Kliniko-farmakologicheskoe obosnovanie vybora lekarstvennogo sredstva dlya zamestitel'noy gormonal'noy terapii v peri i postmenopauze

Full Text

И зучение возможностей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) как метода коррекции климактерических расстройств является одним из приоритетных прикладных и научных направлений фармакологии, эндокринологии и гинекологии, несмотря на имеющееся внушительное количество исследований о влиянии ЗГТ на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств, остеопороза и качество жизни женщин в перии постменопаузе [1–4]. Активно продолжается дискуссия о том, в какой когорте пациенток ЗГТ наиболее эффективна, какие пути введения препарата в организм наиболее предпочтительны, каковы оптимальные сроки начала и продолжительности проведения ЗГТ, а также дозы препаратов и соотношение эстрогенов/прогестинов [4–8]. Широкий выбор лекарственных средств (ЛС) для ЗГТ, с одной стороны, дает возможность индивидуализировать подход к каждой пациентке, с другой – повышает ответственность врача за обоснованность и рациональность сделанного выбора. Принятие решения в пользу того или иного ЛС должно быть основано не на субъективных предпочтениях специалиста, а на современных рекомендациях и результатах клинических исследований, выполненных в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP). Такой подход позволит свести до минимума потенциальные риски путем использования наиболее качественных, безопасных и эффективных ЛС c учетом соотношений польза/риск, нивелирование симптомов/развитие нежелательных реакций [4, 9]. Принимая во внимание тот факт, что сведения об эффективности и безопасности ЛС могут подвергаться изменениям при его широком использовании, необходим постоянный сбор информации об эффективности и безопасности препарата в ходе клинического применения. Клинические исследования, проводимые в рамках постмаркетингового наблюдения, позволяют уточнить и расширить картину возможных нежелательных побочных реакций, связанных с приемом ЛС, и дополнить имеющиеся сведения о профиле безопасности фармакотерапии и качестве жизни пациентов [10]. Пациенткам с интактной маткой эстрогены (и их аналоги) назначают совместно с прогестероном (или аналогами). Сродство различных прогестинов к разным типам рецепторов – современная основа для подбора персонализированной ЗГТ. Известно, что максимальным сродством к рецептору прогестерона обладает молекула дидрогестерона [11]; к другим стероидным рецепторам (эстрогенным, андрогенным, минералои глюкокортикоидным) сродство дидрогестерона минимально, что дает возможность избежать их избыточной активации и предупредить развитие ряда нежелательных эффектов [11, 12]. Комбинации 17b-эстрадиола и метаболически нейтрального дидрогестерона в виде различных схем их применения считаются одними из наиболее хорошо изученных [8, 9, 12, 13]. Настоящая статья представляет собой обзор клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности данной комбинации. Клинические наблюдения и исследования Дидрогестерону присущ низкий риск в отношении тромбоэмболических осложнений [4, 14–16]. В обзоре K.Schenck-Gustafsson и соавт. [4] имеются указания на то, что наиболее благоприятным профилем безопасности обладают дидрогестерон и микронизированный прогестерон. Интересно отметить, что увеличение дозы эстрадиола с 1 до 2 мг при комбинации с дидрогестероном не приводит к дальнейшему росту активности факторов свертывания [9]. При этом для пациенток с высоким риском наряду с сокращением продолжительности терапии некоторые авторы рекомендуют применение трансдермальных форм [4, 17]. У 290 пациенток, принимавших в течение года 17b-эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг в непрерывном режиме, неэффективность терапии составила 0,4%; только 7 женщин досрочно вышли из исследования в связи с развитием нежелательных реакций (маточное кровотечение); у 1 пациентки верифицирована гиперплазия без атипии в конце лечения. В 1-й месяц терапии менструальноподобные кровотечения отсутствовали у 71%, к окончанию исследования – у 80% [18]. Особое внимание уделяется возможности уменьшения доз гормонов и применения максимально низких доз комбинированных препаратов [8, 12]. J.Stevenson и соавт. [5] проведено двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование, цель которого состояла в оценке эффективности перорального приема «ультранизких» доз комбинации 17b-эстрадиола и дидрогестерона. 313 женщин старше 50 лет с «кардиоваскулярными» симптомами были рандомизированы на 3 группы: 1-я принимала указанную комбинацию в соотношении 17b-эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг (E 0,5 mg/D 2,5 mg), 2-я – 17b-эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг (E 1 mg/D 5 mg), 3-я группа получала плацебо. Прием препарата осуществлялся в течение 13 нед. В дальнейшем группа плацебо была переведена на схему 17b-эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг (E 0,5 mg/D 2,5 mg). ЗГТ продолжалась 39 нед. Спустя 13 нед частота симптомов была достоверно ниже в группе E 0,5 mg/D 2,5 mg, чем в группе плацебо (p<0,001), и сравнима с группой E 1 mg/D 5 mg [5]. В обеих группах, получавших ЗГТ, отмечено достоверное уменьшение симптомов по шкале оценки менопаузы (Menopause Rating Scale), при этом частота кровотечений была достоверно ниже в 1-й группе. На фоне 1-го режима терапии кровотечения отсутствовали у 81% пациенток, а после 10–12 мес терапии – у 91% [5]. Таким образом, непрерывная терапия с использованием комбинации 17b-эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 6 | 5 2,5 мг имеет высокую клиническую эффективность, характеризуется хорошей переносимостью и является перспективной [7, 19]. Аналогичные данные получены С.Bergeron и соавт. [20], наблюдавшими за 446 женщинами с сохраненной маткой в постменопаузе с симптомами эстрогенодефицита, принимавшими комбинацию 17b-эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг в течение года. Авторами отмечена высокая степень надежности защиты эндометрия в постменопаузе в соответствии с критериями CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Аспирационная биопсия выявила единичный случай гиперплазии, количество женщин с отсутствием менструальноподобных кровотечений составило 68% (к окончанию наблюдения 88%), и только у 14% за все время наблюдения зарегистрировано 1–2 прорывных кровотечения [20]. У женщин, получающих прогестаген непрерывно, отмечен наиболее низкий риск развития рака эндометрия [21]. В исследовании, выполненном в Финляндии в 1994–2006 гг., проанализированы данные 224 015 пациенток старше 50 лет, получавших ЗГТ (эстрадиол/прогестин) не менее 6 мес [22]. В конце 2006 г. согласно данным канцер-регистра установлено, что непрерывный комбинированный режим ЗГТ в течение 3 лет более ассоциирован со снижением риска карциномы 1-го типа на 76% (95% доверительный интервал – ДИ 6–60%). Если же прогестин вводили пациенткам, принимавшим терапию не менее 5 лет, циклически с 1или 3-месячным интервалом, риск возрастал соответственно на 69% (95% ДИ 43–96%) и 276% (95% ДИ 190–379%) независимо от выбранного прогестина и пути его введения (орально или трансдермально) [22]. Липидный профиль Наряду с оценкой эффективности, переносимости, частоты побочных эффектов D.Cieraad и соавт. [23] изучали влияние комбинаций эстрадиол/дидрогестерон и конъюгированный эстроген/норгестрел на липидный профиль пациенток в перии постменопаузе. Спустя 24 нед от начала ЗГТ частота маточных кровотечений была выше в группе принимавших конъюгированный эстроген/норгестрел. Положительное влияние на липидный профиль (статистически достоверное повышение липопротеидов высокой плотности) зарегистрировано только в группе эстрадиола/ дидрогестерона, между тем как в группе принимавших конъюгированный эстроген/норгестрел их уровень был снижен. Сходные данные продемонстрировали J.Stevenson и соавт. [24] в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 579 пациенток, получавших плацебо или одну из комбинаций эстрадиола и дидрогестерона: 1 мг 17b-эстрадиола в комбинации с 5 или 10 мг дидрогестерона, начиная с 14-го дня цикла, или 2 мг 17b-эстрадиола в комбинации с 10 или 20 мг дидрогестерона по аналогичной схеме в течение 26–28-дневных циклов. Уровень липопротеидов высокой плотности, аполипопротеина А1 достоверно вырос в группе ЗГТ, а уровень липопротеидов низкой плотности снизился [24]. Влияние на сердечно-сосудистую систему Анализ данных долговременных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности гормональной терапии свидетельствует о том, что ЗГТ не может быть рекомендована для первичной или вторичной профилактики коронарной болезни сердца в климактерическом периоде [4, 25, 26], несмотря на наличие фундаментального обоснования кардиопротективной роли эстрогенов [27]. Кардиоваскулярная патология является наиболее частой причиной женской смертности; общеизвестен факт, что пик сердечно-сосудистой заболеваемости у женщин возникает на 10 лет позже, чем у мужчин, и частота данной патологии значительно возрастает в климактерии [4]. Уменьшение уровня катехоламинов, атерогенных липопротеидов очень низкой плотности, снижение артериального давления на фоне повышения продукции метаболитов оксида азота (NO) при приеме 17b-эстрадиола 2 мг/дидрогестерона 10 мг, а также комбинации трансдермального 17b-эстрадиола в комбинации с 10 мг дидрогестерона описаны в работе S.Maffei [27]. Эстрадиол изолированно и в сочетании с дидрогестероном снижает уровень эндотелина-1 и стимулирует образование NO [28]. В 12-недельном проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучено влияние ЗГТ в постменопаузе на продукцию эндогенного конкурентного ингибитора NO-синтазы – асимметричного диметиларгинина (ADMA), который рассматривают как маркер риска инсульта и транзиторных ишемических атак. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации является одним из основных эффектов, возникающих при накоплении ADMA и гомоцистеина [29]. Исследование проведено в группах, получавших плацебо (n=16), пероральный 17b-эстрадиол 2 мг [E(2), n=16], а также пероральный 17b-эстрадиол в комбинации с дидрогестероном 10 мг [E(2)+D, n=14] или тримегестоном 10 мг [E(2)+T, n=14]. Уровень ADMA был снижен во всех группах, получавших ЗГТ, в наибольшей степени – в последней группе – 18,7% (95% ДИ 25,4–11,9%) и 21,1% (95% ДИ 26,2–16,1%) соответственно на 4 и 12-й неделе терапии, т.е. эстрадиол в комбинации с прогестинами снижает плазменный уровень ингибиторов NO-синтазы [14, 30]. В открытом проспективном исследовании показано, что комбинация 17b-эстрадиола с дидрогестероном эффективно снижает уровень гомоцистеина в плазме; при этом пероральная форма является более эффективной, чем комбинация с трансдермальной формой эстрадиола (снижение на 13,6 и 8,9% от исходного уровня соответственно) [31]. Уровень артериального давления C.Kaya и соавт. [32] проводили оценку влияния годового приема микронизированного 17b-эстрадиола (1 мг), секвенциально комбинируемого с дидрогестероном (10 мг), на показатели суточного мониторинга артериального давления в начале и в конце проведения ЗГТ у пациенток в постменопаузе с умеренной гипертензией в сравнении с плацебо. Достоверное снижение среднесуточных и средненочных показателей зарегистрировано только в группе ЗГТ. Показано, что комбинация 17b-эстрадиол/дидрогестерон обладает способностью снижать активность ангиотензинпревращающего фермента [33]. Тем не менее если ЗГТ проводится спустя значительное время от момента наступления менопаузы, ее назначение может быть ассоциировано с увеличением продукции интерлейкина-6 и ухудшением эндотелиальной функции [34, 35]. Состояние кожи Терапевтические возможности комбинации 17b-эстрадиол/дидрогестерон привлекают внимание не только гинекологов, но и врачей других специальностей. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном группой австрийских исследователей [36], изучали влияние 17b-эстрадиола 2 мг/дидрогестерона 10 мг на состояние кожи у женщин в постменопаузе. В исследовании приняли участие 40 пациенток с интактной маткой (средний возраст – 51,3 года), получавшие препарат в течение 7 28-дневных циклов. Эластичность, толщина, гидратация, поверхностные липиды кожи изучали неинвазивными методами. После 7 мес ЗГТ установлена положительная динамика по всем параметрам за исключением последнего; пациентки хорошо переносили назначенную ЗГТ. Безусловно, возрастные изменения кожи не являются показанием для проведения ЗГТ [36]. Тем не менее ЗГТ, назначенную по показаниям, можно рассматривать как дополнение к комплексному уходу за кожей, поэтому совместные исследования гинекологов, дерматологов и косметологов в данном направлении должны быть продолжены [36–38]. Заключение Современному врачу ежедневно приходится сталкиваться с проблемой выбора ЛС, чьи характеристики близки с точки зрения клинической эффективности и профиля безопасности. Представленные данные свидетельствуют о том, что благодаря благоприятным превентивным, метаболическим и сосудистым феноменам дидрогестерона комбинации 17b-эстрадиола и дидрогестерона при наличии показаний могут быть рекомендованы в качестве оптимальной ЗГТ. Наличие комбинаций данных гормонов в виде трех форм препарата (Фемостон®) позволяет использовать индивидуальный подход в терапии пациенток в зависимости от периода климактерия (Фемостон® 1/10 и 2/10 в период менопаузального перехода, Фемостон® 1/5 конти в постменопаузе), возраста, степени тяжести климактерических симптомов. Данная комбинация 17b-эстрадиола с дидрогестероном позволяет снизить частоту нежелательных эффектов, связанных с применением эстрадиола, поддерживая при этом положительные системные эффекты последнего и минимизируя риски, связанные с проведением ЗГТ.

About the authors

E. V Eliseeva

Yu. V Feoktistova

I. I Shmykova

References

Supplementary files