Значение кларитромицина в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori

Полный текст

Заболевания, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori, широко распространены. В качестве показаний к лечению этой инфекции выступают язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, функциональная диспепсия, гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, и другие болезни и состояния. Поэтому эрадикационная терапия H. pylori чрезвычайно востребована в практике терапевтов, гастроэнтерологов и врачей других специальностей. В качестве основной схемы в итоговом докладе Третьей согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori (Маастрихт-3, 2005 г.) представлена трехкомпонентная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол) [1]. Эффективность и безопасность «тройной» терапии продемонстрированы в многочисленных исследованиях во всем мире, проанализированы в метаанализах и систематических обзорах. Обширная фактологическая база обеспечила тройной схеме ключевое место в международных согласительных документах, посвященных проблеме хеликобактерной инфекции. Стандартные дозы ИПП (2 раза в сутки), обеспечивающих кислотосупрессивный эффект, комбинируют с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в сутки) или метронидазолом (500 мг 2 раза в сутки). Таким образом, обязательным антибактериальным компонентом служит макролидный антибиотик кларитромицин. Кларитромицин обладает рядом свойств, которые делают его использование при эрадикационной терапии H. pylori столь успешным. Кларитромицин (Клацид, «Эбботт») относится к современным представителям макролидов с широким антимикробным спектром действия и липофильностью, что обеспечивает легкость проникновения лекарственного средства через гистогематические барьеры. Концентрация кларитромицина в тканях в 10–100 раз превышает таковую в плазме крови, что актуально по отношению к задаче эрадикации H. pylori в слизистой оболочке желудка. В отличие от других макролидов, которые в кислой среде подвергаются усиленному гидролизу, кларитромицин устойчив к кислоте желудочного сока (в 100 раз устойчивее, чем эритромицин), что крайне важно, учитывая особую «экологическую нишу» H. pylori. Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина, при которой происходит подавление 90% изолятов H. pylori, составляет 0,03 мкг/мл. Одновременно с уточнением патогенетической роли H. pylori подбирались и совершенствовались лекарственные комбинации для эрадикационной терапии, и кларитромицин сразу же привлек внимание исследователей. Так, D.Graham и M.Dore (1998 г.) называют 15% эрадикации H. pylori уже собственно при монотерапии кларитромицином. Тройная терапия на основе ИПП и кларитромицина сформировала наши представления о стандарте эрадикации H. pylori. Однако в последние годы в литературе появилось много работ, в которых, с одной стороны, высказывается неудовлетворенность результатами антихеликобактерного лечения стандартными схемами, с другой – проводится поиск альтернативных комбинаций лекарственных препаратов. Это естественный процесс углубления наших знаний по любой клинической проблеме. К сожалению, появилось и «пренебрежение» к стандартной тройной терапии, особенно не оправданное в условиях оказания первичной медицинской помощи. Объективным условием, снижающим эффективность эрадикационной терапии, служит резистентность H. pylori к антибактериальным средствам. Связь антибиотикорезистентности и применимости стандартной тройной терапии 1-й линии раскрыта в решениях Третьей Маастрихтской конференции (2005 г.). В одном из положений указано, что комбинация ИПП–кларитромицин–амоксициллин/метронидазол – остается рекомендуемой терапией 1-й линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема ИПП–кларитромицин–метронидазол. Следует напомнить, что к амоксициллину резистентность H. pylori не развивается (за исключением описанных крайне редких случаев; однако это явление не может оказать влияния на исходы антихеликобактерной терапии на практике). К сожалению, объективные и широкомасштабные исследования по мониторированию антибиотикорезистентности H. pylori в последние годы в нашей стране недоступны. Надежные данные по результатам динамического наблюдения (1996–2001 гг.) за уровнями резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов H. pylori, выделенных в Москве, получены благодаря исследованиям Л.В.Кудрявцевой и соавт. [2]. У взрослых уровень первичной резистентности H. pylori к метронидазолу в 1996 г. составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов H. pylori к метронидазолу, затем такого увеличения выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов H. pylori, первично резистентных к макролидам (кларитромицин), за 1-й год наблюдения (1996–1997 гг.) составил 8%, за 2-й год – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000–2001 гг. уровень резистентности H. pylori к кларитромицину, возможно, стабилизировался (табл. 1). Анализируя отечественные данные по чувствительности H. pylori к макролидам, следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в том числе значительную долю составили стационарные пациенты. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах Российской Федерации, были выявлены существенные отличия. Так, при одинаковом уровне резистентности к кларитромицину в Москве и Санкт-Петербурге (13,8 и 13,3% соответственно в 2001 г.) штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, в г. Абакане не зарегистрировано (0%). Это заставляет предположить, что резистентность H. pylori к антибиотикам в разных регионах Российской Федерации может существенно отличаться от данных по Москве и Санкт-Петербургу, возможно, в пользу большей успешности стандартной тройной терапии с кларитромицином. Резистентность к кларитромицину – важная и объективно доказанная причина, которая объясняет разочаровывающие результаты эрадикационной терапии H. pylori. Все ли случаи неудачи лечения H. pylori могут быть связаны с антибиотикорезистентностью? Очевидно, что это не единственная причина, влияющая на исходы терапии. Определение антибиотикорезистентности – исключение, а не правило при лечении H. pylori. Бактериологическое исследование – дорогостоящий, трудоемкий, требующий высокопрофессионального персонала метод диагностики, который применяется в научных целях и для мониторинга уровней резистентности в национальных исследованиях. В большинстве работ, посвященных лечению H. pylori, не использовали бактериологические методики. Есть исследования, в которых продемонстрировано снижение эрадикации H. pylori после проведения тройной терапии с общепринятых 80–90 до 70%. Однако при анализе данных не всегда учитываются другие причины такого снижения, кроме антибиотикорезистентности: например, продолжительность лечения и приверженность больных назначениям врача (комплаенс). Какова рекомендуемая продолжительность эрадикационной терапии? Минимальная продолжительность тройной терапии составляет 7 сут. Однако, согласно современным данным, оказалось, что для схемы ИПП–кларитромицин–амоксициллин/метронидазол 14-дневный курс лечения более эффективен, чем 7-дневный (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ 7–17% [3]). Тем не менее, по рекомендациям Маастрихтского консенсуса-3, 7-дневная тройная терапия может быть принята, если исследования в конкретной стране или регионе показывают, что она высокоэффективна. Таким образом, очень простой путь повышения процента эрадикации H. pylori при тройной терапии – назначение ее на 2-недельный срок. Часто забывают, что в качестве важнейшей причины снижения эффективности эрадикации H. pylori доказано значение нарушения больными назначений врача. F.Al-Eidan и соавт. провели убедительное исследование с использованием стандартной тройной терапии с кларитромицином. Больные, которым назначали одинаковое лечение после эндоскопии в условиях гастроэнтерологического отделения, были рандомизированы в две группы. В 1-й группе пациенты получали назначение у врача общей практики и стандартные памятки с объяснением природы инфекции H. pylori, важности ее лечения и соблюдения рекомендаций врача. Пациенты 2-й группы получали такое же назначение от фармаколога стационара, а кроме памятки – дневник для заполнения с указанием ежедневного порядка приема лекарств по схеме. На 3-и сутки эрадикационной терапии больным 2-й группы звонил фармаколог и уточнял порядок лечения. Эти элементарные меры по улучшению приверженности пациентов эрадикационной терапии имели существенное значение: доля уничтожения H. pylori при рутинном назначении составила 73,7%, а во 2-й группе – 94,7% (р=0,02). Выявлено, что у всех больных с сохранением H. pylori был нарушен комплаенс и они приняли менее 60% назначенных лекарственных средств по схеме тройной терапии. При отсутствии успеха тройной терапии назначают схему квадротерапии: один из ИПП (стандартная доза 2 раза в сутки) + висмута субсалицилат/субцитрат (120 мг 4 раза в сутки) + метронидазол (500 мг 3 раза в сутки) + тетрациклин (500 мг 4 раза в сутки). Предполагается, что такая четырехкомпонентная схема способна преодолевать резистентность H. pylori к метронидазолу. Одним из новых положений Третьего Маастрихтского консенсуса является указание на возможность применения квадротерапии в определенных клинических ситуациях как терапии 1-й линии (альтернативная терапия 1-й линии). Разработан возможный алгоритм выбора схемы для терапии 2-й линии с учетом возможной антибиотикорезистентности, т.е. с исключением кларитромицина и метронидазола. Одна из наиболее многообещающих схем лечения H. pylori – так называемая последовательная терапия, получившая такое название, потому что состоит из двух последовательных этапов. Курс последовательной терапии занимает 10 сут: первые 5 дней (первый этап) назначают ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки в сочетании с амоксициллином 2000 мг/сут, затем еще 5 дней (второй этап) лечение продолжают ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином 1000 мг/сут и тинидазолом 1000 мг/сут. По данным метаанализа 2009 г. [5], включавшего 10 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом взрослых пациентов более 3000, отношение шансов (ОШ) для эрадикации H. pylori при последовательной терапии по сравнению с тройной составило 2,99 (95% ДИ 2,47–3,62), число больных, которых необходимо пролечить, – 6 (95% ДИ 5–7). Авторы на небольшом числе пациентов получили неожиданный результат: при лечении больных со штаммами H. pylori, резистентными к кларитромицину, ОШ 10, 21 (95% ДИ 3,03–34,58) в пользу последовательной терапии по сравнению с тройной. Таким образом, последовательная схема, содержащая кларитромицин, позволяет преодолевать антибиотикорезистентность H. pylori. Причины этого явления пока остаются лишь гипотезами. Скорее всего, одна из них – синергизм компонентов схемы, недостаточно ясный в последовательной терапии, но хорошо изученный в стандартной тройной терапии. При одновременном назначении компоненты стандартной тройной терапии усиливают эффект друг друга, т.е. способны к синергизму. Так, метаболизм омепразола (и других ИПП в той или иной мере) осуществляется CYP3Aизоформой цитохрома P-450. Кларитромицин, как и большинство макролидов, ингибирует активность CYP3A, подавляя метаболизм омепразола. Эффекты взаимного усиления омепразола и кларитромицина хорошо изучены, в том числе в исследовании L.Gustavson и соавт. (1995 г.) [6]. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации омепразола в плазме от времени (AUC) были на 89% больше, а средние значения максимальной концентрации – на 30% больше при сочетанном назначении кларитромицина и омепразола (по сравнению с приемом только омепразола). Для кларитромицина средние значения AUC были на 15% больше при одновременном использовании с омепразолом (по сравнению с применением кларитромицина и плацебо; табл. 2). Тканевые концентрации кларитромицина также были достоверно выше при одновременном назначении ИПП по сравнению с плацебо. В биопсийном материале, полученном из тела желудка, антибиотика было достоверно больше, чем в биоптатах, взятых из антрального отдела. Таким образом, создаются условия для наиболее эффективного уничтожения H. pylori, который перемещается в тело желудка из его дистальных отделов под воздействием ИПП и активного изменения рН среды. При анализе концентрация кларитромицина в желудочной слизи также была достоверно выше при сочетанном назначении с омепразолом, чем с плацебо. Таким образом, эмпирически разработанный состав тройной терапии получает серьезное фармакологическое обоснование: ИПП, амоксициллин и кларитромицин в стандартной схеме взаимно усиливают антихеликобактерный эффект друг друга. Воздействие антибактериальных средств на инфекцию в последние годы стали рассматривать с принципиально новой точки зрения благодаря изучению биопленок. Биопленка – организованное сообщество микроорганизмов, заключенных в полимерный матрикс, который оно продуцирует, связанное с прилежащим субстратом – органическими или неорганическими поверхностями. Бактерии в биопленке обладают принципиально иными свойствами, чем те же виды бактерий, не входящие в биопленку. Это обусловлено тем, что возможности кооперации и обмена информацией бактерий в биопленке многократно увеличиваются. Оказывается, антимикробная резистентность биопленки не обусловлена классическими механизмами антибиотикорезистентности (например, генной мутацией). Продемонстрирована способность H. pylori формировать биопленку в основной среде – на слизистой оболочке желудка, а также в эксперименте и во внешней среде [7–9]. В работе Sh.Cole и соавт. прослежены стадии формирования биопленки H. pylori in vitro на стекле в области контакта жидкости/воздуха: адгезия, формирование микроколонии, размножение и рост в толщину (т.е. появление пространственной организации) [7]. Исследование доказало наличие матрикса с порами для поступления нутриентов. Определены мутации генов чувства кворума luxS и cagE секреторной системы IV типа, которые приводят к увеличению способности формировать биопленку. Вместе с тем установлено, что добавление муцина способствует развитию свободных бактерий H. pylori. Таким образом, оптимальная антихеликобактерная терапия – это эрадикация биопленки H. pylori. Значение кларитромицина в этом аспекте существенно увеличивается. Клацид разрушает полисахаридный матрикс биопленок, увеличивая ее проницаемость для специфических этиотропных препаратов, и, таким образом, при добавлении к стандартной терапии значительно увеличивает ее эффективность. Способность кларитромицина разрушать матрикс биопленок не зависит от вида возбудителя и его чувствительности к кларитромицину. Так, кларитромицин в терапевтических концентрациях не воздействует на синегнойную палочку, к нему может быть резистентен Staphylococcus aureus. Однако в исследованиях показана его способность разрушать биопленки, образованные этими микроорганизмами, несмотря на резистентность. Имеются данные о том, что кларитромицин (Клацид, «Эбботт») дозозависимо повышает проницаемость биофильма для офлоксацина и цефотиама [10, 11]. Кларитромицин имеет собственную активность против биопленок и потенцирует активность других антибиотиков. Эти свойства практически не изучены при применении схем эрадикационной терапии H. pylori, но очевидно, что они могут иметь существенное значение для ее успешности. Стандартную тройную эрадикационную терапию, включающую ИПП, кларитромицин и амоксициллин/метронидазол, актуально рассматривать как основную схему лечения H. pylori. Объективных данных по антбиотикорезистентности H. pylori (в том числе к макролидам) в Российской Федерации недостаточно для обоснования отказа от стандартной тройной терапии с кларитромицином. В нашей стране актуальным остается вопрос строгого соблюдения стандартов назначения эрадикационной терапии инфекции H. pylori как по составу схемы, так и по дозам и длительности использования. Выполнение рекомендаций Третьей Маастрихтской согласительной конференции с назначением в качестве инициального курса стандартной тройной терапии с кларитромицином позволяет добиться воспроизводимого результата лечения. Такой подход даже при персистенции H. pylori позволяет адекватно выбрать терапию 2-й линии (квадротерапия) и при необходимости – 3-й линии (схема с резервным антибиотиком). Это обеспечивает преемственность лечения на уровне оказания первичной и специализированной медицинской помощи и хороший конечный результат. T.Rokkas и соавт. (2009 г.) удалось добиться у 504 больных 98,1% эрадикации H. pylori при использовании стандартных схем в рамках стандартного подхода, предложенного в докладе Третьего Маастрихтского консенсуса [12]. Врачу общей практики следует ориентироваться на большую продолжительность курса стандартной тройной терапии (14 сут) и активно работать с больными по повышению их приверженности лечению. Объективно доказано, что такие простые меры позволяют существенно улучшить процент эрадикации H. pylori. Разнообразные пилотные исследования с небольшим количеством больных и непроверенным временем результатом не позволяют произвольно менять стандартный утвержденный порядок лечения инфекции H. pylori. Наиболее многообещающей служит последовательная терапия, которая в том числе нашла отражение и в рекомендациях Третьего Маастрихтского консенсуса. Эта 10-дневная двухэтапная схема (первые 5 дней – ИПП в сочетании с амоксициллином; еще 5 дней – ИПП в сочетании с кларитромицином и тинидазолом) содержит только антибиотики, хорошо проверенные десятилетиями клинических исследований и практической работы, в том числе кларитромицин. Возможно, что последовательная терапия преодолевает антибиотикорезистентность H. pylori (в том числе к макролидам). Она легко переносится больными и не затрудняет выбор лечения 2-й линии, если таковой потребуется. Эффективность тройной схемы, содержащей амоксициллин и кларитромицин, в качестве 1-й линии медикаментозной терапии против H. pylori, не подлежит сомнению. Успешность такого лечения зависит от проверенной временем комбинации антибиотиков, существенное значение имеет способность кларитромицина и ИПП усиливать действие друг друга, а также активность кларитромицина (Клацида, «Эбботт») против микробных биопленок.

Об авторах

Т. Л Лапина

Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии,гепатологии им. В.Х.Василенко

Список литературы

Дополнительные файлы