Dozirovanie vitamina A pri beremennosti

Abstract

Последние 10 лет не прекращаются споры вокруг дозирования витамина А у беременных. В некотором роде «смелое» отношение к высокодозной терапии витамином А сменилось намного более настороженным вследствие очевидной тератогенности мегадоз ретиноидов. В то же время при беременности потребность в витамине А возрастает (ретиноиды усиленно расходуются на рост и дифференциацию клеток плода), так что может возникать дефицит витамина. Поэтому требуется сбалансированный и гармоничный подход к дозированию витамина. Следует также помнить, что биологические эффекты витамина А значительно зависят от ряда других витаминов и микроэлементов. Настоящая работа представляет молекулярные и клинические обоснования дозировки витамина А, эффективной и безопасной как для развития плода, так и для здоровья беременной женщины.

Full Text

Резюме Последние 10 лет не прекращаются споры вокруг дозирования витамина А у беременных. В некотором роде «смелое» отношение к высокодозной терапии витамином А сменилось намного более настороженным вследствие очевидной тератогенности мегадоз ретиноидов. В то же время при беременности потребность в витамине А возрастает (ретиноиды усиленно расходуются на рост и дифференциацию клеток плода), так что может возникать дефицит витамина. Поэтому требуется сбалансированный и гармоничный подход к дозированию витамина. Следует также помнить, что биологические эффекты витамина А значительно зависят от ряда других витаминов и микроэлементов. Настоящая работа представляет молекулярные и клинические обоснования дозировки витамина А, эффективной и безопасной как для развития плода, так и для здоровья беременной женщины. Введение В период беременности организм матери является единственным источником всех нутриентов для развивающегося плода, в том числе витаминов, макрои микроэлементов, воды, белков и всех других пищевых веществ. Витамины и минералы воздействуют на формирование и состояние яйцеклеток и контролируют оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез, фетогенез, роды, лактацию и послеродовую реабилитацию. Во время внутриутробного развития недостаток микронутриентов может проявляться от легкой степени гипотрофии до аномалий развития и антенатальной гибели. Для обеспечения беременной микронутриентами необходима их адекватная дозировка. В случае большинства витаминов у врачей, как правило, не возникает особых вопросов. Витамины назначаются женщинам в суточных дозах, рекомендуемых Министерством здравоохранения РФ для беременных и кормящих матерей. Однако дозировка ряда витаминов в витаминокомплексах для беременных по-прежнему вызывает ожесточенные споры. К этим витаминам относятся фолиевая кислота (ВC , В9), витамины D, С и А. Основной причиной споров является тот факт, что точный учет количеств потребляемых с пищей витаминов практически невозможен. Более того, дозировки этих 4 витаминов в ряде специализированных препаратов для зрения (Аевит), дерматологических монопрепаратов и др. могут в десятки и даже сотни раз превышать рекомендуемое суточное потребление (гипердозы и мегадозы). Поэтому по отношению к витаминам ВC , D, С и А вполне применима аналогия, заимствованная из древнегреческой поэзии: путь правильного дозирования витаминов лежит между Харибдой чудовищного авитаминоза и Сциллой не менее чудовищного гипервитаминоза. Последнее особенно применимо к витамину А. Витамин А (ретинол) относится к жирорастворимым витаминам с гормоноподобным действием. Витамин А – типичный анаболик, и при дефиците витамина А наблюдается гипотрофия. Особенно активно анаболический эффект витамина А реализуется по отношению к плоду. Ретиноиды, активные метаболиты витамина, регулируют сложные взаимодействия многочисленных генов, принимающих участие в процессах роста и дифференциации клеток во время морфогенеза [1]. Ретинол участвует в формировании скелета плода, обеспечивает обновление клеток эпителия кожи и слизистых оболочек. Под воздействием физиологических доз витамина А плод набирает нормальный вес, у беременной хорошо сбалансированы репаративные процессы. Все отмеченные положительные воздействия витамина А на физиологию беременности наблюдаются при использовании витамина в оптимальных дозах. Как при дефиците, так и при избытке витамина А протекание этих процессов нарушается [2]. С 1950-х годов стало известно, что потребление витаминов в так называемых гипердозах может иметь негативные последствия для беременности. Следует подчеркнуть слово «гипердоза», подразумевающее превышение установленных норм в несколько раз (3–10 раз). Эксперименты на животных даже позволили определить величины суточных потребностей витаминов, определить пороги возникновения гипервитаминозов и тератогенеза для витамина А. Несмотря на эти данные, вошедшие в учебники фармакологии, в некоторых странах до сих пор проводятся медицинские исследования с ультралиберальным отношением к дозировке витамина А и других витаминов. В настоящей статье рассматриваются клиника, биохимия, клеточная биология и фармакология витамина А. Комплексный подход к проблеме дозирования витамина позволяет более полно осознать необходимость осторожного и сбалансированного отношения к дозировке витамина А. Биохимические и молекулярные основы воздействия витамина А Хотя витамином А чаще всего называется ретинол, существует ряд разновидностей витамина А (витамеров А): ретинол (витамин А-спирт, витамин А1), дегидроретинол (витамин А2), ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид) и ретиноевая кислота (витамин А-кислота). Эти витамеры достаточно нестабильны, поэтому витамин А в составе витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и пищевых добавок используется в более химически устойчивых формах – сложных эфирах ретинола (как правило, ретинола ацетат или ретинола пальмитат) [3]. Ретинол ацетат и другие сложные эфиры ретинола являются как бы «запечатанными», «консервированными» формами витамина. Основным витамером А является ретинол (рис. 1), содержащийся в продуктах животного происхождения (печень, яйцо, молочные продукты, рыбий жир). В растительных продуктах (морковь, помидоры, перец) содержатся каротиноиды, из которых витамин А образуется при воздействии фермента каротиндиоксигеназы в слизистой кишечника и в клетках печени. В организме ретинол окисляется до альдегида (ретиналя) и кислоты (ретиноевая кислота). Именно ретиналь и ретиноевая кислота оказывают большинство биологических эффектов витамина: ретиналь связывается в активном центре родопсина, а ретиноевая кислота активирует рецепторы ретинола. Витамин А наиболее известен как микронутриент, эссенциальный для поддержания функции зрения. Ретиналь непосредственно входит в состав родопсинов – белков-сенсоров светового потока. Разные формы родопсина встречаются как в колбочках (обеспечивают цветовое зрение) и палочках (обеспечивают высокочувствительное черно-белое зрение, в том числе сумеречное; рис. 2). Витамин А также способствует увлажнению глаз, предохраняя сетчатку от травмирования [4]. Сложные эфиры ретинола в составе ВМК подвергаются гидролизу в тонкой кишке с образованием ретинола, образующего затем эфиры с пальмитиновой и стеариновой кислотами. Именно эти эфиры всасываются и в составе липопротеинов, циркулируют в крови и захватываются печенью. При необходимости гидролазы печени высвобождают ретинол, который соединяется с транспортными белками ретинола. С молекулярной точки зрения биологические эффекты любого микронутриента осуществляются через высокоспецифичные взаимодействия с определенными белками. Эти взаимодействия могут быть установлены посредством анализа генома человека [5], на основе которого синтезируются все белки организма. В случае витамина А существуют уникальные белки, взаимодействующие только с витамерами А. Именно эти белки и опосредуют высокоспецифичные биологические эффекты витамина. Точность взаимодействий на молекулярном уровне столь высока, что эти белки фактически являются кнопками сложнейшего пульта управления. Существует по меньшей мере 20 белков, участвующих в транспорте и метаболизме витамина А. Основным транспортным белком ретинола в плазме крови является ретинолсвязывающий белок 4 (обычно называемый ретинолсвязывающим белком), который взаимодействует с транстиретином и переносит ретинол совместно с тироксином ко всем тканям организма (рис. 3). В транспорте и метаболизме разных производных витамина А участвуют десятки белков. По крайней мере 6 ферментов метаболизма ретинола нуждаются в кофакторе НАД (никотинамиддинуклеотид, производное витамина РР). Цинк необходим для окисления ретинола в ретиноевую кислоту – одного из основных витамеров А, прежде всего для активации рецепторов витамина А. Фосфатидилхолин необходим для синтеза зрительного пигмента при участии лецитин-ретинол ацилтрансферазы. Для работы фермента, синтезирующего ретиналь из β-каротина (β-каротин моноксигеназы), необходимы ионы двухвалентного железа. Поэтому становится очевидным, что при достаточных и даже избыточных дозах витамина А у беременной все же может возникать функциональный гиповитаминоз А вследствие дефицита того или иного из перечисленных микронутриентов. Помимо зрения, витамин А необходим для множества других процессов. Витамин А важен для иммунитета, развития эмбриона (в частности, морфогенеза сердца [6]), метаболизма костей, кроветворения, кожи. Все эти эффекты, важные как для матери, так и для плода, связаны с активацией генной транскрипции посредством специальных рецепторов витамина А (рис. 4). После адсорбции ретинола клеткой он окисляется до ретиналя ферментами ретинолдегидрогеназы, а затем до ретиноевой кислоты при поддержке ретинальоксидаз. Ретиноевая кислота связывается с ядерными рецепторами 2 типов: ретиноид-рецепторы (гены RARA, RARB, RARC) и ретиноид-Х-рецепторы (гены RXRA, RXRB, RXRC) (рис. 5). После связывания ретиноидов молекулы рецепторов типа RAR и RXR образуют белок-белковые комплексы внутри ядра и модулируют экспрессию генов-мишеней [7]. Следует особо отметить, что модуляция транскрипции генов посредством рецепторов RAR и RXR (см. рис. 4) играет важную роль во время эмбрионального развития, регулируя позвоночный морфогенез, рост, органогенез, тканевый гомеостаз [8, 9] через воздействие на дифференциацию и апоптоз клеток [10]. Витамин А необходим для развития глаз, дифференциации кардиомиоцитов, формирования почечных протоков, морфогенеза носовой полости и деления альвеол. Поскольку витамин А – своего рода фактор роста, то при гиповитаминозе А, так же как при дефиците магния [11], наблюдаются гипотрофия плода и недостаточная масса плаценты. При экспериментальных исследованиях глубокого дефицита витамина А наблюдаются разные пороки развития, затрагивающие зрение, сердечно-сосудистую, дыхательную и мочеполовую системы плода [12]. Экспериментальные исследования делеций генов, кодирующих рецепторы витамина А, показали влияние витамина на развитие заднего мозга, формирование внутреннего уха, небно-глоточных дужек, зачатков конечностей и первичной кишки [13, 14]. Фармакология витамина А Следует внести ясность в дозирование витамина А в препаратах. Биологическую активность витамина обычно выражают в так называемых международных единицах (МЕ): 1 МЕ витамина А соответствует биологической активности 0,3 мкг ретинола или ретиналя, 0,344 мкг ретинила-ацетата, 0,55 мкг ретинила-пальмитата, 1,8 мкг β-каротина. Также используются ретиноловые эквиваленты (РЭ): 1 РЭ соответствует 1 мкг ретинола, 1,15 мкг ретинила-ацетата, 1,82 мкг ретинила-пальмитата, 6 мкг β-каротина [15]. Биоусвояемость ретинола при приеме ретинола-пальмитата или ретинола-ацетата не менее 80%. При назначении каротина биоусвояемость составляет не более 25–33%, а превращается в ретинол только лишь 1/7 всосавшегося каротина [2]. Следует отметить, что в отличие от препаратов из пищи усваивается не более 15–20% витамина. Поэтому расчеты реально усвоенного организмом витамина А не могут основываться только на содержании витамина А в продуктах питания. Например, при суммарном содержании витамина А в продуктах идеального суточного рациона, равном 3000 МЕ, организм усвоит всего лишь 500–600 МЕ витамина, а на низкобелковом рационе и того меньше. Распределение витамеров А в организме неравномерно; до 50% витамина концентрируется в печени. Депо витамина А в печени составляет 50–500 мкг/г, т.е. в печени взрослого содержится 75–750 мг витамина А. Концентрация витамина А в тканях человека последовательно уменьшается в ряду: печень > жировая ткань > надпочечники > яички > сердце > легкие > селезенка > почки > поджелудочная железа > щитовидная железа > простата. Новорожденные имеют ничтожные запасы витамина А в печени и начинают активно набирать его из грудного молока. В печени витамин А накапливается в форме сложных эфиров на 95–99% и только 1–5% – в виде ретинола. В яйцеклетке и сперматозоидах ретинол составляет 80% основной формы витамина, остальные 20% – эфирная и альдегидная формы витамина [2]. Всасывание витамина А зависит от поступающей дозы: при увеличении дозы вводимого внутрь витамина А с 4000 до 100 000 МЕ относительное количество всасываемого витамина снижается со 100 до 10%, что направлено на предохранение организма от А-витаминной интоксикации [16]. Максимально усваивается витамин А во время еды, особенно при приеме белковой пищи. Пик концентрации витамина А в плазме крови наблюдается примерно через 4 ч после его поступления с пищей или в составе ВМК. Всасывание витамина А происходит в тонкой кишке при участии желчи, обеспечивающей эмульгирование витамеров А. Поступивший в микроворсинки кишки ретинол образует сложные эфиры с пальмитиновой или стеариновой кислотой. Эти сложные эфиры ретинола в составе хиломикронов поступают в печень, где усваиваются звездчатыми клетками и гепатоцитами. Преимущественной формой депонирования является ретинол-пальмитат. В клетках хиломикроны расщепляются и происходят упомянутые ранее биотрансформации ретинола. Усвояемость витамина А резко снижается на фоне гипоксии, часто возникающей вследствие недостатка кислорода. Правильный режим прогулок и достаточного пребывания беременных и кормящих на свежем воздухе потенцирует усвоение витамина А. Физически активный образ жизни определяет меньшую потребность в витамине вследствие активного липолиза, в то время как гиподинамия соответствует повышенной потребности в витамине (депо витамина А в жировой ткани отдает витамин в кровяное русло только при активном липолизе). Уровень витамина А в крови иногда понижается при относительно высокой концентрации витамина в печени. Это происходит при нарушении биосинтеза ретинолсвязывающих белков в печени вследствие дефицита определенных нутриентов, таких как белки и цинк. У беременных такая ситуация возникает при однообразном, преимущественно углеводном, типе питания при дефиците полноценных белков. Длительный дефицит полноценных белков нарушает усвоение витамина А, поскольку белковая недостаточность приводит к нарушению синтеза основного ретинолсвязывающего белка (RBP4). Недостаточная обеспеченность белком также может возникать вследствие повышенного расходования белка при инфекционных заболеваниях (пневмония, туберкулез и др.). Фармакологический эффект витамина А усиливается в присутствии токоферола, но при этом витамин А быстрее выводится. Витамин А уменьшает опасность гипервитаминоза D. Одновременный прием холестирамина нарушает всасывание ретинола, а одновременный прием витамина с эстрогенсодержащими препаратами приводит к усилению всасывания витамина и повышает риск гипервитаминоза. Усвоение витамина в значительной степени зависит от состояния эндокринной системы, особенно щитовидной железы. Нарушение функций щитовидной железы влияет на трансформацию каротиноидов в кишечнике. Значительное снижение способности эпителиоцитов кишечника превращать каротиноиды в витамин А отмечено также при нарушении функции поджелудочной железы, например при диабете. Дефицит витамина А Рекомендуемыми суточными дозами витамина А являются 900 мкг ретиноловых эквивалентов (~3000 ME) для взрослых, для беременных суточная доза больше на 100 мкг, для кормящих – на 400 мкг. При заболеваниях, связанных с недостаточностью ретинола, дозировка может быть увеличена до верхнего допустимого уровня потребления – 10 000 МЕ. У беременных нормой является прием 3600 МЕ витамина А: 1000 мкг РЭ или 6 мг β-каротина. При недостаточном поступлении возникает дефицит. Однако к дефициту витамина может приводить не только недостаточное поступление витамина с пищей. Клинические проявления гиповитаминоза могут возникнуть и при достаточном потреблении витамина. В этом случае следует говорить о функциональном дефиците, обусловленном сниженной усвояемостью витамина. Как было отмечено, ряд факторов влияет на усвоение витамина и потребность организма в нем: дефицит цинка, витамина Е и других микронутриентов, гиподинамия, гипоксия, содержание белка в пище, уровни глюкокортикостероидов. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что симптоматика дефицита наблюдается при наличии генетических дефектов в генах рецепторов, генах транспортных белков ретинола, при дефиците активности ферментов ретинальальдегидсинтетаз и ретинальдегидрогеназ, синтезирующих ретиноевую кислоту. Наиболее важным оказалось наблюдение, что при избытке синтетических форм ретиноидов (ретиноевая кислота прежде всего) также возникает дефицит вследствие блокирования рецепторов ретиноидов [1, 10]. Подобная парадоксальная ситуация – избыток приводит к функциональному дефициту – также наблюдается при сверхизбыточном дозировании препаратов синтетической фолиевой кислоты [17]. Глубокий дефицит витамина А встречается у миллионов людей по всему миру, преимущественно в странах Юго-Восточной Азии и Африки [18]. Отчасти это связано с тем, что дефицит витамина А у беременных развивается гораздо быстрее именно в жарком климате. Это положение делает особенно актуальным правильное дозирование витамина А у беременных в Южном регионе России, а также в странах СНГ (Узбекистан, Киргизия, Южный Казахстан). До сих пор в Африке экспедиции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) описывают тяжелейшие случаи авитаминоза А. Солнечный ожог и избыточная инсоляция в летние месяцы в Южном регионе России – мощнейший фактор развития дефицита не только витамина А, но и витамина В5 и т.д. При недостаточности витамина А наступает расстройство зрительной адаптации в темноте или сумеречного зрения («куриная слепота»). Кроме того, поражается эпителий слизистых оболочек и кожи с превращением разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий, усиливаются процессы ороговения, кожа приобретает вид терки или рыбьей чешуи. Указанные изменения называются фолликулярным гиперкератозом [19]. Снижается секреция слюнных желез, развивается сухость роговицы (ксерофтальмия) и возможно появление кератомаляции. Одним из очень ранних маркеров маргинального уровня витамина А является скопление белой слизи (белого комочка) во внутренних уголках глаз. Наблюдается также повышение чувствительности эмали зубов, снижение секреторной функции желудка; развивается гипохромная анемия, склонность к фурункулезу и камнеобразованию (желчные камни, нефролитиазис, зубной камень). При дефиците витамина А возрастает возможность инфицирования плода и беременной, повышается риск мастита у кормящей. Уровни витамина А наряду с уровнями железа, ферритина и ретинола несколько понижены у беременных с анемией [20]. Лечение анемии более эффективно при совместном использовании витамина А, препаратов железа и фолиевой кислоты [21]. Гипервитаминоз А Гипервитаминоз А – тяжелое явление, которое может приводить даже к летальному исходу. Обычно к гипервитаминозу А приводит передозировка ретинола или разных ретиноидов, назначаемых, например, для лечения акне, улучшения функций зрения и др. К гипервитаминозу А приводит не только передозировка препаратов витамина А, но и препаратов рыбьего жира, изотретионина (реаккутан) и этретината (тигазон). Гипервитаминоз А также может возникать как следствие необычной диеты – например, злоупотребления печенью трески, паштетом из печени кур и др. Случаи тяжелой интоксикации наблюдались даже при однократном приеме печени белого медведя или печени тюленя [22]. Гипервитаминоз А возникает чаще всего при приеме гипердоз (выше физиологических доз в 3–10 раз) и мегадоз (выше физиологических в 10–100 раз и более) ретинола и его препаратов. Выделяют острый и хронический гипервитаминоз. При остром гипервитаминозе А, связанном с однократным приемом мегадоз витамина А, развивается тяжелое обезвоживание организма, неукротимая рвота, профузный понос, расстройства зрения, судороги, спутанность сознания, головокружение, сильнейшая головная боль. На 2-й день отравления витамином А появляется распространенная сыпь с последующим крупнопластинчатым шелушением, начиная с лица и заканчивая нижними конечностями. Отмечается резкая болезненность длинных трубчатых костей вследствие поднадкостничных кровоизлияний [22]. Хронический гипервитаминоз А возникает в результате постоянно повышенных уровней свободного ретинола в плазме. В норме ретинол присутствует в крови только в составе транспортного белка; свободный ретинол и его эфиры отсутствуют в крови. При передозировке витамина А в крови появляется свободный ретинол, который и вызывает токсические эффекты. Свободный ретинол гепатотоксичен, нарушает синтез белков (в частности, альбуминов, белков свертывания крови и ферментов системы детоксикации и также транспортных белков самого ретинола), гиперкальциемии, приводит к повышению внутричерепного давления (сопровождается головными болями, тошнотой и рвотой, отеком зрительного сосочка), десквамации эпидермиса (трещины губ, алопеция) и гиперостозам длинных трубчатых костей, сопровождаемых сильными болями. У детей до 1 года могут наблюдаться выбухание родничков и гидроцефалия. Снижение уровней белков свертывания крови приводит к спонтанным геморрагиям. Витамин А крайне медленно выводится из организма, так что описанные симптомы гипервитаминоза могут сохраняться в течение месяцев и даже 1–2 лет [16, 22]. Поэтому рекомендуется планировать беременность не ранее чем через 2 года после окончания курса той или иной терапии ретиноидами в гипердозах. Острая токсичность по витамину А наблюдается при дозировках в 25 000 МЕ/кг (однократный прием 1 000 000–1 500 000 МЕ витамина А), хроническая токсичность – при дозировках в 4000 МЕ/кг (200 000–300 000 МЕ) [23]. Однако токсическое воздействие на печень наблюдается при дозировке в 15 000 МЕ/сут. Особую тревогу вызывает применение неоправданно высоких доз витамина А в виде ретинола при беременности. Вследствие достаточно низкой биоусвояемости витамина А из пищи (см. ранее) пищевая передозировка витамина маловероятна при нормальном питании. Однако при суммарном содержании витамина А в суточном рационе более 15 000 МЕ/сут или при потреблении более 10 000 МЕ/сут в составе ВМК усиливается риск тератогенеза (ВОЗ, 1998). Повышенные дозы витамина А потенцируют тератогенез, что может проявляться полидактилией у детей, рожденных от женщин, принимавших ретиноиды в избыточных количествах во время беременности [24] (рис. 6). Порог для тератогенного действия витамина А в виде ретинола – 10 000–15 000 МЕ/сут. Серьезные нарушения формирования лицевого скелета, аорты, микрофтальмия, атрезия желудка и другие тяжелые последствия гипердозирования наблюдаются уже при применении витамина А во время беременности в дозах 20 000–25 000 МЕ/cут [25]. Тератогенность гипердоз витамина А (более 10 000 МЕ) известна с начала 50-х годов прошлого века. Витамин имеет длительный период полужизни (до 21 дня) и, следовательно, обладает кумулятивным эффектом [26]. Тератогенные свойства избытка ретиноидов легко обнаруживаются в экспериментах на животных и являются классическим примером из учебника фармакологии для студентов медицинских вузов [24]. Несмотря на результаты экспериментальных исследований, высокая тератогенная активность ретиноидов в буквальном смысле исследовалась на людях. Например, в исследовании 22 748 беременных, проведенном в 1986–1994 гг. в США, беременные получали более 10 000–15 000 МЕ витамина А в виде препаратов. Результаты исследования указали на 5-кратное повышение риска тератогенеза плода у женщин, употреблявших более 10 000 МЕ/сут витамина А [27]. В другом исследовании беременным давали еще большие дозы витамина А – 25 000–50 000 МЕ/сут, причем авторы подчеркивают свое удивление перед тем фактом, что «риск врожденных дефектов увеличивается уже при таких низких дозах витамина А, как 25 000 МЕ/сут» [28]. Чем может быть обусловлено столь ярко выраженное иррациональное (если не безумное) назначение сверхвысоких доз витамина А? Как было отмечено, высокие дозы витамина А содержатся в ряде препаратов, будь то офтальмологические, антионкологические или дерматологические препараты. Акушер-гинеколог, ведущий беременную, должен иметь полную информацию о всех препаратах и биологически активных добавках, принимаемых беременной. Часто могут назначаться 1-кратные гипердозы витамина А (200 000, 300 000 или 400 000 МЕ) [29]. Как правило, это происходит при распространении витаминов в виде акций по экстренной витаминопрофилактике в бедных районах, где нет возможности проследить, что пациенты будут регулярно принимать витамины. Например, ретиноидные маски и так называемый пилинг (от англ. – отшелушивание кожи) проводятся, как правило, женщинами детородного возраста. Эти процедуры включают использование столь высоких доз ретиноидов (по разным оценкам – от 100 000 до 500 000 МЕ), что у пациенток начинается отмирание верхнего слоя кожи и активируется деление клеток эпидермиса. Десквамация эпителия при гипервитаминозе А – хорошо известный факт с 1930-х годов. Высокая биоусвояемость ретиноидов при поступлении через кожные покровы приводит к тяжелым гипервитаминозам А. Дерматолог должен в обязательном порядке опрашивать женщину на предмет беременности или ее планирования и обязательно предупреждать о высоком риске тератогенеза по меньшей мере в течение 6 мес после процедуры. Такие же вопросы должен задавать и врач-офтальмолог, назначающий препараты типа Аевит, которые содержат мегадозы витамина А. До сих пор отмечаются факты назначения беременным женщинам препарата Аевит. Этот препарат содержит 35 мг ретинила-ацетата (более 100 000 МЕ), что в 30 раз превышает допустимый в Российской Федерации верхний уровень потребления и в 10 раз – порог тератогенеза. В инструкции к препарату имеется указание, что препарат не рекомендуется у беременных. Однако несмотря на предостережения, отдельные врачи все еще назначают его как беременным, так и готовящимся к беременности женщинам. Клиническое применение препаратов витамина А Нарушение микронутритивного статуса во время беременности приводит к увеличению числа неблагоприятных исходов для матери и плода вследствие более вероятного развития гестоза, анемии, кровотечений и послеродовых гнойно-септических осложнений. Значительно увеличивается перинатальная заболеваемость и смертность из-за нарастания числа самопроизвольных абортов и преждевременных родов, низкой массы тела при рождении (<2500 г), задержки внутриутробного развития и врожденных пороков, нарастает частота возникновения алиментарно-зависимых состояний у детей 1-го года жизни [30]. Так как витамин А необходим для роста и развития клеток, нормализация уровней витамина А в организме способствует снижению риска врожденных дефектов (рис. 7). Например, наблюдения за 535 случаями рождений с расщелинами верхнего неба и 693 здоровыми беременностями показали, что более высокие адекватные уровни витамина А в плазме крови матери соответствовали снижению риска данного дефекта (отношение шансов – ОШ 0,48; 95% доверительный интервал – ДИ 0,20–1,1) [31]. Достаточные уровни витаминов А и Е у новорожденных положительно влияют на когнитивное и поведенческое развитие детей [32]. Витамин А в физиологических дозах может профилактировать развитие хронических заболеваний легких у новорожденных с низкой массой при рождении [33]. Достаточные дозы витамина А также ассоциированы с 20–30% снижением риска паротита и диареи [34]. Лечение анемии и дефицита железа у беременных намного более эффективно при совместном использовании витамина А, рибофлавина, препаратов железа и фолиевой кислоты, чем при использовании только железа и фолиевой кислоты [21]. Наиболее перспективным методом профилактики врожденных пороков является использование при беременности ВМК, содержащих витамин А наряду с другими витаминами и микроэлементами. В России зарегистрировано более 10 ВМК для беременных. Все эти комплексы содержат витамины в дозах, не превышающих установленные в РФ нормы. Это касается в том числе и витамина А. Поэтому при приеме разрешенных в России специальных препаратов для беременных гипервитаминоз А невозможен. Комплексом для беременных, имеющим наибольшую доказательную базу, является Элевит Пронаталь. Этот препарат содержит витамины в количествах, оптимальных для беременных: фолиевая кислота – 0,8 мг, витамин А – 1200 мкг (в виде ретинола-пальмитата), В1 – 1,6 мг, В2 – 1,8 мг, В6 –2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15 мг, биотин – 0,2 мг, пантотенат кальция – 10 мг, никотинамид – 19 мг. Элевит Пронаталь принимается внутрь после еды по 1 таблетке в сутки в преконцепции, в период беременности, после родов и в период грудного вскармливания. Следует отметить, что 1 таблетка препарата Элевит Пронаталь содержит практически полную дотацию для беременных и кормящих женщин по всем необходимым витаминам в дозах, не превышающих суточную потребность в них у беременных. Препарат содержит 1200 мкг ретинола-пальмитата (3600 МЕ), что с учетом биоусвояемости [35] составляет около 2800 МЕ. Положительные эффекты витамина А потенцируются входящими в состав препарата витамином Е, цинком, железом, никотинамидом (витамин РР), которые важны для метаболизма витамина. Эффективность препарата Элевит Пронаталь доказана двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим исследованием, проведенным с 1984 по 1991 г. с участием 5000 беременных женщин. Безопасность препарата подтверждается 15-летним опытом применения более чем у 1 млн беременных в странах Европы [36]. Элевит Пронаталь – один из немногих ВМК с доказанной эффективностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. В исследовании 5000 беременных частота всех разновидностей врожденных пороков в группе принимавших препарат составила 20,6 на 1 тыс. беременностей, а в контрольной – 40,6 на 1 тыс. [37]. В частности, данные исследования свидетельствуют о значительном снижении частоты первых случаев дефектов нервной трубки, витамин А-зависимого гипертрофического стеноза привратника и других пороков развития после применения препарата в период зачатия (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,35–0,70). Препарат может использоваться для профилактики врожденной патологии в рамках комлексной программы, включающей медико-генетическое обследовaние (кариотипирование супругов, определение носительства мутаций фенилкетонурии и муковисцидоза, молекулярное тестирование генов предрасположенности, таких как ген метилен-ТГФ-редуктазы, определение уровня гомоцистеина в плазме крови). Таким образом, ВМК Элевит Пронаталь содержит безопасную, но эффективную дозу витамина А в синергидном соотношении с другими микронутриентами. Дозировка витамина А в препарате безопасна при длительном курсовом назначении беременным. Заключение Рациональное питание женщин до и во время беременности определяет как их собственное здоровье, так и полноценное развитие и здоровье их детей. Формирование плода, нормальное протекание беременности невозможны в условиях недостатка витаминов и микроэлементов. Витамины, минералы и микроэлементы способствуют нормальному функционированию материнского организма во время беременности и адекватному формированию плаценты и плода. Нормальное потребление витаминов обусловливает снижение окислительных процессов в организме, поддерживает маточно-плацентарную систему, предотвращает формирование врожденных пороков развития. Стремление компенсировать возможный или вероятный дефицит витамина А и других витаминов не должно приводить к чудовищным передозировкам. Часто такого рода стремление имеет много общего с концепцией панацеи: одна «волшебная таблетка» от всех проблем. Применение витамина А при беременности должно быть оценено с позиции риск/польза. Абсолютная бессмысленность мегадоз становится особенно очевидной в свете функционального дефицита витамина А, обусловленного ухудшением всасывания витамина при дефиците цинка, витамина Е, железа, гиподинамии и других факторах. Использование гипердоз и тем более мегадоз жирорастворимого витамина А полностью неприемлемо и является проявлением недостаточной информированности. Каждая беременная должна быть информирована о риске для плода как гиповитаминоза, так и гипервитаминоза А и о том, что в физиологических дозах витамин А обеспечивает нормальную программу развития будущего ребенка.