публикуются результаты изучения первой пролонгированной формы ИСДН. Быстрое расширение использования нитропроизводных изосорбида и особенно их лекарственных форм с замедленным высвобождением действующего вещества привело к постепенному вытеснению из практики таблеток депо-НГ, оказавшихся менее эффективными и относительно короткодействующими. Несмотря на почти 150-летний опыт применения нитратов в медицине, механизм их действия остается не до конца ясным. Известно, что вазодилатирующий, миорелаксирующий и антитромбоцитарный эффекты опосредуются активацией цитоплазматической гуанилатциклазы и накоплением в клетках циклического гуанозинмонофосфата. Данные недавних исследований позволяют предположить, что гуанилатциклазу активирует оксид азота, образующийся под действием различных изоформ альдегиддегидрогеназы (ALDH). НГ активируется ферментом ALDH2, локализующимся в митохондриях, в то время как нитропроизводные изосорбида – другим ферментом этой группы, возможно, ALDH3A [2]. Синтез NO происходит в клетках эндотелия и гладких миоцитов сосудов и внутренних органов. Последствия этого воздействия на сердечно-сосудистую систему изучены достаточно подробно: возникает дилатация крупных артериальных сосудов, вен, снижается синтез эндотелиоцитами молекул адгезии и индукторов агрегации тромбоцитов (ICAM-I, VCAM-I), селектина-3, моноцитарного хемотаксического белка, тромбоксана А2 [3]. В то же время механизмы антиангинального действия нитратов не столь просты, как это казалось раньше. Исходя из классической модели воздействия на баланс притока и потребления кислорода миокардом, можно выделить основные гемодинамические показатели, влияющие на развитие ишемии (см. рисунок). Потребление кислорода миокардом (левая чаша весов) с определенным допущением можно считать пропорциональным внешней работе, совершаемой сердцем по перекачке крови по сосудам. Последняя согласно элементарной физике является произведением среднединамического давления, под которым происходит изгнание изгнанного объема. Приток крови согласно формуле Пуазейля рассчитывается как отношение перфузионного давления (для миокарда – разница давлений в аорте и в левом желудочке в диастолу) к сопротивлению сосуда. Поскольку коронарный кровоток является прерывистым (происходит только в диастолу), данное отношение должно быть умножено на долю, которую диастола занимает в общей продолжительности сердечного цикла. Под действием нитратов за счет расширения вен достигается снижение притока крови к сердцу и уменьшение как сердечного выброса, так и диастолического артериального давления (АД) в левом желудочке. Кроме того, в результате расширения стенозированного сосуда (если это возможно у соответствующего пациента) уменьшается сопротивление кровотоку. Недавно было также обнаружено, что под действием нитропрепаратов в результате уменьшения жесткости аорты и снижения скорости распространения пульсовой волны отраженная волна возвращается к корню аорты позже [4]. Следствием этого может стать уменьшение среднего систолического АД в корне аорты без снижения диастолического (или даже с его увеличением, если отраженная волна вернется после закрытия аортального клапана). Таким образом, в результате одновременного воздействия на разные компоненты происходит уменьшение потребности миокарда в кислороде и увеличение его поступления. Однако всем практическим врачам хорошо известно, что есть существенные различия в эффективности короткодействующих нитратов (таблетки НГ, спреи для купирования приступов) и препаратов длительного действия. Если первые эффективны у пациентов со стенокардией практически всегда, то клинически значимый эффект последних наблюдается не во всех случаях. Такое различие может быть обусловлено быстрым увеличением объема циркулирующей крови в ответ на венодилатацию и почти полным восстановлением объема притекающей к левому желудочку крови. В результате восстанавливается объем сердечного выброса и увеличивается (хотя и не до исходного уровня) диастолическое АД в левом желудочке. Побочные эффекты нитратов также связаны с вазодилатацией. Наиболее значимыми являются головная боль и ортостатическая гипотония. Примерно 10% больных не могут принимать нитраты из-за головной боли. Склонность к гипотонии, преимущественно, если пациент находится в вертикальном положении, может проявляться головокружением, слабостью при вставании или длительном стоянии и в очень редких случаях – обморочными состояниями. Чаще она протекает бессимптомно [5]. Следует отметить, что побочные эффекты нитратов наблюдаются в начале приема и могут самостоятельно уменьшаться и проходить при продолжении приема. Поэтому, если они не тяжелы, в большинстве случаев лечение может быть продолжено. Возможным решением является также уменьшение дозы препарата. Однако возникновение обморока должно быть поводом для прекращения приема нитратов. В настоящее время, несмотря на появление новых классов антиангинальных препаратов, нитраты остаются одними из самых востребованных средств этого направления. Так, в японском когортном исследовании JCAD нитраты принимали более 60% пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), что приблизительно соответствовало суммарной частоте приема всех остальных антиангинальных средств [6]. В польском регистровом исследовании RECENT доля больных, получавших пролонгированные нитраты, составила 53%. Чаще назначались только БАБ [7]. Тем не менее делаются попытки определенной дискриминации нитропрепаратов. Так, в российских рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии и в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) антиангинальную терапию предлагается начинать с БАБ [8, 9]. При этом аргументации этого тезиса практически не приводится. В комментариях европейские эксперты отмечают, что в 2 больших многоцентровых исследованиях продемонстрирован более выраженный антиангинальный эффект бета-блокаторов (ББ) по сравнению с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (амлодипином и нифедипином), в другом исследовании – преимущество верапамила перед метопрололом. Относительно нитратов эксперты сослались на результаты метаанализа P.Hidenreich и соавт., которые показали «отсутствие преимущества нитратов перед ББ» [10]. Действительно, в данном анализе не было обнаружено никаких различий ни между нитратами и ББ, ни между нитратами и антагонистами кальция ни по одному из показателей антиангинальной активности (уменьшение частоты приступов и потребления НГ, время достижения 1 мм депрессии сегмента ST в нагрузочном тесте и др.). Таким образом, результаты проведенных сравнительных исследований не дают оснований для предпочтения ББ или антагонистов кальция нитратам. Вторая претензия, предъявляемая нитратам, состоит в том, что они являются «препаратами только симптоматического действия» и не снижают риска сердечно-сосудистых событий. Для подтверждения этого тезиса эксперты ESC ссылаются на результаты двух больших исследований GISSI-3 и ISIS-4. В то же время отмечается, что способность ББ снижать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НССС) доказана. Однако при более пристальном рассмотрении вопроса ситуация оказывается более сложной. Оба упомянутых мегатрайла исследовали эффекты краткосрочного применения нитропрепаратов в острой стадии инфаркта миокарда (4 и 6 нед соответственно). НГ в виде пластыря и ИСМН не продемонстрировали существенных отличий от плацебо. Однако ББ в этом отношении, по-видимому, не имеют преимуществ перед нитратами. Результаты метаанализа всех доступных исследований не подтвердили снижения смертности у пациентов, получавших ББ, в течение первых 6 нед с момента развития инфаркта миокарда [11]. Защитный эффект этих препаратов реализуется при более длительном применении. А как же нитраты? Есть ли у них это действие при длительном приеме? К сожалению, ясного ответа на этот вопрос нет. Рандомизированные исследования, в которых бы сравнивался длительный прием нитратов и плацебо у больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих стенокардией напряжения, не проведены. И мало надежды, что они будут проведены в будущем. Тем не менее есть основания предполагать кардиопротективные свойства и у пролонгированных нитропрепаратов. В японское когортное исследование JCAD были включены более 15 тыс. пациентов с ангиографически документированной ИБС [6]. Включались как больные с хроническими формами, так и пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. Средний срок наблюдения составил около 3 лет. Как показал анализ с поправкой на все другие достоверные факторы риска, прием нитратов сопровождался достоверным снижением частоты НССС (отношение рисков 0,82; р=0,04) у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. При этом следует отметить, что в этой группе лиц защитный эффект ББ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина был менее выражен (0,86, 0,88 и 0,85 соответственно) и не достигал уровня статистической значимости. Прием же антагонистов кальция сопровождался достоверным ухудшением прогноза (отношение рисков 1,29; р=0,049). В другом когортном исследовании, включавшем 353 пациента, перенесшего инфаркт миокарда, прием нитратов также ассоциировался со снижением 6-месячной смертности от всех причин на 48% (p=0,07). Защитный эффект ББ и антагонистов кальция был выражен меньше: снижение смертности составило 37 и 24% соответственно [12]. В контексте этих исследований весьма интересными представляются результаты, полученные A.TimoЂteo и соавт. Они при анализе данных около 300 пациентов с инфарктом миокарда обнаружили, что если инфаркт миокарда развивается на фоне приема нитратов, он, как правило, не сопровождается подъемом сегмента ST, что, вероятно, связано с меньшим объемом некроза миокарда [13]. Другим объяснением защитного действия нитратов может служить хорошо изученное их антиагрегантное действие. Кроме того, имеются доказательства непосредственного защитного действия оксида азота на сердце. В клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность нитропрепаратов предупреждать патологическое ремоделирование миокарда и развитие дилатации полостей сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [14]. Причем этот эффект является дополнительным по отношению к аналогичному действию ИАПФ. В исследовании A-HeFT, включавшем 1050 афро-американцев с недостаточностью кровообращения III и IV функциональных классов, более 90% которых получали ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II и БАБ, добавление к лечению комбинации ИСДН и гидралазина привело к снижению смертности на 43% [15]. Это означает, что выявленное кардиопротективное действие нитрата не связано с блокированием ни ренин-ангиотензин-альдостероновой, ни симпатико-адреналовой систем. Таким образом, исследования последних лет дают основания сомневаться в преимуществах ББ перед нитратами у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. О таких преимуществах у остальных лиц со стабильной стенокардией говорить не было оснований никогда. В целом, в настоящее время рекомендации о преимущественном использовании ББ у пациентов со стабильной стенокардией представляются недостаточно обоснованными результатами доказательных исследований и, возможно, устаревшими. С другой стороны, выбор антиангинального препарата по принципу «какой препарат в целом лучше» представляется не очень продуктивным. Исследования, в которых у каждого пациента оценивалась эффективность многих антиангинальных средств, показывают, что каждый из препаратов в отдельности обеспечивает клинически значимый эффект лишь у 30–50% больных. В то же время более чем у 90% больных может быть найдено эффективное лекарственное средство [16]. Это означает, что следует стремиться к индивидуальному подбору антиангинальной терапии у каждого пациента. При таком подходе неудачи будут случаться лишь в отдельных случаях, в то время как шаблонное назначение всем одного препарата будет заканчиваться неэффективностью у большинства больных. Препараты можно пробовать под контролем их клинического эффекта (урежение приступов стенокардии, повышение переносимости физических нагрузок). Для более точной оценки можно предложить пациенту после приема каждого препарата совершать подъем по лестнице в одном и том же темпе. Увеличение количества пройденных ступенек до начала приступа стенокардии по сравнению с таковым без применения препаратов является весьма точной мерой антиангинальной эффективности лекарственного средства [17]. Имеются некоторые клинические признаки, позволяющие надеяться на эффективность того или иного препарата у конкретного пациента. Так, с большей вероятностью нитраты могут оказаться самыми эффективными антиангинальными препаратами у пациентов с частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое не более 70 ударов в минуту с максимальным достигнутым произведением систолического АД и ЧСС в пробе с физической нагрузкой более 13 600 У.Е. (двойное произведение – ДП) [18]. Лечение стенокардии нитропрепаратами требует соблюдения ряда правил. Во-первых, доза нитрата должна титроваться. Хорошо известно, что антиангинальный эффект нитропрепаратов имеет практически линейную связь с принятой дозой в весьма широком диапазоне [19]. Значительная часть неудач с применением препаратов депо-НГ (Сустак, Нитронг, Сустонит) обусловлена недостаточными дозами. Так, таблетка Нитронга форте по своим гемодинамическим и антиангинальному эффектам приблизительно соответствовала 10 мг ИСДН. При этом для большинства пациентов оптимальные дозы ИСДН составляют 60–120 мг/сут. Вопрос о терапевтической эквивалентности доз ИСДН и ИСМН изучен хуже. Доступны результаты лишь нескольких сравнительных исследований, часть из которых была проведена без учета возможности развития толерантности к нитратам. Тем не менее можно предположить, что доза ИСМН, соответствующая по антиангинальной эффективности 20 мг ИСДН, составляет 30–60 мг. Следовательно, титрацию дозы ИС-5-МН при недостаточном эффекте имеет смысл продолжать по крайней мере до 80 мг/сут. Тактика начала лечения нитратами с небольших доз с постепенным наращиванием их (удвоение дозы каждые 3–7 сут) до достижения достаточного антиангинального эффекта или вышеуказанных доз имеет ряд достоинств. Она исключает недооценку препарата вследствие использования неадекватно малой дозы и значительно повышает переносимость и безопасность терапии. Показано, что при постепенном повышении дозы ИСМН частота развития головной боли снижается в несколько раз [20]. Хотя монотерапия нитратами в достаточных дозах обеспечивает удовлетворительный антиангинальный эффект у значительной части (30–40%) пациентов, у многих больных возникает необходимость в комбинированной терапии. Нитропрепараты хорошо сочетаются с БАБ. Результаты многих исследований демонстрируют, что средняя эффективность такой комбинации значимо превосходит эффективность ее компонентов. Вазодилатирующий эффект нитратов дополняет действие ББ и предупреждает повышение тонуса коронарных артерий, которое возможно у некоторых пациентов на фоне приема ББ. Последние в свою очередь предотвращают тахикардию, часто возникающую после приема нитратов и уменьшающую их антиангинальную активность. Комбинация нитропрепаратов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил и дилтиазем) исследована значительно хуже. У отдельных пациентов такие сочетания значительно превосходят эффективность каждого из составляющих их компонентов. В то же время у значительной части больных комбинация двух агентов, обладающих выраженным сосудорасширяющим действием, приводит к гипотензии, чаще ортостатической. В целом данное сочетание следует расценивать как возможное, однако его применение должно происходить под врачебным контролем с максимально ясной оценкой достигнутого эффекта и возможного развития побочных действий. Сочетание нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция, по-видимому, не представляет существенного терапевтического интереса. Практически отсутствуют пациенты, у которых применение такого сочетания оказывалось бы более эффективным, чем прием наиболее действенного из компонентов. Добавление к нитропрепаратам дигидропиридиновых антагонистов кальция, так же как и в случае с недигидропиридиновыми, часто приводит к развитию гипотензии [21]. С патогенетической точки зрения можно ожидать эффективности и хорошей переносимости от сочетаний нитратов с триметазидином или ивабрадином. К сожалению, такие комбинации практически не исследованы. Очень важный аспект, который надо учитывать при длительном применении нитропрепаратов, – возможность развития толерантности к нитратам (ТН). Под ТН понимают уменьшение действия (антиангинального, гемодинамического и др.), возникающее при длительном присутствии препарата в организме. Феномен описан для всех использующихся препаратов, исключая средства для купирования приступов (сублингвальные формы НГ, спреи и т.п.). Данные проведенных исследований позволяют предположить, что ТН способна развиваться уже в течение нескольких часов. Наиболее эффективным способом профилактики ТН является формирование ежесуточного «безнитратного интервала» в течение не менее 8 ч, во время которого нитропрепараты в крови отсутствуют или концентрация их низка. На основании этого принципа было обосновано использование непролонгированных препаратов ИСДН и ИСМН 2 раза в сутки, пролонгированных – 1 раз в сутки или 2 раза с интервалом не более 6 ч, трансдермальных и трансбуккальных форм НГ – в течение 10–14 ч в сутки. На практике нитратами у большинства больных со стабильной стенокардией целесообразно закрывать дневное время, когда у пациента имеют место физические нагрузки, которые могут спровоцировать приступ стенокардии. В отдельных, относительно редких случаях, когда ангинозные приступы возникают в ночное время (эпизоды вазоспастической или декубитальной стенокардии), оправдано их назначение на ночь. В этих случаях особенно полезны пролонгированные формы препаратов изосорбида, обеспечивающие эффект в течение всей ночи. Исследования у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показали, что назначение нитратов без учетов этого правила (т.е. без формирования «безнитратного интервала») может быть опасным и сопровождается увеличением приблизительно в 3 раза риска НССС по сравнению с асимметричной схемой, создающей такой интервал [2, 23]. Открытия последних лет существенно прояснили механизм развития ТН [2]. По-видимому, феномен вызывается взаимодействием нескольких факторов. С одной стороны, гемодинамические эффекты нитратов уменьшаются вследствие активации ряда нейрогуморальных систем и прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой. Действительно, в ряде работ продемонстрировано частичное предупреждение ТН при одновременном назначении ИАПФ. Другие механизмы лежат в биохимической плоскости. Ранее предполагалось, что процесс биоактивации нитратов в клетках сопряжен с потреблением сульфгидрильных групп. В ряде клинических исследований показано усиление эффекта нитратов при одновременном приеме их донаторов (например, N-ацетилцистеина). Однако предупредить развитие ТН таким способом не удавалось. Расшифровка механизма образования оксида азота из нитратов показала, что в процессе реакции происходит окисление активной зоны фермента (альдегиддегидрогеназы). Таким образом, при истощении запаса эндогенных антиоксидантов биоактивация нитратов прекращается. С другой стороны, истощение пула восстановителей приводит к увеличению концентрации самого активного свободного радикала – супероксиданиона. Последний активно связывает оксид азота и блокирует действие нитратов. Таким образом, наиболее перспективным направлением в предупреждении и преодолении ТН могло бы стать использование антиоксидантов. Это предположение уже получило определенные подтверждения в результатах клинических исследований. Так, длительное сочетанное применение ИСДН и гидралазина (вазодилататор с доказанными антиоксидантными свойствами) снижает смертность у больных с сердечной недостаточностью. Продемонстрированная способность кандесартана частично предотвращать ТН также, по-видимому, обусловлена по большей части его антиоксидантными свойствами. Возможно, ТН может быть уменьшена введением аскорбиновой кислоты, витамина E и карведилола [2]. Синдром отмены нитратов (СОН) проявляется снижением ишемического порога после прекращения действия нитропрепарата. Приступы стенокардии в этом случае возникают при меньших нагрузках, чем до приема лекарственного средства, или даже в покое. Патогенез СОН, по-видимому, аналогичен таковому ТН. Данный синдром выявляется обычно после снятия нитроглицериновых пластырей, однако, возможен и при использовании короткодействующих препаратов ИСДН при их частом приеме. Основной мерой предупреждения СОН является использование препаратов и режимов приема, не вызывающих развития толерантности и резкого падения концентрации нитрата в крови. Еще один аспект лечения нитратами – проблема выбора наиболее подходящего препарата. Следует иметь в виду, что различия между ИСДН и ИСМН носят преимущественно фармакокинетический характер. Последний препарат является основным действующим метаболитом ИСДН. Основными его преимуществами являются более тесная связь между введенной дозой и концентрацией препарата в крови и, следовательно, лучшая предсказуемость эффекта. В настоящее время наблюдается рост применения препаратов ИС-5-МН. Подводя итог, следует сказать, что нитраты, являющиеся самыми старыми средствами для лечения стенокардии, не утрачивают своих позиций в терапии данного заболевания. Более того, с учетом результатов недавних исследований, подтвердивших наличие у лекарственных препаратов этой группы истинного кардиопротективного эффекта, можно ожидать расширение их использования в ближайшем будущем. Основными достоинствами нитратов является их хорошая изученность, экономическая доступность, наличие лекарственных форм разных дозировок и разной продолжительности действия. Однако для достижения оптимального клинического результата требуется соблюдение ряда тактических правил, таких как титрация дозы, предупреждение развития толерантности и феномена «рикошета», оценка достигнутого антиангинального эффекта и переход к комбинированной терапии в случае недостаточной эффективности монотерапии.

About the authors

E. V Zhilyaev

References

Supplementary files