Bazisnyy preparat dlya terapii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – прогрессирующее заболевание с не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных повреждающих факторов (главным из которых является курение) [1]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [2, 3]. В Российской Федерации ХОБЛ страдают около 16 млн человек [3]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, это обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в том числе среди трудоспособного населения [1]. Современная терапия ХОБЛ Современный уровень развития клинической медицины дает возможность эффективно воздействовать на течение ХОБЛ. Спектр лекарственных средств (ЛС), которые рекомендованы для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, включает: короткодействующие (КДБД) и длительно действующие бронходилататоры (ДДБД), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/длительно действующие β2-агонисты – ДДБА), антиоксиданты (N-ацетилцистеин) и вакцины [1, 4]. Особое место среди ЛС, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают ДДБД. Согласно руководству GOLD ДДБД более эффективны и удобны, чем КДБД (уровень доказательности А) [1]. В настоящее время к ДДБД относятся всего три препарата: формотерол и салметерол (которые являются ДДБА) и тиотропия бромид (длительно действующий антихолинергический препарат – ДДАХП). Достоинством тиотропия (Спиривы) является его селективность по отношению к М1и М3-рецепторам и длительная продолжительность его действия [5, 6]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 ч, что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают комплаенс больных к терапии. Прирост функциональных легочных показателей у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропием во всех исследованиях превышал таковой у пациентов, получавших препараты сравнения, и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии [7]. Тиотропий оказался первым препаратом, у которого положительное влияние на легочную гиперинфляцию было подтверждено в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [8]. Улучшение функциональных параметров на фоне терапии тиотропием сопровождалось улучшением клинической картины, переносимости физических нагрузок, качества жизни больных, снижением кратности приема КДБД [6]. У больных, принимавших тиотропий, было отмечено меньшее число обострений ХОБЛ, значительно увеличивалось время до первого обострения, уменьшалось число госпитализаций больных [6]. Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению ХОБЛ любой из ДДБД – тиотропий, или формотерол, или салметерол – должен назначаться всем больным ХОБЛ, начиная со средней степени тяжести заболевания (II стадия по классификации GOLD) [1]. Есть различия между данными препаратами? На сегодня тиотропий является единственным препаратом 24-часового действия, и он также является, пожалуй, наиболее изученным ЛС при ХОБЛ [1]. Однако в течение ближайших лет в нашем арсенале ЛС лечения ХОБЛ появятся новые препараты ультрадлительного действия (не менее 24 ч) – как ДДБА (индакатерол, кармотерол, милветерол и др.), так и ДДАХП (аклидиниума бромид, даротропиума бромид, гликопирролиума бромид и др.) [9]. Первые исследования, посвященные новому ДДБА индакатеролу, продемонстрировали, что новый препарат, так же как и тиотропий, улучшает функциональные легочные показатели, симптомы, физическую работоспособность, качество жизни больных ХОБЛ, уменьшает число обострений заболевания [10–19]. Тем не менее только терапия тиотропием продемонстрировала те преимущества, которые пока не были показаны при изучении всех других известных ДДБД: замедление прогрессирования ХОБЛ; уменьшение летальности больных ХОБЛ; снижение риска сердечно-сосудистых событий; высокая эффективность при всех изученных фенотипах ХОБЛ. Терапия тиотропием замедляет прогрессирование ХОБЛ Прогрессирование обструктивных заболеваний легких обычно оценивается по скорости снижения показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), у здоровых она равна около 20–30 мл/год, а у больных ХОБЛ – 40–80 мл/год [20, 21]. Для оценки скорости прогрессирования заболевания необходимо исследование большого количества больных (обычно более 100 человек) в течение довольно продолжительного срока (несколько лет) [22]. Долгое время единственным мероприятием, способным приостановить прогрессирование ХОБЛ, являлся ранний отказ от курения [23, 24]. Изучению влияния длительной поддерживающей терапии тиотропием на клиническое течение ХОБЛ – ежегодное снижение функциональных показателей, качество жизни, частоту обострений и летальность больных – было посвящено международное исследование с глобальным охватом UPLIFT [25]. Исследование UPLIFT имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира, и в общей сложности в него было включено 5993 больных ХОБЛ. В данном исследовании все больные были рандомизированы в две группы терапии – прием тиотропия 18 мкг 1 раз в сутки (2986 больных) или плацебо (3006 больных). Дизайн исследования был максимально приближен к условиям «реальной жизни», так как больным, принимающим участие в исследовании, разрешался прием любых препаратов (включая ИГКС, ДДБА и теофиллинов) за исключением АХП. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 3 | 15 Рис. 1. Устойчивое улучшение функции легких и замедление прогрессирования заболевания при терапии тиотропием у больных ХОБЛ II стадии GOLD [34]. Несмотря на то что в нескольких годичных исследованиях были получены обнадеживающие результаты о замедлении прогрессирования ХОБЛ на фоне приема 1,80 1,60 * * * Тиотропий Контроль ОФВ1 до приема БД ∆Тиотропий по сравнению с контролем = 52–82 мл * * тиотропия по сравнению с приемом ипратропия [26] или плацебо [27], в исследовании UPLIFT при оценке всей когорты пациентов ХОБЛ не было выявлено различий между группами по скорости ежегодного измеОФВ1, л * * * * * * * ОФВ1 после приема БД нения ОФВ1. В то же время обращает на себя внимание, что ежегодное снижение постбронходилатационного показателя ОФВ1 (42 мл/год) даже в группе плацебо 1,40 ∆Тиотропий по сравнению с контролем = 100–119 мл * * * оказалось меньшим [25], чем в других известных иссле1,20 * дованиях (47–69 мл/год) (см. таблицу) [28–33]. Как можно объяснить полученные результаты? Почти «нормальные физиологические» ежегодные изменения функциональных показателей в исследо01 6 12 18 24 30 36 42 48 30-й день Мес (стабильные показатели) Рис. 2. Устойчивое улучшение функции легких и замедление прогрессирования заболевания при терапии тиотропием у больных ХОБЛ моложе 50 лет [Celli et al., 2009]. 1,70 вании UPLIFT можно объяснить с точки зрения дизайна исследования, приближенного к «реальной жизни». Как уже говорилось, в данном исследовании разрешался прием любых лекарственных препаратов (кроме АХП), и в итоге более 70% больных ХОБЛ принимали и ИГКС, и ДДБА [25]. Возможно, такая комплексная терапия, а также активная терапия обострений заболевания сама по себе могла замедлить про* * 1,60 1,50 Тиотропий Контроль После бронходилатации * Δ Тиотропий vs контроль = 105–182 мл * * * * грессирование ХОБЛ, и дальнейшее добавление других препаратов (тиотропия) не привело к дальнейшему замедлению снижения ОФВ1, так как этот показатель уже не отличался от «нормы», − так называеОФВ1, л 1,40 До бронходилатации Δ Тиотропий vs контроль = 125–198 мл * * мый «эффект потолка». Справедливость данного положения подтверждает субгрупповой анализ, пока* * 1,30 1,20 1,10 0 * * * * * завший достоверные отличия между группами тиотропия и плацебо по скорости ежегодного снижения ОФВ1 у больных, которые не получали ни ИГКС, ни ДДБА (40 мл/год vs 47 мл/год, р=0,046) [25]. Кроме того, в исследовании UPLIFT доля актуальных курильщиков составляла всего 30%, что намного меньше по сравнению с другими исследованиями (38–90%), и в 01 6 12 18 24 30 36 42 48 *p<0,05 Мес по сравнению с контролем Рис. 3. Кривые Каплана–Мейера развития сердечнососудистых событий (А) и сердечно-сосудистых смертей (В) у больных, получавших тиотропий и плацебо в 30 РКИ [53]. ходе самого исследования еще 26% больных изменили свой статус курения (большинство бросили курить). Еще одним объяснением отсутствия различий между группами по скорости изменения функциональных показателей является более высокий риск выбывания из исследования больных, принимавших плацебо [25]. Исследование UPLIFT, благодаря большому объему выборки больных, позволило также оценить эффективность терапии тиотропием в отдельных группах пациентов ХОБЛ: у больных с ранними стадиями ХОБЛ, у «наивных» больных (т.е. никогда не получавших никакой терапии по поводу ХОБЛ), у больных моложе 50 лет. Оказалось, что именно в данных субтипах (фенотипах) ХОБЛ терапия тиотропием демонстрирует достоверное с точки зрения методов статистики замедление скорости ежегодного снижения ОФВ1 [34–36]. У больных ХОБЛ II стадии GOLD скорость снижения постбронходилататорного ОФВ1 была достоверно ниже в группе тиотропия по сравнению с контрольной группой (43 мл/год vs 49 мл/год, p=0,024) (рис. 1) [34]. У больных, никогда не получавших никакой терапии по поводу ХОБЛ, ежегодное снижение постбронходилатационного показателя ОФВ1 оказалось более медленным у больных, получавших тиотропий (42 мл/год vs 53 мл/год, p=0,026) по сравнению с больными группы контроля [35]. Еще более впечатляющие результаты были получены у больных ХОБЛ моложе 50 лет: скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1 в группах тиотропия и контроля составили 38 и 58 мл/год соответственно (p<0,05) (рис. 2) [36]. Таким образом, субгрупповые анализы исследования UPLIFT показали, что у больных со II стадией ХОБЛ, у «наивных» больных и у больных моложе 50 лет прием тиотропия уменьшает скорость снижения постбронходилататорного ОФВ1, т.е. замедляет прогрессирование ХОБЛ. Скорость ежегодного снижения ОФВ1 у больных ХОБЛ ИсследованиеРазмер и длительность исследованияИсследуемый препаратСнижение ОФВ1 в группе приема препарата, мл/годСнижение ОФВ1 в группе приема плацебо, мл/год LHS In=3926, 5 летОтказ от курения3162 EUROSCOPn=1277, 3 годаБудесонид5769 ISOLDEn=751, 3 годаФлутиказон5059 LHS IIn=1116, 4 годаТриамцинолон4447 BRONCUSn=573, 3 годаN-Ацетилцистеин5647 TORCHn=6112, 3 годаФлутиказон/сальметерол3955 Флутиказон4255 Сальметерол4255 UPLIFTn=5993, 4 годаТиотропий4042 Терапия тиотропием уменьшает летальность больных ХОБЛ ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности современного общества, летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции [37]. Кроме того, летальность от ХОБЛ постоянно растет [38]. Согласно прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения к 2020 г. ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин летальности и на 1-е – среди всех причин инвалидности у взрослых [38, 39]. К терапии, способной снизить летальность больных ХОБЛ, относятся: длительная кислородотерапия (для тяжелых больных с гипоксемией) [40, 41], отказ от курения (на ранних стадиях ХОБЛ) [42], хирургическая редукция объема легких (у больных с преимущественной локализацией эмфиземы в верхних отделах и низкой толерантностью к физическим нагрузкам) [43] и неинвазивная вентиляция легких (при тяжелом обострении ХОБЛ) [44]. Что касается ЛС, есть определенные основания предполагать, что современные препараты, использующиеся для лечения ХОБЛ (и способные улучшить функциональные параметры, снизить число обострений, замедлить прогрессирование заболевания), могут уменьшить и летальность больных. Важным достижением исследования UPLIFT явилось доказательство уменьшения летальности больных ХОБЛ на фоне приема тиотропия. При назначении тиотропия во время лечения у больных ХОБЛ было отмечено достоверное снижение относительного риска смерти на 16% (p<0,05). Этот эффект сохранялся до конца определенного протоколом периода лечения (день 1440) – в анализе intention-to-treat отмечено достоверное снижение риска смерти на 13% (p<0,05). Но данный эффект стал статистически не значимым − снижение относительного риска смерти на 11% (p=0,09) − в течение периода наблюдения после окончания исследования длительностью 30 дней (день 1470), когда в соответствии с протоколом пациенты прекращали прием исследуемого препарата. Примечательно, что возможность снижения летальности больных ХОБЛ во время приема тиотропия показана и в других недавно выполненных исследованиях. Метаанализ Salpeter и соавт., объединивший результаты 22 РКИ с участием больных ХОБЛ, показывал, что АХП (ипратропий и тиотропий) уменьшают частоту тяжелых обострений ХОБЛ на 33%, а респираторную смертность – на 73% по сравнению с плацебо [45]. Абсолютное снижение риска респираторной смерти при применении АХП составило 0,36% в год. В популяционном когортном исследовании, основанном на базе данных здравоохранения Дании и включавшем 2870 больных ХОБЛ, принимавших тиотропий, и 7773 больных ХОБЛ группы контроля, были проанализированы все причины смерти больных за 6 лет [46]. Оказалось, что прием тиотропия был ассоциирован с достоверным снижением риска смерти больных ХОБЛ от всех причин (относительный риск – ОР 0,77; 95% доверительный интервал – ДИ 0,65–0,91) и при этом не было отмечено повышения риска смерти больных от сердечной недостаточности (ОР 0,84; 95% ДИ 0,41–1,75) или острого инфаркта миокарда – ОИМ (ОР 1,25; 95% ДИ 0,49–3,17). Терапия тиотропием приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не только дыхательная недостаточность, как традиционно было принято считать, но и сердечнососудистые заболевания (ССЗ) – ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) [47, 48]. Согласно данным популяционных исследований у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смерти повышен в 2–3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [49, 50]. АХП (ипратропий и тиотропий) обладают минимальными сердечно-сосудистыми эффектами, они не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и поэтому не вызывают системных побочных эффектов, присущих атропину (тахикардия, аритмии). В отличие от β2-агонистов АХП у больных ХОБЛ не индуцируют тахикардию или повышение сердечного выброса, не ухудшают вентиляционно-перфузионный баланс и не усугубляют гипоксемию [51]. Относительно недавно было опубликовано исследование, в котором были поставлены под сомнения общепринятые представления о сердечно-сосудистой безопасности АХП. В метаанализе Singh и соавт., включавшем в общей сложности 17 РКИ (14 783 больных ХОБЛ), авторы пришли к выводу, что прием АХП (ипратропия или тиотропия) приводит к повышению риска сердечно-сосудистых событий (ОР 1,58; 95% ДИ 1,21–2,06), ОИМ (ОР 1,53; 95% ДИ 1,05–2,23) и сердечно-сосудистой летальности больных ХОБЛ (ОР 1,80; 95% ДИ 1,17–2,77) [52]. Несмотря на то что данный метаанализ имел серьезные недостатки в дизайне и обоснованность его выводов была поставлена под сомнение, тем не менее требовались данные, полученные из более хорошо спланированных исследований, позволяющие подтвердить или опровергнуть положение о повышенном сердечно-сосудистом риске при приеме ДДАХП. Появление результатов исследований UPLIFT пришлось как нельзя кстати, так как данные этого исследования продемонстрировали, что тиотропий не только не повышает риск сердечно-сосудистых событий и смертности, а, наоборот, снижает риск летальности от 18 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 3 | www.consilium-medicum.com | ССЗ (на 27%) и число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных реакций (на 16%). ОИМ развился у 67 больных, принимавших тиотропий, и у 85 пациентов, принимавших плацебо (ОР 0,73; 95% ДИ 0,53–1,00), инсульт был отмечен у 82 больных группы тиотропия и у 80 пациентов группы плацебо (ОР 0,95; 95% ДИ 0,70–1,29). Необходимо отметить, что прием тиотропия позволил достоверно снизить число эпизодов дыхательной недостаточности (ОР 0,69; 95% ДИ 0,52–0,92). Cамым полным на сегодня является недавно выполненный метаанализ Celli и соавт., основанный на всех РКИ (n=30), посвященных применению тиотропия у больных ХОБЛ (n=19 545) [53]. Частота развития всех летальных случаев для терапии тиотропием составила 3,44, для плацебо – 4,10 на 100 пациенто-лет (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77–0,999). У больных, принимавших тиотропий, достоверно реже развивались сердечно-сосудистые события: 2,15 против 2,67 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71–0,98) – и фатальные сердечно-сосудистые события: 0,91 против 1,24 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР 0,77, 95% ДИ 0,60–0,98) (рис. 3). Для всех случаев ОИМ, СН и инсульта ОР (95% ДИ) составили: 0,78 (0,59–1,02), 0,82 (0,69–0,98) и 1,03 (0,79–1,35) соответственно. Таким образом, терапия тиотропием приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий, летальности от всех причин и летальности от сердечно-сосудистых причин у больных ХОБЛ. Терапия тиотропием высокоэффективна при всех изученных фенотипах ХОБЛ Сегодня многие эксперты и практические врачи разделяют мнение, согласно которому ХОБЛ – синдром, включающий группу обструктивных заболеваний, которые имеют сходные признаки, например ингаляционный источник повреждения, и определенные различия, например механизмы развития заболевания и ответ на терапию [54]. Дискуссия о необходимости выделения различных субтипов или фенотипов ХОБЛ ведется уже достаточно давно [55], но лишь в течение последних двух лет наметились существенные сдвиги в определении проблемы гетерогенности заболевания [56]. Следует признать, что для ХОБЛ понятие «фенотип» является относительно новым, и общепринятого определения фенотипа ХОБЛ еще нет. Относительно недавно группой экспертов было предложено определение фенотипа ХОБЛ: «Характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть)…» [57]. В идеале индивидуумы, включенные в один фенотип и демонстрирующие сходные клинические исходы, должны также демонстрировать и сходный профиль терапевтического ответа вследствие сходных биологических или патофизиологических механизмов. Идентификация и последующая группировка ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинические значимые и полезные подгруппы (фенотипы) позволит проводить более эффективную терапию у больных ХОБЛ [57]. В недавно проведенном исследовании Lee и соавт. было выявлено, что при ХОБЛ терапия ИГКС/ДДБА была наиболее эффективной у больных с преимущественно обструктивным (бронхитическим) вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ1 и более выраженное уменьшение диспноэ, но малоэффективной – при преимущественно эмфизематозном варианте ХОБЛ [58]. В то же время, в исследовании Gelb и соавт. было показано, что эффективность терапии тиотропием у больных ХОБЛ не зависит от выраженности у них эмфиземы [59]. Субгрупповые анализы исследования UPLIFT позволили изучить эффективность терапии тиотропием в отдельных субтипах (фенотипах) больных ХОБЛ [35, 36, 60, 61]. Как уже говорилось, прием тиотропия замедлил прогрессирование ХОБЛ у «наивных» больных и у больных моложе 50 лет [35, 36]. Кроме того, независимо от фенотипа ХОБЛ («наивные» больные, больные моложе 50 лет, курильщики, бывшие курильщики, мужчины и женщины) терапия тиотропием приводила к заметному стойкому улучшению показателей ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких, снижению числа обострений и улучшению качества жизни [35, 36, 60, 61]. Заключение Тиотропий относится к базисным препаратам для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ. Тиотропий улучшает функциональные легочные показатели, симптомы, физическую работоспособность, качество жизни больных ХОБЛ, уменьшает число обострений заболевания. В настоящее время только терапия тиотропием продемонстрировала те преимущества, которые пока не были показаны при изучении всех других известных ДДБД: замедление прогрессирования ХОБЛ, уменьшение летальности больных ХОБЛ, снижение риска сердечно-сосудистых событий и высокая эффективность препарата при всех изученных фенотипах ХОБЛ.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files