Strategiya vedeniya posleoperatsionnogo bolevogo sindroma: fokus na mul'timodal'nuyu analgeziyu

Full Text

Исходы оперативных пособий и достижение максимального лечебного эффекта зависят не только от техники и качества оперативного вмешательства, но и от реабилитационно-восстановительных мероприятий в послеоперационном периоде, когда адекватное купирование болевого синдрома имеет первостепенную задачу. Адекватная послеоперационная аналгезия является основным условием реализации программы активной послеоперационной реабилитации больных. Неслучайно в поисковой базе «Medline» более 57 тыс. исследований посвящено именно этой проблеме. Одной из главных причин пристального внимания исследователей к послеоперационному обезболиванию является частое неадекватное купирование боли. E.Watkins (2008 г.) в одном из исследований указал, что 86,4% пациентов оценивают обезболивание в постоперационном периоде как неудовлетворительное [1]. Анализ причин неадекватной аналгезии выявляет ряд значимых моментов, среди которых особое место занимает недостаточное использование наркотических и центральных анальгетиков практикующими врачами в связи с опасением развития серьезных побочных эффектов [2–4]. H.Kehlet и K.Holte (2001 г.) отметили, что со стороны дыхательной системы побочные эффекты при использовании опиоидов в послеоперационном периоде возникают в 16,7%, со стороны сердечно-сосудистой – в 24,5%, тромбоэмболические осложнения – в 22,4%, а продолжительность пареза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет в среднем 95±5,5 ч. Ряд других авторов [5] описывают еще некоторые частые нежелательные реакции при применении наркотических анальгетиков, выделяя их в группу серьезных побочных эффектов опиоидов: тошнота, рвота, седация, делирий, судороги, кожные реакции, гипогонадизм в отдаленном периоде. Традиционно болевой синдром в анастезиологической практике рассматривался как «некий маркер общего состояния пациента» или симптом, модифицирующий «качество» состояния пациента. Однако работы последних лет изменили представление о болевом синдроме, в первую очередь в связи с выявленными патофизиологическими взаимосвязями болевого синдрома и целого ряда тяжелых состояний со стороны внутренних органов (табл. 1). Важное значение придается и активации так называемой болевой памяти. Так, неадекватное купирование послеоперационной боли приводит к возникновению хронического болевого синдрома, а в ряде случаев – к множественной локализации боли. В исследованиях H.Gerbershagena (2009 г.) продемонстрировано, что прирост пациентов с хроническим болевым синдромом на 6-й месяц после радикальной простатэктомии составил 46% [6]. Представленные данные свидетельствуют о необходимости изменений стратегии ведения болевого синдрома у пациентов в послеоперационном периоде. В последнее десятилетие максимальное число научных исследований (прирост исследований составил 927%) в области постоперационного обезболивания посвящено мультимодальным интервенциям. Основной целью адекватной ноцицептивной защиты организма является патогенетически обусловленная аналгезия, т.е. действовать фармакологические агенты должны на разные звенья патогенеза болевого синдрома. Многокомпонентная (мультимодальная) аналгезия предусматривает одновременное использование двух анальгетиков или более, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов, присущих назначению больших доз одного анальгетика в режиме монотерапии [7, 8]. Несмотря на достаточно длинный список возможных комбинаций обезболивающих процедур в послеоперационном периоде, наибольший практический интерес вызывает комбинированное использование наркотических, или центральных, анальгетиков с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При этом наиболее сложным является выбор НПВП. Современный фармацевтический рынок РФ имеет более 600 генерических и оригинальных наименований в этой группе лекарственных препаратов, в большинстве руководств отмечен сопоставимый анальгетический потенциал НПВП, однако в практике мы сталкиваемся с неоднозначным мнением на этот счет. Итак, как выбрать оптимальный НПВП для реализации мультимодальной аналгезии в послеоперационном периоде? Бесспорно, что современный пациент с коморбидной патологией (одновременное наличие у одного пациента 2 нозологических единиц и более) предъявляет повышенное требование к безопасности лекарственной терапии. Соответственно, НПВП должен обладать оптимальным профилем безопасности с высоким анальгетическим потенциалом. В отношении высокого анальгетического потенциала особый интерес вызывает исследование G.Demirel и E.Guzeldemir (2009 г.), которые продемонстрировали сопоставимый обезболивающий эффект внутривенного введения морфина (10 мг), трамадола (50 мг) и лорноксикама (16 мг) в течение первых 3 сут после оперативного пособия. Авторы делают заключение, что лорноксикам – безопасная и очень эффективная альтернатива морфину и трамадолу для лечения послеоперационной боли. Схожие результаты были продемонстрированы и в более ранних исследованиях [9, 10]. Представленные результаты имеют серьезные теоретические предпосылки, исходящие из особенностей фармакологического действия лорноксикама. Механизм анальгетической активности НПВП обусловлен блокадой синтеза изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ-2, которая ответственна за синтез провоспалительных цитокинов, являющихся триггерными факторами активации болевых рецепторов. Отметим, что именно блокада изофермента ЦОГ-1 большинством неселективных НПВП обусловливает сумму побочных эффектов этих препаратов. При этом блокада синтеза этого изофермента (ЦОГ-1) является причиной резкого снижения синтеза лейкотриенов, которые стимулируют синтез эндогенных опиоидов. Но отсутствие снижения концентрации динорфина и β-эндорфина в крови и тканях могло бы служить поводом к увеличению анальгетической активности. Из известных неселективных НПВП только лорноксикам шунтирует синтез арахидоновой кислоты до лейкотриенов без участия ЦОГ-1, что, соответственно, сохраняет синтез эндогенных опиоидов и повышает анальгетическую активность лорноксикама. В исследовании, оценивающем влияние полиморфизма Р-450 на фармакокинетику лорноксикама, обнаружено, что кинетика лорноксикама и 5\'-гидрокси-лорноксикама одинакова как у лиц, медленно метаболизирующих спартеин/дебризохин или мефенитоин, так и у лиц, быстро метаболизирующих эти вещества [11], что снижает процент не чувствительных к лорноксикаму пациентов до 2% [12]. Таким образом, даже монотерапия лорноксикамом в послеоперационном периоде оказывается столь же эффективной, как и использование наркотических и центральных анальгетиков. Учитывая еще одну принципиальную характеристику лорноксикама (возможность внутривенного применения), можно утверждать, что именно этот НПВП является наиболее оптимальным для использования в схемах мультимодальной аналгезии. Особо следует остановиться на безопасности НПВП. Многолетний вопрос гастротоксичности большинства НПВП сегодня может быть решен обязательным назначением ингибиторов протонной помпы для профилактики эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ (табл. 2), так как анализ рандомизированных клинических исследований продемонстрировал наибольшее снижение риска данных побочных эффектов именно при назначении этой комбинации. Ограничением применения омепразола является отсутствие парентеральной формы. Сегодня клиническая практика имеет новое поколение ИПП – пантопрозол с формой для внутривенного введения, что позволяет использовать этот препарат как в раннем, так и в отсроченном постоперационном периодах. Общая частота гастроэнтерологических побочных эффектов при применении лорноксикама (препарат Ксефокам) составляет, как и у прочих лекарственных средств из этой группы, в среднем 4,5–6%. Однако детальный анализ показывает, что эрозивно-язвенное поражение отмечается лишь у 0,2% пациентов [14]. Тогда как при приеме, к примеру, индометацина у пациентов в возрасте 46–55 лет частота эрозивно-язвенных поражений составляет 11,74% (Goldstein и соавт., 2001). Особую обеспокоенность вызывает риск кардиотоксичности ряда НПВП. Следует признать, увеличение смертности от тромботических осложнений у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями является класс-специфическим эффектом НПВП [15]. Однако эффект кардиотоксичности имеет значимые различия у молекул этого класса препаратов. Главным фармакологическим действием, обусловливающим кардиотоксичность, является сбалансированность ингибирования изоферментов ЦОГ. Синтез протромботического тромбоксана связан с ЦОГ-1, а антитромботического простациклина – с ЦОГ-2. Исследования in vitro демонстрируют лучший показатель сбалансированной ингибиции изоферментов ЦОГ у лорноксикама. Таким образом, анализируя побочные эффекты класса А (частые, предсказуемые побочные эффекты, связанные с фармакологическим действием препарата) у НПВП, лорноксикам можно признать оптимальным препаратом с удовлетворительным профилем переносимости. Крайне важным являются результаты использования лорноксикама как компонента мультимодальной аналгезии в отечественной практике. В исследовании В.В.Петровой, Н.А.Осиповой и соавт. (2005 г.) сравнивали эффективность лорноксикама, кеторолака (Кетанов), кетопрофена (Кетонал) и кетопрофена лизиновой соли (Артрозилен) для периоперационной аналгезии. Лорноксикам (Ксефокам) использовали у 30 онкологических больных 23–73 лет (в среднем 51,3±10,9 года), 16 женщин и 14 мужчин, перенесших радикальные оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза, голове и шее. Профилактическая доза НПВП в составе премедикации за 1 ч до начала операции в сочетании с мидазоламом и атропина сульфатом в общепринятых дозах составляла для кетопрофена 30 мг, кетопрофена 100 мг, кетопрофена лизиновой соли 160 мг, лорноксикама 8 мг внутримышечно. Обезболивание каждым НПВП, выполнявшим роль базисного анальгетика, продолжали в послеоперационном периоде по показаниям, дополняя его опиоидом средней потенции трамадолом или мощным опиоидом бупренорфином в зависимости от травматичности операции. По окончании операции тактика послеоперационного обезболивания была следующей: при появлении первых признаков послеоперационной боли вводили соответствующий НПВП в терапевтической дозе, аналогичной предоперационной, внутримышечно. В дальнейшем на фоне базовой аналгезии НПВП применяли опиоидный анальгетик. В отношении лорноксикама придерживались рекомендуемой максимальной суточной дозы 16 мг, т. е. 2 раза по 8 мг. В результате исследования были сделаны заключения, что одним из наиболее эффективных НПВП в профилактике и лечении послеоперационной боли является лорноксикам, который при использовании в терапевтических дозах снижает потребность в сильном опиоиде бупренорфине после обширных онкологических операций на 50% (против 30% при использовании кеторолака и кетопрофена). При этом применение лорноксикама для профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома достоверно не изменяет показатели гемокоагуляции [16]. В другом исследовании В.В.Никода (2007 г.) проводил изучение эффективности и переносимости лорноксикама при обезболивании пациентов, оперированных на органах брюшной полости, легких и бронхах, магистральных и периферических сосудах. Выявлено, что лорноксикам обеспечивает адекватное обезболивание у 84% больных и обладает «опиоидосберегающим» действием [4]. Этот же автор демонстрирует, что внутривенное применение лорноксикама в послеоперационном периоде приводит к развитию побочных эффектов, присущих НПВП, лишь у 3% пациентов, что достоверно отличается от группы, в которой применяли монотерапию наркотическими анальгетиками (46% пациентов с побочными эффектами обезболивания). Данные сведения подтверждены в исследованиях А.В.Экстрем, А.С.Попова. Доза опиатов, введенных в первые сутки после операции в контрольной группе, составила в среднем 4,72±0,81 мл 2% раствора тримепиридина. В целом в первые сутки вводили 53% общей дозы опиатов в послеоперационном периоде, что повышает риск развития побочных эффектов и снижает уровень безопасности у больных. Доза опиатов, введенных в первые сутки после операции в группе, которой был дополнительно назначен лорноксикам, составила 2,57±0,95 мл 2% раствора промедола, что достоверно меньше, чем в контрольной группе (р<0,05). С помощью использования лорноксикама удалось уменьшить потребность в опиатах в первые сутки на 55% [17]. В результате данного исследования выявлен ряд дополнительных преимуществ лорноксикама: препарат Ксефокам корригирует реактивность стресс-реализующих систем оперированных больных в ближайшем послеоперационном периоде, увеличивая стрессорную защиту, и улучшает качество течения послеоперационного периода; качество органной протекции при использовании лорноксикама в сочетании с опиоидами выше, чем при применении адекватных доз традиционных опиоидов. Необходимо отметить, что на российском фармацевтическом рынке имеется еще ряд НПВП, обладающих высоким анальгетическим потенциалом, к примеру кеторолак. Однако с его применением ассоциируется большинство сообщений о повышенной кровоточивости послеоперационных ран, случаях желудочно-кишечных кровотечений и нефротоксических эффектов. Побочные действия кеторолака, к сожалению, привели к исключению его из схем послеоперационного обезболивания в ряде европейских стран [18]. Заключая приведенные результаты исследований, следует определить, что сегодня именно мультимодальные интервенции в периоперационном ведении болевого синдрома занимают центральное место в связи с большей эффективностью и безопасностью. Именно лорноксикам из целого ряда НПВП может претендовать на роль «безальтернативного» препарата для проведения мультимодальной аналгезии по нескольким следующим причинам: • максимальный анальгетический потенциал; • удовлетворительный профиль переносимости; • наличие внутривенной формы; • доказанность в рандомизированных клинических исследованиях зарубежных и отечественных авторов. Опыт использования лорноксикама позволяет рекомендовать его в комбинации как с наркотическими, так и с центральными анальгетиками. Оптимальной дозой является использование от 16 до 32 мг в сутки в виде внутримышечных инъекций и внутривенных инфузий.

About the authors

A. V Naumov

P. A Semenov

O. I Mendel'

M. M Shamuilova

A. L Vertkin

References

Supplementary files