Rol' i mesto Noliprela A v vedenii patsientov s narusheniem uglevodnogo obmena

Full Text

Эпидемиологические данные однозначно указывают на то, что количество пациентов с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний стремительно увеличивается, а сочетание этих факторов риска крайне негативно отражается на прогнозе. В последнее время особенно быстро увеличивается число пациентов с разными формами нарушения углеводного обмена, поэтому разработка новых стандартов и подходов к лечению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на фоне нарушений углеводного обмена является актуальной задачей современной терапии, кардиологии и диабетологии. Ни у кого не вызывает сомнений, что решение главной задачи при лечении пациента с АГ – достижения целевого уровня артериального давления (АД) – невозможно без использования комбинированных препаратов. Как и следовало ожидать, среди фиксированных антигипертензивных комбинаций начался активный поиск наиболее эффективной и оптимальной из них. Этому также в значительной мере способствовало окончание нескольких крупных исследований, показавших, что включение классических тиазидных диуретиков в комбинацию повышает риск развития метаболических нарушений и сахарного диабета (СД), что поставило под сомнение саму идею использования диуретиков в комбинации. В этой связи представляется целесообразным проанализировать реальные возможности комбинаций с использованием разных диуретиков. Прежде всего необходимо ответить на вопрос, почему возникла необходимость в поиске наиболее оптимальной комбинации для лечения пациентов с АГ, поскольку многие из них, в частности содержащие тиазидные диуретики, применялись в клинической практике на протяжении десятилетий и не вызывали нареканий. Ответ прост: следование принципам доказательной медицины, принятым во всем цивилизованном мире, заставило оценить существующие комбинации по их влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки. На принципиальные различия между комбинациями практически впервые было указано в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно показало, что комбинация амлодипин + периндоприл значительно эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид как по влиянию практически на все жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском ССО. Отличительной особенностью этого исследования было то, что в нем около 1/3 пациентов имели СД типа 2, микроальбуминурию и поражение органов-мишеней, т.е. пациенты страдали осложненной АГ с поражением органов-мишеней. И хотя комбинация β-адреноблокатора и тиазидного диуретика не выглядит оптимальной для такого рода пациентов, но именно они составляют до 30% всех больных АГ. В исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) сравнивали влияние двух режимов комбинированной терапии на жесткие конечные точки у 11 462 больных АГ высокого риска [60% больных с СД, 46% – с ишемической болезнью сердца (ИБС), 13% – с инсультом в анамнезе, средний возраст 68 лет, у 50% – ожирение со средним значением индекса массы тела (ИМТ) 31 кг/м2 и уровнем глюкозы крови 7 ммоль/л] – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) беназеприла с амлодипином или с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом (ГХТ). Когда были представлены данные о динамике АД в ходе лечения по сравнению с исходными показателями, оказалось, что при переводе больных на фиксированную комбинацию лекарственных препаратов существенно улучшился контроль АД. Было продемонстрировано преимущество фиксированных комбинаций по сравнению с приемом препаратов по отдельности. Результаты ACCOMPLISH показывают, что через 6 мес лечения обе комбинации позволяют увеличить число пациентов с целевым уровнем АД (менее 140/90 мм рт. ст.) с 37 до 73%, а через 30 мес добиться достижения целевого АД при использовании комбинации ИАПФ + амлодипин у 82% пациентов и у 79% пациентов при использовании комбинации ИАПФ + тиазидный диуретик. Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция (АК) с ИАПФ. При одинаковом контроле за АД (разница составила 0,7 мм рт. ст.) применение фиксированной комбинации ИАПФ + АК по сравнению с ИАПФ + диуретик у пациентов с АГ высокого риска через 39 мес лечения на 20% снижало сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (р=0,0002) и на 20% – сердечно-сосудистую смертность с инфарктом миокарда и инсультом (р=0,007). В то же время не получено достоверных различий в действии ИАПФ + АК по сравнению с ИАПФ + диуретик на сердечно-сосудистую смертность (risk ratio – RR – 0,81; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,62–1,06), нефатальный инфаркт миокарда (RR 0,81; 95% ДИ 0,63–1,05) и инсульт (RR 0,87; 95% ДИ 0,67–1,13), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии (RR 0,74; 95% ДИ 0,49–1,11) и общую смертность (RR 0,90; 95% ДИ 0,75–1,08). Анализ демографических характеристик участников исследования показывает, что это были не только пациенты из группы высокого риска, но и с выраженными метаболическими нарушениями (каждый второй пациент имел ожирение и СД типа 2), что доказывает факт небезопасности тиазидсодержащих комбинаций у «проблемных» пациентов с АГ. Еще одним интересным фактом стало то, что 60% пациентов, получавших тиазидный диуретик, уже через 6 мес лечения получали 25 мг/сут ГХТ для достижения целевого АД. Итоги исследования ACCOMPLISH стали сенсацией в свете результатов двух более ранних исследований TRAVEND (Effect of two antihypertensive combination on metabolic control in type 2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized double-blind study) и STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance). В исследовании TRAVEND у 93 больных АГ и СД типа 2 сравнивали эффективность комбинации верапамила и трандолаприла с одной из наиболее популярных комбинаций – 20 мг эналаприла + 12,5 мг ГХТ. В группе принимавших тиазидсодержащую комбинацию имело место повышение уровня гликированного гемоглобина c 5,96±1,25 до 6,41±1,51% (р=0,004), в то время как при применении комбинации трандолаприл + верапамил он не изменялся (исходно 5,91±1,43%, через 6 мес лечения – 5,94±1,62%; р>0,05). Доля пациентов с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе трандолаприл + верапамил и составила 72,7%, тогда как в группе пациентов, принимавших комбинацию эналаприл + ГХТ, она осталась неизменной и составила 50%. Похожие результаты получены в исследовании STAR, в котором было установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТ (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом (средний ИМТ в исследовании был более 33 кг/м2) в отличие от комбинации трандалоприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Обращает на себя внимание, что в этом исследовании использовали высокую дозу ГХТ в комбинации, которая не может рассматриваться как метаболически нейтральная, но с учетом результатов ACCOMPLISH необходима для достижения целевого АД. Противоположными приведенным выше исследованиям с тиазидсодержащими комбинациями стали результаты исследования ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation), в которое были включены 11 140 пациентов с СД типа 2 в возрасте старше 55 лет и еще одним фактором риска (возраст не моложе 65 лет, наличие макро- или микрососудистой патологии в анамнезе, давность СД более 10 лет и другие важные факторы риска) [1]. Пациенты были разделены на 4 группы и получали дополнительно к стандартной терапии гипотензивными (у больных с повышенным АД) и сахароснижающими препаратами комбинацию ИАПФ и диуретика (периндоприл и индапамид), гликлазид медленного высвобождения (с жестким контролем за уровнем гликированного гемоглобина) или плацебо (факториальное построение протокола) в среднем в течение 4,3 года. Очевидно, что в исследование ADVANCE были включены пациенты с высоким и очень высоким риском развития ССО. Достигнутый в ходе исследования ADVANCE уровень АД в группе, принимавших Нолипрел, составил 136/73 мм рт. ст. и сопровождался достоверным снижением сердечно-сосудистой смертности, коронарных событий и ухудшения функции почек. При этом необходимо отметить, что исходный уровень АД в группе активной терапии составлял 137/78 мм рт. ст. Ранее в исследовании UKPDS были получены впечатляющие результаты по снижению риска ССО, что было связано прежде всего с различиями в снижении АД [в ADVANCE оно было для систолического АД (САД) в 17 (!) раз и для диастолического АД (ДАД) в 2,5 (!) раза меньше, чем в UKPDS] и длительностью терапии, которая в ADVANCE также была в 2 раза меньше, чем в UKPDS. При этом гипотензивная терапия Нолипрелом начиналась фактически при том уровне АД, который был достигнут через 9 лет терапии в исследовании UKPDS. Но даже при такой «невыгодной» исходной позиции для Нолипрела в исследовании ADVANCE удалось добиться более выраженного нефропротективного эффекта, чем в UKPDS, что, безусловно, связано не только со снижением АД, но и прямым нефропротективным эффектом периндоприла и индапамида, входящих в его состав. Благодаря результатам исследования Нолипрел стал первой фиксированной антигипертензивной комбинацией, продемонстрировавшей положительное влияние на конечные точки у пациентов с СД вне зависимости от их исходного уровня АД. Оценка влияния на первичную комбинированную конечную точку (макрососудистые осложнения – сердечно-сосудистая смертность, несмертельный инфаркт миокарда и инсульт + микрососудистые осложнения – появление или прогрессирование нефропатии или ретинопатии) в исследовании ADVANCE в разных подгруппах пациентов не выявила различий в эффективности применения Нолипрела. Так, снижение риска развития по первичной комбинированной точке у пациентов с САД<140 мм рт. ст. составляло 10%, а при САД>140 мм рт. ст. – 9%. Вне зависимости от наличия или отсутствия АГ в анамнезе снижение риска по этому показателю было абсолютно одинаковым и составило 9%. Очень важен и тот факт, что Нолипрел оказывался эффективным в снижении риска ССО на фоне самой современной терапии с использованием других антигипертензивных препаратов, статинов и дезагрегантов. В исследовании ADVANCE положительное влияние Нолипрела на первичную комбинированную конечную точку не зависело от того, проводится или не проводится другая гипотензивная терапия (снижение риска на 10 и 6% соответственно), получает пациент статины или нет (снижение риска на 8 и 10% соответственно), принимает дезагреганты или нет (снижение риска соответственно на 7 и 11%) или ИАПФ (снижение риска на 8 и 10% соответственно). При этом исходно (до начала терапии Нолипрелом) 75% пациентов получали гипотензивную терапию (следует отметить, что в этом случае удалось добиться достаточно выраженного снижения АД), 43% – ИАПФ, 37% – гиполипидемическую терапию (28% – статины), 48% – дезагреганты (44% – ацетилсалициловую кислоту). Следовательно, терапия была адекватной и современной как минимум у каждого второго пациента, включенного в исследование. По качеству исходной терапии ADVANCE является несомненным лидером среди исследований, выполненных у пациентов с высоким риском ССО, таких как HOPE, PROGRESS, ALLHAT, ASCOT. Это значит, что такая базисная терапия должна была уже существенно снизить риск ССО у пациентов с СД типа 2, но и в этой ситуации Нолипрел оказал положительное влияние на большинство негативных клинических исходов. Важно и то, что в соответствии с дизайном исследования все больные, распределенные к активному лечению, должны были принимать периндоприл к окончанию наблюдения, что и было достигнуто. Однако 55% тех, кто был распределен в группу плацебо, также принимали периндоприл в конце наблюдения. Но при этом, как было показано выше, в группе Нолипрела было выявлено достоверное снижение риска развития осложнений, а это значит, что именно комбинация периндоприл + индапамид оказала благоприятный эффект. Современный стандарт лечения пациентов с высоким риском ССО предполагает большую «агрессивность» терапии. Причем выполнение этих рекомендаций приводит к снижению риска осложнений (в том числе и сердечно-сосудистых) при СД более чем на 50%. Однако, по данным MN community measurement (рис. 1) и других исследований, достижение «новых» более «жестких» целей весьма затруднено, причем это касается и целевого уровня АД, который был анонсирован в исследовании ADVANCE. Снижение АД является ключевым фактором снижения сердечно-сосудистого риска при многофакторной профилактике. Результаты исследования ADVANCE дают четкий ответ на три важнейших для практического врача вопроса, возникающих при ведении пациентов с высоким риском ССО и СД типа 2: – возможно ли получить дополнительные преимущества (снижение смертности и риска развития ССО) в этой популяции пациентов при снижении САД менее 145 мм рт. ст.; – будут ли эти преимущества одинаковыми у лиц с повышенным и нормальным АД; – будет ли возможно достижение этих преимуществ на фоне проведения современный терапии, в том числе с использованием ИАПФ. На все три вопроса ответ однозначный – да, терапия Нолипрелом дает такие преимущества. Какие еще выводы можно сделать, анализируя результаты ADVANCE? Во-первых, у пациентов с АГ и СД типа 2 для хорошего контроля АД необходимо использовать Нолипрел форте, так как практически все пациенты, участвовавшие в исследовании, через 3 мес от начала терапии были переведены с фиксированной комбинации периндоприл/индапамид 2,0/0,625 мг на комбинацию 4,0/1,25 мг. Во-вторых, снижение риска можно ожидать не раньше чем через 2 года от начала лечения (об этом свидетельствует расхождение кривых по первичной комбинированной конечной точке на рис. 2). Какие же рекомендации можно дать практическому врачу, основываясь на результатах исследования ADVANCE? Применение Нолипрела у пациентов с СД типа 2 на протяжении 4,5 лет существенно снижает риск развития большинства ССО вне зависимости от наличия АГ и характера проводимой терапии. Следовательно, Нолипрел целесообразно использовать у этой категории пациентов не только для достижения целевого АД, но и для снижения индивидуального риска. Эффективность Нолипрела у пациентов с СД не зависит от их клинико-демографических показателей, а это значит, что его назначение не требует от врача проведения тщательного отбора пациентов, «подходящих» для этой терапии. Даже если пациент с СД типа 2 получает современную медикаментозную терапию (ИАПФ + статины + дезагреганты) и у него достигнуто существенное снижение АД, то назначение Нолипрела может дать дополнительное снижение риска развития ССО и продлить качественную жизнь пациента. Логичным продолжением исследования ADVANCE стало исследование ACCORD (табл. 1), в котором поставлены еще более жесткие цели по уровню АД и гликированного гемоглобина. После его окончания стало ясно, что надежды на дальнейшее снижение риска ССО при интенсификации антигипертензивной терапии не оправдались (табл. 2). На наш взгляд, это связано с тем, что, несмотря на высокий процент назначения ИАПФ и диуретиков, в нем очень мало пациентов получали комбинацию периндоприла и индапамида, применение которой сыграло решающую роль в исследовании ADVANCE. Нолипрел выглядит весьма выигрышно с позиции влияния на глюкозоинсулиновый обмен, так как он не только снижает уровень глюкозы натощак и после нагрузочного теста (ТТГ), но и уменьшает инсулинорезистентность (ИР; рис. 3, 4) [2, 3]. Одним из наиболее интересных прямых сравнительных исследований, касающихся самых разных аспектов применения различных фиксированных антигипертензивных комбинаций, является работа R.Luccioni и соавт. При применении Нолипрела реже по сравнению с Капозидом и Ко-ренитеком наблюдались ортостатическая гипотония и кашель (11, 18,6, 19,3 и 2,3, 4,6, 4,5% соответственно). Нолипрел Форте также реже, чем Капозид и Ко-ренитек, вызывал гипокалиемию (менее 3,4 ммоль/л); 1,7, 6,9, 1,1% соответственно) и повышение уровня глюкозы крови (на 0,06, 0,18 и 0,07 ммоль/л соответственно) [4]. Общей закономерностью, выявленной в исследованиях ACCOMPLISH и STAR, также было неблагоприятное влияние тиазидсодержащей комбинации на уровень калия крови. Так, в первом из них частота гипокалиемии составила в группе без тизаидных диуретиков 0,1%, а при их использовании 0,3% (p<0,05). Во втором исследовании изменение уровня калия сыворотки (в начале исследования 4,2±0,4 ммоль/л) к концу исследования было значимым статистически, но не клинически (в конце исследования +0,01±0,38 ммоль/л против -0,17±0,4 ммоль/л в группах без тиазидного и с тиазидным диуретиком соответственно; p<0,001). Проблема использования ГХТ в комбинации не является надуманной. Еще до начала полемики в отношении метаболической безопасности ГХТ было показано, что только указанная доза может считаться метаболически нейтральной (табл. 3). Количество больных СД постоянно увеличивается и по расчетам специалистов в 2025 г. их будет около 300 млн. В настоящее время главной причиной высокой смертности в этой популяции пациентов является высокая частота ССО [5, 6]. По этой причине разработка стратегии снижения сосудистых осложнений имеет приоритетное значение для всей системы здравоохранения большинства стран мира. Результаты исследования ADVANCE, безусловно, стали основой для дальнейшего совершенствования стратегии по снижению смертности у пациентов с высоким риском ССО и СД типа 2.

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files