Khondroksid v lechenii degenerativnykh zabolevaniy sustavov i pozvonochnika

Full Text

О стеоартроз (ОА) – самое распространенное заболевание суставов. Частота его в популяции в среднем составляет 12%, а у лиц старше 60 лет возрастает до 90% [1]. Заболевание отличается относительно медленными темпами рентгенологического прогрессирования, нередко поражаются 1–2 сустава, но не приводит к значительному снижению качества жизни больного, длительному персистированию боли, что у лиц пожилого возраста неизменно приводит к усугублению течения других хронических заболеваний. Наиболее часто клинические симптомы ОА дебютируют у лиц среднего и пожилого возраста, что привело к формированию мнения, что в основе болезни лежит естественное старение хряща, а потому и лечение может ограничиваться лишь симптоматической терапией. На самом деле патофизиологические процессы в «стареющем» и «остеоартрозном» хряще различаются (табл. 1) [2]. Существует большое количество факторов, влияющих на развитие и прогрессирование основных звеньев патогенеза ОА: деструкция хряща, синовиальное воспаление, ригидность субхондральной кости. Гистологические и структурные изменения в суставе при ОА представлены на рис. 1. При ОА отсутствует корреляция между рентгенологической стадией и клиническими проявлениями ОА, ведущим среди которых является боль: рентгенологические проявления ОА отмечены примерно у 30% взрослого населения, а болевой синдром развивается у 10–12% [3]. Улучшение состояния хряща и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне хондропротекторов не всегда коррелирует с клиническим улучшением [4]. В настоящий момент считается, что при ОА страдают все структуры, составляющие сустав, а также периартикулярные ткани. Это означает, что лечение ОА является трудной комплексной задачей, требующей соединения усилий врачей различных специальностей: ревматологов, ортопедов, неврологов, хирургов. Основными направлениями лечения ОА являются: подавление воспалительных факторов, так как синовит является практически облигатным проявлением ОА: секреция провоспалительных цитокинов, повышение секреции простагландина Е2, увеличение активности синовиальных энзимов; подавление деструктивных факторов: синтеза металлопротеаз; деградации коллагенновых волокон, снижения синтеза гликозаминогликанов (ГАГ); увеличения протеолитической активности; подавление ригидности субхондральной кости; улучшение лубрикации сустава. При ОА уменьшается выработка гиалуронана, приводящее к снижению вязкости и эластичности синовиальной жидкости, которая играет роль не только «смазки», но и осуществляет питание хряща, так как хрящ – бессосудистая ткань. Длительное время лечение ОА ограничивалось применением обезболивающих и противовоспалительных препаратов. Использование лекарственных средств других групп, влияющих, возможно, на патогенез заболевания, оставалось ограниченным из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности. Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах его развития привело к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости большинства лекарств, применяемых в терапии остеоартроза. В настоящий момент имеется большой выбор противоартрозных препаратов, эффективность которых доказана в многоцентровых исслеТаблица 1. Структурные и биохимические различия возрастных изменений в хряще и изменений при ОА ПараметрыВозрастные измененияОстеоартроз Толщина хрящаУменьшаетсяСначала увеличивается, затем уменьшается Модуль растяженияСлегка уменьшенВыраженноуменьшен Сеть коллагеновых волоконПрактически интактнаГрубо разрушена Фибриллогенез коллагенаСниженСнижен Синтез коллагенаНе измененУвеличен Количество сульфатированных ГАГНе измененоСначала увеличено, позже уменьшено Синтез протеогликановСниженУвеличен Кератан сульфатУвеличенСнижен ХССниженоСначала увеличено, позже снижено Протеогликаны низкого молекулярного весаУвеличеноУвеличено Величина аггрекановСниженаСнижена Содержание водыСниженоУвеличено Содержание гиалуронанаУвеличеноУвеличено Величина гиалуронанаСниженаНе изменена Неоэпитопы ХСНе ясноИсследуется Олигомерный протеин хрящаНе измененУвеличен | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 | 39 Рис. 1. Проявления ОА в структурах сустава. дованиях и подтверждена метаанализами, классификация их представлена в табл. 2. Гистологические изменения при ОА Повреждение хряща: сужение суставной щели Синовит Субхондральные повреждения: склероз и отек кости Тендинит и капсулит Остеофиты Хрящ: фибрилляция, истончение трещины Фиброз капсулы Изменения в суставе при ОА К сожалению, в реальной практике в лечении больных ОА очень широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), подчас в виде монотерапии. И врачей, и пациентов привлекает быстрота развития анальгетического эффекта. Однако следует учитывать, что НПВП наиболее эффективны при выраженных явлениях воспаления в синовиальной оболочке, но дают либо очень кратковременный эффект, либо вообще неэффективны при других причинах болевого синдрома. Ранее считалось, что подавление образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (то есть подавление синовита) при назначеСубхондральный склероз и образование кист Рис. 2. Динамика индекса Womac на этапах лечения таблетками Хондроксида и ибупрофена (средняя разницы исходных значений). ВАШ, мм Динамика боли (Мразн.) 1 мес 3 мес 6 мес ВАШ, мм Динамика скованности (Мразн.) 1 мес 3 мес 6 мес ВАШ, мм Динамика функциональных затруднений (Мразн.) 1 мес 3 мес 6 мес Хондроксид Ибупрофен нии НПВП может иметь и некоторое хондропротективное действие [3, 5]. Позднее появились новые данные, которые освещают негативное влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, индометацин) при систематическом применении в течение 4–6 мес ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза ГАГ [7, 8]. Хорошо известны нежелательные побочные эффекты НПВП, особенно часто развивающиеся у больных пожилого возраста: повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта, артериальная гипертензия, отеки, снижение функции почек, гепатопатия и др. Поэтому в практику клинициста были внедрены препараты, эффект которых связан с влиянием на патогенетические звенья ОА. Протеогликаны Одним из самых важных компонентов матрикса хряща являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями ГАГ). ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота, хондроитин) и сульфатированные (хондроитин сульфат – ХС и кератан сульфат). Совместно с коллагеновыми волокнами ГАГ обеспечивают устойчивость хряща к внешним воздействиям. При ОА синтез хондроцитами ГАГ снижается [2]. Снижается синтез коллагена II типа с повышением синтеза коллагена I, III, X типов. Активация хондроцитов приводит не только к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, но к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интелейкина – ИЛ – ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-a), циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2), оксида азота [9]. Важная роль в деградации хряща принадлежит матриксным металлопротеазам (ММП) [10], основными мишенями которых становятся структурные компоненты экстрацелюллярного матрикса (протеогликаны и коллаген II типа). Кроме того, коллагенолитические ММП влияют и на функциональную активность клеток субхондральной кости, усугубляя остеокластическую резорбцию [11]. Медленно действующие структурно-модифицирующие препараты, применяющиеся в лечении ОА, являются полученными из хряща животных или синтетическим путем компонентами матрикса хряща. Обладая комплексным механизмом действия и тропностью к хрящу, ХС и глюкозамин (ГА) сульфат встраиваются в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деструкцию [12]. Основным критерием эффективности медленно действующих средств является уменьшение боли и потребности в применении НПВП, а также улучшение функциональных способностей больного [13]. Наиболее изученными в лечении ОА являются ХС и ГА – естественные компоненты хряща. Хондроитин сульфат ХС – высокомолекулярный полисахарид группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща. ГА является субстратом для синтеза протеогликанов, продуцируется при гидролизе и деацетиляции хитина ракообразных животных. ХС является естественным компонентом элементов хряща и играет биологически активную роль во многих процессах метаболизма различных структур сустава, в их числе: ингибиция активности ММП и увеличение активности ингибиторов ММП; отменанегативных,зависимыхотгиперэкспрессии ИЛ-1 процессов, что приводит к снижению синтеза коллагеназы, увеличению синтеза гиалуроновой кислоты, уменьшению активности аггреканазы, уменьшению синтеза ЦОГ-2 и подавлению воспаления; подавление NO-индуцированного апоптоза хондроцитов; улучшение микроциркуляции в субхондральной кости за счет мобилизации фибрина, липидов, депозитов холестерина в синовии и субхондральных кровеносных сосудах и ингибиции синтеза липидов. В нашей стране зарегистрированы 2 препарата, содержащие ХС: это препарат Структум, клиническая и структурно-модифицирующая эффективность которого хорошо известна и имеет самую высокую степень доказательности (1а) и отечественный препарат Ходроксид. На фармацевтическом рынке препарат присутствует в виде лекарственных форм для приема внутрь, внутримышечного введения и наружного применения (мазь, гель). В последнее время специалисты отдают предпочтение пероральной форме хондроитина сульфата, что связано с удобством ее применения, отсутствием рисков, характерных для инъекционного введения, и подтвержденной клинической эффективностью. Наличие разнообразных лекарственных форм предоставляют клиницисту возможность длительного лечения больных со сменой или комбинацией различных форм препарата. Эффективность и переносимость ХС – действующее вещество препарата Хондроксид – сульфатированный ГАГ, находящийся в экстрацеллюлярном матриксе суставного хряща. В одной таблетке препарата содержится 0,25 г ХС. Препарат рекомендуется принимать внутрь по 0,5 г (2 таблетки) 2 раза в сутки, запивая небольшим количеством воды, продолжительность начального курса составляет 6 мес. При пероральном приеме ХС хорошо адсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в полости сустава. В работах, посвященных изучению биодоступности пероральных лекарственных форм, было показано, что в системный кровоток поступает около 12–15% ХС [14], что обеспечивает достижение эффекта препарата. Некоторая часть ХС поступает в виде измененных деполимеризованных и десульфатированных молекул, которые также обладают хондропротекторными свойствами [15]. Эффективность ХС была доказана в авторитетных открытых плацебо-контролируемых исследованиях [19–21], а доказательная база основана на 15 крупных метаанализах. В эксперименте показано, что большая часть абсорбированного ХС, меченного изотопами, обнаруживается в синовиальной ткани и суставном хряще [16]. Имеются доказательства того, что ХС стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов, ингибирует действие протеолитических ферментов, тем самым усиливая анаболические процессы в хряще и подавляя катаболические, что может лежать в основе его структурно-модифицирующего действия. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 Таблица 2. Классификация препаратов, используемых для лечения ОА (CPMP/EWP/784/97) Характеристика группыПрепаратыКомментарии Препараты, модифицирующие симптомы заболевания А. Анальгетики Парацетамол, трамадол Оказывают эффект на симптомы ОА без влияния на структурные изменения. Регистрация таких препаратов требует доказательств подавления клинических симптомов без клинически значимого побочного действия на структурные изменения ОА Б. НПВП Препараты, модифицирующие структурные изменения А. Препараты, влияющие и на клинические симптомы, и на структурные изменения Хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, пиаскледин, диацериин При регистрации этих средств доказано уменьшение клинических симптомов и замедление рентгенологического прогрессирования ОА Б. Препараты, влияющие только на структурные изменения Доксициклин, бисфосфонаты, ингибиторы RANKL, ингибиторы катепсина КПри регистрации этих препаратов доказано замедление рентгенологического прогрессирования ОА, но без улучшения клинических симптомов болезни В исследованиях установлена способность ХС подавлять образование супероксидных радикалов и синтез оксида азота, что обусловливает развитие анальгетического эффекта [16]. В метаанализе эффективности и переносимости ХС, основанном на результатах 11 рандомизированных клинических исследований с участием 755 пациентов с диагностированным остеоартрозом, было показано, что препарат обладает отчетливым симптом-модифицирующим действием [22]. Его эффективность была существенно выше, чем эффекты плацебо, парацетамола или НПВП [21]. У пациентов наблюдался регресс болевого синдрома, отмечалась хорошая переносимость и отсутствие нежелательных побочных эффектов. Так, ХС заметно влияет на основные клинические проявления болезни: уменьшает боль как в покое, так и при движении, заметно влияет на скорость прохождения определенной дистанции, снижает интенсивность и продолжительность утренней скованности, влияет на общую оценку эффективности терапии и темпы прогрессирования заболевания. Сравнение в двойном слепом контролируемом исследовании эффективности 800 мг ХС с плацебо у 56 пациентов с остеоартрозом коленных суставов оказалось, что восстановление функциональной способности суставов и разрешение явлений реактивного (вторичного) cиновита наступало быстрее и было более выраженным при применении лекарственного препарата, чем плацебо [23]. В многоцентровом российском исследовании эффективности таблетированной лекарственной формы ХС участвовало более 500 больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов [6]. На фоне терапии отмечалось достоверное снижение индекса Лекена (в 2 раза при гонартрозе и в 2,5 раза – при коксартрозе, p<0,05), боли в покое (в 3,8 раза при гонартрозе и в 3 раза – при коксартрозе, p<0,05), боли при ходьбе (p<0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раза при гонартрозе и в 4,6 раза – при коксартрозе). Клиническое улучшение было отмечено у 90,2% пациентов. После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 мес при коксартрозе и 4,6 мес – при гонартрозе. Таблетированная форма препарата Хондроксид прошла 6-месячное испытание в Институте ревматологии РАМН [17]. Больным остеоартрозом (25 человек) таблетки Хондроксида назначали на 6 мес в суточной дозе 2 г в сочетании с приемом ибупрофена 1200–1400 мг/сут. В группу сравнения вошли 25 больных, они в течение 6 мес получали только ибупрофен в такой же дозе. За 6 мес непрерывной терапии у 2-х больных, получавших только ибупрофен, развились нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, остальные больные закончили 6-месячный курс терапии. Динамика параметров индекса Womac представлена на рис. 2. У больных, получавших Хондроксид, уже через 1 мес зарегистрировано достоверное уменьшение боли, а в контрольной группе боль достоверно уменьшилась только через 2 мес. Скованность уменьшалась достоверно со 2-го месяца терапии в обеих группах, хотя несколько больше у больных, получавших Хондроксид. Функциональное состояние больных на фоне Хондроксида достоверно улучшилось через 3 мес приема препарата, а при использовании только НПВП достоверное улучшение функции зарегистрировано только к окончанию 6-месячного исследования. Через 6 мес все больные, получавшие Хондроксид, отметили улучшение (30% – значительное улучшение), а на фоне ибупрофена улучшение отметили 70% больных. В основной группе 92% больных смогли снизить постепенно дозу ибупрофена, а 28% больных – полностью отменить прием НПВП, что свидетельствует о наличии у Хондроксида отчетливого противовоспалительного действия. Отмечается хорошая переносимость Хондроксида. Из 25 больных только в одном случае на 3-й день приема развилась невыраженная аллергическая реакция, купированная Клемастином (может быть связана как с Хондроксидом, так и с Ибупрофеном). По мере снижения дозы или отмены НПВП нежелательные явления в основной группе не отмечались. В группе больных, получавших Ибупрофен, нежелательные явления отмечены у 8 пациентов: у 2-х больных лечение было прервано из-за крапивницы [1] и эрозивного гастрита с необходимостью эзофагогастродуоденоскопии через 6 дней приема [1]; еще у 6 больных отмечались гастралгии, купированные приемом омепразола. Особенностью препарата является эффект последействия – лечебный эффект препарата сохраняется еще в течение 2–3 мес после прекращения его приема. ХС практически не вступает во взаимодействие с другими лекарственными препаратами, хотя возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, что требует регулярного контроля реологических свойств крови при одновременном применении. Весьма интересны данные по возможностям Хондроксида в лечении больных с хронической вертеброгенной люмбоишиалгией [18], тем более что динамика клинических и функциональных параметров на фоне Хондроксида (30 больных) сравнивалась с таковой на фоне приема Структума (30 больных). Длительность лечения составила 6 мес, препараты принимались в одинаковой дозе – 2 г/сут. По выраженности боли, демографическим данным, сопутствующим заболеваниям группы не отличались. Оба препарата проявили равнозначную анальгетическую активность, через 1 мес отмечалось достоверное снижение боли и в покое, и (несколько меньшее) при движении, далее эффект нарастал в течение 6 мес и сохранялся весь 3-месячный период оценки «выживания» эффекта. Хондроксид уже через 1 мес лечения вызывал незначительную, но достоверную положительную динамику амплитуды движения в поясничном отделе позвоночника. Подвижность поясничного отела позвоночника нарастала при приеме Хондроксида в течение всего периода лечения и 3-х месяцев после отмены препарата. У больных контрольной группы также отмечено достоверное увеличение амплитуды подвижности поясничного отдела позвоночника, хотя и несколько меньшее, чем при приеме Хондроксида. Уменьшение боли и улучшение подвижности нашло отражение и в опроснике, посвященном качеству жизни (опросник Остверса): достоверное улучшение отмечено в обеих группах через 3 мес терапии и нарастало весь период лечения, после окончания приема Хондроксида положительная динамика продолжала нарастать, чего не было отмечено в контрольной группе. Эти данные свидетельствуют о сопоставимости эффектов таблетированой формы препарата Хондроксид и таблеток Структума, в отношении последнего имеется самая большая степень доказательности структурно-модифицирующего и симптоматического действия, включая 2 метаанализа. Заключение Таким образом, применение препарата Хондроксид продемонстрировало быстрое наступление анальгетического эффекта, явное противовоспалительное действие при длительном приеме таблетированной формы, улучшение функционального состояния больных и их качества жизни, сохранение (или нарастание) эффекта после окончания лечения. Представляется, что сочетание разных лекарственных форм препарата позволит более длительно непрерывно и эффективно проводить терапию больных.

About the authors

N. V Chichasova

References

Supplementary files