Liraglutid – pervyy analog chelovecheskogo glyukagonopodobnogo peptida-1 dlya vvedeniya odin raz v sutki: novyy etap v terapii sakharnogo diabeta tipa 2

Full Text

Выработка тактики лечения больных сахарным диабетом (СД) типа 2 в последние годы стала одной из самых актуальных и сложных задач современной медицины. Актуальность связана с колоссальным увеличением заболеваемости СД типа 2, необходимостью достижения определенных целей лечения данного заболевания по контролю гликемии, липидов крови и артериального давления (АД). Необходимость достижения целевых значений гликемии привела к интенсификации лечения с использованием комбинированной терапии, в том числе с ранним назначением инсулинотерапии. Однако интенсификация лечения, кроме усложнения режима, сопровождается рядом нежелательных явлений, таких как увеличение массы тела и частоты гипогликемических эпизодов, которые в свою очередь опасны развитием когнитивных дисфункций и провокацией острых сердечно-сосудистых событий. Очевидно, что успешность терапии СД типа 2 это не просто фокусирование на коррекции гипергликемии, но обязательное сведение к минимуму гипогликемий, увеличение массы тела, риска микроангиопатий и сердечно-сосудистых осложнений. Такое решение проблемы возможно лишь при стимуляции секреции инсулина «по потребности», т.е. новое поколение препаратов должно стимулировать секрецию инсулина только при гипергликемии и прекращать его стимуляцию при нормогликемии. Только в этом случае удастся избежать гипогликемий и связанных с ними осложнений. Такими препараты были созданы. Они относятся к группе инкретинов. Инкретины – это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Наиболее важным инкретином человека является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). ГПП-1 оказывает множественное влияние на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина. Самое важное, что инсулинотропный эффект ГПП-1 носит глюкозозависимый характер, т.е. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (приблизительно до 4,5 ммоль/л), инсулинстимулирующий эффект ГПП-1 исчезает. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 воздействует на массу β-клеток, стимулируя их пролиферацию и неогенез и блокируя апоптоз. ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, влияет на чувство насыщения, снижает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и уменьшает массу тела, оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. К сожалению, нативный ГПП-1 имеет небольшую терапевтическую ценность в связи с его быстрым разрушением ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4). Это значит, что при внутривенном болюсном введении ГПП-1 время его полужизни составляет всего лишь 1,5–2,0 мин. Поэтому шел поиск препаратов, которые могут противостоять действию ДПП-4. Вначале был синтезирован миметик ГПП-1 – эксенатид, устойчивый к разрушающему действию ДПП-4, но его гомология с человеческим ГПП-1 составляет лишь 53%, что может вызывать повышенное антителообразование и снижать эффективность лечения. Длительность действия эксенатида составляет 12 ч, следовательно, требуются две инъекции в день. В мае 2010 г. в России был зарегистрирован новый препарат – лираглутид (Виктоза®, Ново Нордиск) – первый аналог человеческого ГПП-1, имеющий 97% аминокислотную гомологичность с нативным, т.е. природным человеческим ГПП-1. При создании лираглутида произведены две замены в структуре нативного ГПП-1: в позиции 26 жирнокислотная цепь ацилирована к лизину, и лизин в позиции 34 заменен на аргинин (рис. 1). Длительность действия лираглутида составляет 24 ч при однократном подкожном введении. Исследования II фазы продемонстрировали, что лираглутид по сравнению с плацебо значимо снижает уровень всех показателей гликемического контроля, уменьшает массу тела, вызывает снижение АД и существенно повышает секреторную активность β-клеток и I фазу инсулинового ответа. Программа исследований лираглутида III фазы «Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEADTM)» включила около 6500 пациентов из 41 страны мира, в том числе и России. Среди вошедших в исследование приблизительно 4445 пациентов получали лираглутид. Целью программы было определение показаний к применению лираглутида для лечения СД типа 2 в режиме монотерапии и в комбинации с традиционными сахароснижающими препаратами. В программе LEAD проводилось сравнение эффективности и безопасности лираглутида с производным сульфонилмочевины, глитазоном, инсулином гларгин и эксенатидом. Средняя продолжительность заболевания СД типа 2 составляла от 5,4 (LEAD 3) до 9,4 года (LEAD 5), исходные показатели массы тела – от 81,6 (LEAD 1) до 98,8 кг (LEAD 3). В исследованиях LEAD 1, 2, 3, 4 использовали поддерживающую дозу, равную 1,2 и 1,8 мг, в исследования 5 и 6 – 1,8 мг. Контроль гликемии Динамика снижения HbA1c в этих исследованиях составила в среднем до 1,6%. Максимальное снижение HbA1c при добавлении лираглутида к монотерапии метформином составило 2,74% в подгруппе пациентов и исходным уровнем HbA1c>9,5%. За 2 года монотерапии лираглутидом (1,8 и 1,2 мг) было достигнуто значительное и устойчивое улучшение контроля гликемии (-1,1, -0,9% соответственно по сравнению с -0,6% при применении глимепирида); массы тела (-2,7 кг, -2,1 кг по сравнению с +1,1 кг при применении глимепирида), при низком риске гипогликемий (в 6 раз меньше) по сравнению с мототерапией глимепиридом. Метаанализ проведенных исследований LEAD продемонстрировал, что усиление предшествующей сахароснижающей терапии лираглутидом (одна инъекция в сутки) в дозах 1,2 и 1,8 мг привело к снижению уровня HbA1c на 1,26–1,36% и обеспечивало среднюю конечную точку HbA1c 6,96–7,05%. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7%, на фоне комбинированной терапии с лираглутидом в дозе 1,8 мг составила 71%. Частота гипогликемий Улучшение контроля на фоне лечения лираглутидом сопровождалось снижением риска развития гипогликемических эпизодов. В исследовании LEAD 3 в группе пациентов, получавших монотерапию лираглутидом, не отмечено ни одного эпизода тяжелой гипогликемии, частота легких гипогликемий составила менее 0,5 случая на пациента в год, что было существенно ниже, чем в группе глимепирида (2,0 случая на больного в год). Такая же низкая частота легких гипогликемий продемонстрирована в исследованиях LEAD 1, 2 и 4 – 0,5, 0,1 и 0,6 случая на больного в год соответственно. Некоторое увеличение частоты легких гипогликемий отмечено в исследовании LEAD 5 – 1,2 случая на больного в год. Это связано с наличием в комбинации с лираглутидом глимепирида. Результаты данного исследования свидетельствуют о необходимости своевременной титрации дозы секретагогов при комбинации с лираглутидом для уменьшения риска возникновения гипогликемий. Динамика массы тела Лираглутид в исследованиях LEAD 1–6 приводил к значимому уменьшению массы тела в сравнении с глитазонами и инсулином гларгин, которые традиционно вызывают увеличение массы тела (рис. 2). Снижение массы тела происходило в первые 16 нед лечения и поддерживалось на достигнутом уровне в течение 1 года (а в расширенной фазе исследования LEAD 3 – в течение 2 лет) лечения. Уменьшение массы тела было тем выраженнее, чем выше был ее исходный индекс – ИМТ (от 2 до 7 кг в год). Снижение массы тела происходило в основном за счет висцерального жира, что подтверждалось как уменьшением длины окружности талии (на 3–3,6 см), так и композиционным изучением состава жира с помощью компьютерной томографии. Исследования программы LEAD демонстрируют, что уменьшение массы тела при применении лираглутида выражено в большей степени по мере увеличения исходного ИМТ. Сравнение лираглутида и эксенатида В открытом 26-недельном исследовании LEAD 6 сравнивали двух представителей класса агонистов рецепторов ГПП-1: производное эксендина эксенатид и аналог человеческого ГПП-1 лираглутид. Лираглутид в дозе 1,8 мг более значимо снижал уровень глюкозы натощак и HbA1c, чем эксенатид в дозе 10 мкг 2 раза в день (1,12% против 0,79% соответственно), в то время как уменьшение массы тела и АД было приблизительно одинаковым в обеих группах. Уровня HbA1c<7% достигли больше пациентов, получавших лираглутид, чем экенатид (54% против 43% соответственно). При этом частота легких гипогликемий у пациентов, получавших лираглутид, была достоверно меньше, чем у пациентов, получавших эксенатид. Сравнение лираглутида с ингибитором ДПП-4 В The Lancet опубликованы результаты первого исследования, в котором сравнивали первый аналог человеческого ГПП-1 для введения 1 раз в сутки – Виктоза® (лираглутид) с ингибитором ДПП-4 ситаглиптином (Янувия®). Показано, что в течение 26 нед лечения препарат Виктоза® обеспечивает значительно большее снижение уровня HbA1c, глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы, чем Янувия®, со сходным или более высоким положительным результатом лечения в целом. Почти в 2 раза больше участников исследования, получавших препарат Виктоза®, достигли уровня HbA1c<7%, чем в группе, получавших лечение Янувией® (56 и 44% в дозировках 1,8 и 1,2 мг в группе Виктоза® против 22% в группе Янувия®). Динамика АД и маркеров сердечно-сосудистого риска Лираглутид «унаследовал» от ГПП-1 не только сахароснижающий эффект, но и кардиопротективные свойства. В исследованиях программы LEAD отмечено достоверное снижение уровня систолического АД, которое наблюдалось приблизительно через 2 нед лечения и максимально достигало 6,6 мм рт. ст. при дозе 1,2 мг и 5,5 м рт. ст. при дозе 1,8 мг. Возможный антигипертензивный эффект препарата связан с сосудорасширяющим влиянием за счет повышения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота, также выдвигается гипотеза о натрийуретическом или диуретическом действии препарата. На фоне приема наибольшей дозы лираглутида снижались уровни трех биомаркеров сердечно-сосудистого риска (уровень триглицеридов, ингибитора активатора плазминогена-1 и натрийуретического пептида типа В) по сравнению с плацебо. PAI-1 и hs-CRP являются провоспалительными биомаркерами, ассоциированными с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости. Снижение систолического АД, массы тела, низкий риск гипогликемий на фоне терапии лираглутидом, а также положительное влияние препарата на суррогатные сердечно-сосудистые маркеры позволяют предположить наличие благоприятного действия препарата в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости. Результаты проведенного метаанализа исследований LEAD 1–6 подтверждают возможность комплексного терапевтического воздействия на спектр проблем СД типа 2: лираглутид в сравнении с другими сахароснижающими препаратами обеспечивает более эффективное целевое достижение конечного комплекса, объединяющего в себе три важнейших параметра метаболического контроля – HbA1c, систолическое АД и массу тела (рис. 3). Метаанализ исследований LEAD показал неоспоримые преимущества лираглутида по сравнению с представителями всех классов сахароснижающих препаратов: отношение шансов достижения контроля HbA1c и массы тела без гипогликемий для лираглутида в 2,0–10,3 раза выше, чем у пациентов, получающих препараты сравнения (все результаты статистически значимы). Таким образом, на фоне применения препарата Виктоза® доля пациентов, у которых удается добиться контроля показателей HbA1c, массы тела и систолического АД, выше, чем при терапии любыми препаратами сравнения. Масштабная программа клинических исследований свидетельствует о том, что применение Виктозы® 1 раз в сутки соответствует клиническим потребностям при СД типа 2. В настоящее время сложно представить оптимальную терапию СД типа 2 без баланса между эффективным гликемическим контролем и минимизацией риска гипогликемий. Но потенциальная возможность влияния на «ключевую поломку» – прогрессирующее снижение функции β-клеток, воздействие на факторы сердечно-сосудистого риска (провоспалительные маркеры, систолическое АД, масса тела), несомненно, открывает новый этап в терапии СД типа 2.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files