Primenenie immunomoduliruyushchey terapii v kompleksnom lechenii khronicheskikh vospalitel'nykh zabolevaniy vnutrennikh polovykh organov

Full Text

Среди заболеваний, послуживших причиной госпитализации в гинекологический стационар, превалируют хронические воспалительные заболевания внутренних половых органов (ХВЗВПО), на долю которых приходится до 40% всех случаев, причем среди пациенток, обращающихся в женские консультации, эта группа болезней диагностируется в 60–65% случаев [1–3]. ХВЗВПО включают самостоятельные нозологические формы: эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит и/или их комбинацию. Преобладают хронические сальпингоофориты, нередко в сочетании с хроническими эндометритами, имеющими затяжное течение с частыми обострениями. Возрастает частота стертых клинических форм, что, как правило, связано с изменением реактивности организма и биологическими особенностями возбудителей. ХВЗВПО могут быть следствием острых, не излеченных до конца заболеваний, а могут иметь характер первично хронических процессов. В последние годы увеличилась частота ХВЗВПО, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами. Выраженность клинических признаков хронических воспалительных заболеваний органов малого таза зависит от характеристики, количества микроорганизмов, их сочетаний, степени патогенности возбудителей, выраженности воспалительной реакции и характера экссудата [2–4]. Патогенетические изменения Существование стойкого очага воспаления в малом тазе приводит к нарушениям менструального цикла, которые чаще всего проявляются в виде альгодисменореи, метроррагии, меноррагии, аменореи. ХВЗВПО у женщин репродуктивного возраста следует рассматривать как общее полисистемное поражение. Образующиеся в очаге воспаления гистаминоподобные вещества, лейкотоксины, адренергические и холинергические соединения, воздействуя на рецепторы, вызывают изменения в центральной и периферической нервной системе [5, 6]. У пациенток с ХВЗВПО наблюдается снижение функциональных возможностей симпатоадреналовой системы. Изменения в рецепторном аппарате матки и придатков, дизрегуляция центральной нервной системы приводят к сбою эндокринной регуляции половой системы и нарушению репродуктивной функции [1, 7–9]. Несвоевременное и неадекватное диагностирование и лечение ХВЗВПО провоцируют развитие диспареуний, контактных кровотечений, формирование опухолевидных образований шейки, тела и придатков матки, нередко становятся причинами хронических тазовых болей, бесплодия и невынашивания беременности, часто обусловливают развитие патологии плода и новорожденного, приводят к стойкому нарушению менструальной, половой, репродуктивной функций, что способствует инвалидизации. В 48–80% наблюдений ХВЗВПО обусловливают развитие внематочной беременности [1, 4, 10]. В настоящее время имеется достаточно работ, свидетельствующих о наличии изменений в иммунном статусе женщин с ХВЗВПО. Особое значение при воспалительных процессах приобретает развитие иммуносупрессии, связанной с условно-патогенной микрофлорой, являющейся триггером патологии только у иммунокомпрометированных пациентов [11, 12]. Установлено, что вялотекущие хронические воспалительные заболевания матки и/или придатков сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, снижающего сопротивление организма к инфекциям. Степень глубины иммунодефицита определяется количеством инфекций и наиболее выражена при 3 или 4 перенесенных ранее инфекционных процессах [3–5]. Лечение Ведущую роль в лечении больных с обострением ХВЗВПО играет антибактериальная терапия, но даже использование современных эффективных препаратов не предупреждает рецидивов болезни, так как длительно текущие хронические воспалительные процессы характеризуются снижением общих и местных защитных реакций организма, синдромом эндогенной интоксикации. В последнее время стало уделяться большое внимание вопросам комплексной терапии, предполагающей более адекватное влияние на все звенья патогенеза заболевания, на коррекцию метаболических и иммунологических расстройств, сопровождающих данный вид патологии. Достижение максимальной эффективности при лечении больных с обострением ХВЗВПО возможно лишь с применением новых научных подходов. Иммунотропная терапия Целью иммунотропной терапии при ХВЗВПО являются коррекция и стабилизация иммунных нарушений в период обострения заболевания и на этапе реабилитации, а ее результатом должно стать предупреждение хронизации воспалительного процесса и развития рецидива заболевания. Иммунотропные препараты в клинической практике в настоящее время используются достаточно широко, и в многочисленных исследованиях приводятся убедительные доказательства их эффективности. Преимущества иммуномодуляторов: • при стимуляции иммунитета не истощают резервных возможностей кроветворной системы; • не нарушают естественных механизмов торможения иммунных реакций; • происходит нормальное формирование как Т-супрессоров, так и функционирование уже сформировавшихся Т-супрессоров. Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, являющиеся одной из причин этого процесса. Изучение параметров иммунной системы не всегда выявляет эти изменения. В связи с этим при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса возможно назначение иммуномодулирующих препаратов даже в том случае, если иммунодиагностические исследования не выявляют существенных отклонений в иммунном статусе. Полиоксидоний В последнее время в комплексной терапии хронических воспалительных процессов в гинекологической практике достаточно широко применяются препараты, воздействующие на фагоцитарное звено иммунитета. Этим свойством обладает и полимерный иммуномодулятор Полиоксидоний. Характерной чертой его действия является активация всех факторов естественной резистентности – клеток моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилов и естественных клеток-киллеров, что вызывает повышение их функциональной активности при ее исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, следствием чего является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием Полиоксидония приходит в движение вся иммунная система организма, что соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемому при развитии любого иммунного ответа. Клиническое исследование Материалы и методы Проведены обследование и лечение 86 пациенток с достоверно установленным обострением ХВЗВПО в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 29,1±2,3 года). Основную группу составили 39 пациенток, которым проводили базисную антибактериальную терапию в сочетании с применением иммуномодулятора Полиоксидония. Пациентки получали препарат Полиоксидоний по 12 мг интравагинально ежедневно в течение 3 дней, в последующем суппозитории вводились интравагинально 1 раз в 3 дня. Курсовая доза Полиоксидония составила 120 мг. Одновременно проводилась базисная антибактериальная терапия, включающая офлоксацин (200 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней) или доксициклин (100 мг каждые 12 ч 2 раза в сутки на протяжении 7 дней), метронидазол (250 мг каждые 8 ч 3 раза в сутки на протяжении 7 дней), нистатин (500 тыс. ЕД каждые 6 ч 4 раза в сутки на протяжении 7 дней). В контрольную группу вошли 47 больных, которым проводилась только базисная антибактериальная терапия. Пациенткам обеих групп проводили лечение преформированными физическими факторами (диадинамические токи, ультразвук в импульсном режиме). Комплексное обследование включало опрос, объективное и гинекологическое обследование/осмотр, лабораторные методы, общеклинические методы исследования, микробиологическое, бактериоскопическое, бактериологическое исследование, метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), ДНК-диагностику – метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунологические методы, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза в динамике и статистическое исследование. Динамику общих и местных клинических симптомов изучали по следующим признакам заболевания: • оценке характера боли (постоянные, периодические, ситуационные); • выявлению патологических выделений из влагалища, зуда, жжения, отека и гиперемии наружных половых органов; • наличию слабости, гипертермии, озноба, снижения физической активности, социального дискомфорта. В сыворотке крови исследовали специфические иммуноглобулины классов M и G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, СМV и уровни IgA, IgM, IgG, секреторного IgA (sIgA) в отделяемом цервикального канала. Факт обнаружения антител класса G к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, СМV не расценивался как показатель текущего заболевания. Для подтверждения значимости данных микроорганизмов в генезе заболевания необходимо было обнаружить IgМ, а также получить результаты исследования отделяемого цервикального канала на наличие ДНК Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma homenis, СМV методом ПЦР. IgA, IgG, IgM, sIgA определяли в слизи цервикального канала, так как она является физиологическим барьером с антимикробной активностью, препятствующим проникновению патологических микроорганизмов из влагалища в полость матки. Клиническая характеристика больных Длительность заболевания у всех больных составляла от 1 года до 12 лет. Характерными для большинства обследованных пациенток с обострением ХВЗВПО являлись следующие особенности: • высокая частота инфекционных заболеваний в детском и пубертатном возрасте; • длительность заболевания более 1 года; • рецидивирующий характер течения хронического воспалительного процесса внутренних половых органов; • наличие более 3 половых партнеров в течение года, предшествовавшего обострению ХВЗВПО; • нерациональное использование методов контрацепции; • нарушение специфических функций женского организма (менструальной, детородной); • наличие сочетанной гинекологической патологии; • частое сочетание с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Результаты и обсуждение Основными жалобами пациенток при поступлении в стационар были боли разной локализации и интенсивности (100%) с иррадиацией в область прямой кишки (27,9%), внутреннюю поверхность бедер (3,4%), в эпигастрий (2,3%); 88,3% пациенток отмечали гипертермию, снижение физической активности беспокоило 62,7%, социальный дискомфорт – 37,2%, головные боли – 24,4%, общая слабость – 82,5%, зуд – 50%, чувство жжения во влагалище – 19,7%, диспареуния – 6,9%, дизурические расстройства – 2,3%. При гинекологическом исследовании почти у половины (48,8%) больных выявлена болезненность матки, в 10,4% случаев – ее ограниченная подвижность, практически у всех (82,5%) больных придатки матки с обеих сторон были увеличены, отечны (инфильтрированы), а в 62,7% случаев определялась болезненность при их пальпации. У всех пациенток имелись патологические выделения из половых путей разного характера: гноевидные (47,6%), мутные слизистые (45,3%) или кровянистые (8,1%). Заболевания шейки матки, цервикального канала и влагалища выявлялись в виде эктопии (27,9%), эндоцервицита (20,9%) и кольпита (22%). В клиническом анализе крови во всех случаях выявлен лейкоцитоз (до 2×1010/л), палочкоядерный сдвиг влево (до 16±3,6%), ускоренная СОЭ (до 28±1,2 мм/ч). При УЗИ органов малого таза, проведенном у всех пациенток до начала лечения, выявлялись эхографические признаки хронического сальпингита (100%), обострения хронического эндомиометрита (20,9%), сальпингоофорита (82,5%), спаечного процесса в малом тазе (44,6%), кистозной дегенерации яичников (17,4%). У всех обследованных больных была выявлена смешанная инфекция, в большинстве случаев представленная возбудителями заболеваний, передающихся половым путем и условно-патогенными микроорганизмами, наибольшая активность или вирулентность среди которых выявлена у Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и микроорганизмов кишечного происхождения – Enterococcus spp. и Escherihia coli. Согласно данным литературы [3, 5, 11], форма и исход воспаления зависят от полноценности иммунного ответа [4–6]. Местом наибольшей иммунологической активности в локальной системе противоинфекционной защиты у женщин является шейка матки как основной барьер на пути восходящей инфекции между бактериально обсемененным влагалищем и маткой. При инфицировании гениталий женщины в цервикальном канале значительно увеличивается содержание Ig, особенно sIgA, так как именно он блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам и инактивирует локально действующие токсины. Учитывая длительное течение ХВЗВПО, выявленные нарушения местного иммунитета проявлялись в повышении уровня IgG в 2 раза (p<0,05), снижении уровня IgA в 5 раз (p<0,05) и sIgA в 2 раза (p<0,05) при практически неизмененном уровне IgM, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания и переходе его в хроническую стадию. Выявленные изменения уровней Ig в слизи цервикального канала обусловлены как хроническим рецидивирующим течением заболевания, так и длительной антибактериальной терапией воспалительного процесса внутренних половых органов. При изучении параметров специфического иммунитета методом иммуноферментного анализа, обладающего высокой специфичностью, чувствительностью и воспроизводимостью (более 90%), нами обнаружено повышение уровней IgG и IgM к Clamidia trachomatis у 76,7% больных, к Ureaplasma urealiticum – у 72,1%, к Gardnerella vaginalis – у 50%, к Cytomegalovirus – у 11,6%, к Trichomonas vaginalis – у 8,1, к Mycoplasma homenis – у 10,4%. Выявление увеличения уровней IgG и IgM к специфическим возбудителям может служить маркером реинфекции и реактивации воспалительного процесса. Полученные данные свидетельствуют об иммунодефицитном состоянии, приводящем к повышенной восприимчивости макроорганизма к действию патогенных микроорганизмов и проявляющемуся клинически часто рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями внутренних половых органов. Изменения в иммунном статусе пациенток с обострением ХВЗВПО обосновали необходимость включения в программу комплексного лечения иммуномодулирующей терапии для повышения активности компенсаторно-защитных механизмов и восстановления нарушенных показателей параметров иммунной системы. Местные и общие клинические симптомы после проведенной комплексной терапии у пациенток основной группы исчезли практически полностью, тогда как в контрольной группе у 1/3 пациенток сохранились боли и патологические выделения из половых путей, у 10,6% – зуд и у 2,1% – чувство жжения наружных половых органов, у 4,2% – дизурические расстройства, у 4,2% – диспареуния. После проведенной антибактериальной терапии у 23,4% больных в контрольной группе оставалось снижение физической активности, на слабость и головные боли продолжали жаловаться 25,5 и 8,1% больных соответственно. Проведенная комплексная терапия больных с обострением ХВЗВПО с включением Полиоксидония позволила в среднем на 5–7 дней быстрее по сравнению с остальными пациентками добиться улучшения состояния, что проявлялось улучшением общего самочувствия, исчезновением болевого синдрома или уменьшением его интенсивности, более быстром исчезновении общих и местных клинических симптомов данного заболевания. Изменения в клиническом анализе крови у всех больных основной группы имели выраженный положительный характер уже на 5–7-й день комплексной терапии, что выражалось в исчезновении лейкоцитоза в периферической крови и палочкоядерного сдвига лейкоцитарной формулы, нормализации СОЭ; тогда как у пациенток контрольной группы в эти же сроки лечения положительная динамика со стороны всех клинических показателей отмечалась только у 29 (61,7%) больных. Выраженную тенденцию к более быстрой нормализации значений СОЭ, лейкоцитарной формулы у пациенток, получавших комплексную терапию, можно объяснить детоксицирующим действием Полиоксидония. При контрольном УЗИ органов малого таза, проведенном на 5–7-е сутки лечения, отмечены положительные изменения ультразвуковой картины у 80,2% больных основной группы, что выражалось в отсутствии свободной жидкости в позадиматочном пространстве и нормализации звукопроводимости тканей яичников, тогда как у 79% пациенток контрольной группы положительные изменения ультразвуковой картины происходили на 10–14-е сутки терапии. Контрольное УЗИ позволило оценить клинический эффект проводимого лечения и сделать вывод, что у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, значительно быстрее исчезали эхографические признаки обострения ХВЗВПО. Проведенная комплексная терапия обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония способствовала значительному улучшению микробного пейзажа, что подтверждается микробиологическими методами исследования. Так, у пациенток основной группы при контрольной микроскопии отделяемого влагалища и цервикального канала специфических возбудителей и «ключевых» клеток обнаружено не было, а частота выявляемости Candida albicans уменьшилась в 9 раз. В то же время проведение только антибактериальной терапии у пациенток контрольной группы привело к уменьшению количества специфических возбудителей в 1,6 раза и наблюдалась лишь тенденция к уменьшению частоты выявляемости Candida albicans и «ключевых» клеток. При контрольном бактериологическом исследовании количество условно-патогенных микроорганизмов у пациенток основной группы уменьшилось почти в 1,6 раза, тогда как у больных контрольной группы полимикробный пейзаж улучшился незначительно – в 1,1 раза (табл. 1). В 92% случаев у пациенток основной группы была достигнута элиминация специфических возбудителей из шеечной слизи, тогда как у пациенток контрольной группы элиминация возбудителей достигнута лишь в 32% случаев (табл. 2, 3). После проведения комплексного лечения обострения ХВЗВПО с включением Полиоксидония у пациенток основной группы уровень Ig в слизи цервикального канала достиг значений нормы: IgG – 0,56±0,06 г/л (p<0, 05), IgA – 0,53±0,05 г/л (p<0,05), sIgA – 0,44±0,10 г/л (p<0,05), IgM – 0,19±0,08 г/л (табл. 4). При контрольном определении специфических IgG и IgM в сыворотке крови к Clamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Gardnerella vaginalis, Cytomegalovirus, Mycoplasma homenis, Trihomonas vaginalis выявлено, что у больных контрольной группы после окончания курса антибактериальной терапии наблюдалась лишь тенденция к их уменьшению, тогда как у пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, в 96% случаев достигнута нормализация этих значений, что коррелирует с другими лабораторными показателями, клинической картиной и свидетельствует о вступлении больных в фазу реконвалесценции. Заключение Результаты проведенной комплексной терапии у больных с обострением ХВЗВПО демонстрируют клиническое выздоровление всех больных: исчезновение болевого синдрома, патологических выделений из половых путей, дизурических расстройств, восстановление физической активности, нормализацию температуры тела и числа лейкоцитов крови, уменьшение СОЭ. Полиоксидоний в виде вагинальных суппозиториев не обладает побочными эффектами, что позволяет рекомендовать его применение в широкую клиническую практику. Ни в одном из наблюдений не выявлено перехода обострения воспаления матки и/или придатков в гнойные тубоовариальные образования и генерализованные формы воспаления. Проведение комплексной терапии с включением Полиоксидония у пациенток с обострением ХВЗВПО позволило сократить их пребывание в стационаре на 6,8±0,6 дня и составило 5,6±0,4 дня, тогда как больные, получавшие только антибактериальную терапию, находились в стационаре 12,5±0,7 дня. После окончания лечения показатели всех лабораторных методов исследования находились в пределах нормы, что свидетельствует об эффективности применения иммуномодулятора Полиоксидония в лечении больных с обострением ХВЗВПО. Во время дальнейшего наблюдения в течение 6–12 мес у всех пациенток, получавших комплексную терапию с применением Полиоксидония, не было рецидивов обострения ХВЗВПО, а также восстановились секреторная, менструальная и репродуктивная функции. Высокий клинический результат во многом обусловлен иммуномодулирующим действием Полиоксидония, его способностью увеличивать резистентность организма в отношении инфекций, активировать фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимулировать антителообразование и восстанавливать иммунные реакции при вторичных иммунодефицитах, проявляющиеся в нормализации показателей специфического и неспецифического иммунитета. Системный эффект Полиоксидония, заключающийся в антиоксидантном и детоксицирующем действии, проявился в быстрой нормализации значений лейкоцитарной формулы, СОЭ, исчезновении общих клинических симптомов у больных с обострением ХВЗВПО, получавших комплексную терапию. Включение иммуномодулятора Полиоксидония в комплексную терапию позволяет значительно снизить дозы и длительность применения антибактериальных, противовоспалительных препаратов у больных с обострением ХВЗВПО, способствует сокращению сроков пребывания в стационаре, удлинению периода ремиссии. Выводы Таким образом, в проведенном исследовании продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность применения препарата Полиоксидоний у пациенток с обострением ХВЗВПО. Положительная динамика иммунологических, бактериологических и клинических параметров позволяет рекомендовать применение Полиоксидония в виде вагинальных свечей.

About the authors

L. E Smirnova

References

Supplementary files