Применение диуретика торасемида в комбинированном лечении гипертонической болезни у женщин в период постменопаузы

Полный текст

Р аспространенность артериальной гипертонии (АГ) у женщин существенно увеличивается с наступлением менопаузы. Снижение уровня половых гормонов в этот период вызывает потерю множественного, включая эндотелийзависимого, «защитного» действия эстрогенов, что способствует ускоренному развитию АГ. В возрасте 55–64 лет АГ выявляется более чем у 50%, а старше 65 лет – почти у 70% женщин [2, 3]. Эстроген-дефицитное состояние в постменопаузе сопровождается повышением тонуса симпатической нервной системы, активности ренин-ангиотензин-адреналовой системы (РААС), изменением массы и пропорций тела, увеличением инсулинорезистентности и повышением солечувствительности. Отмечено, что степень жесткости сосудистой стенки у пожилых женщин повышена в большей степени, чем у мужчин, изменена активность барорефлекса, чаще выявляются ортостатические нарушения [17, 29]. Особенности гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических изменений у женщин в этом периоде следует учитывать при выборе антигипертензивного препарата. По результатам проведенных к настоящему времени крупномасштабных исследований наиболее эффективными при лечении АГ в пожилом возрасте, в том числе у женщин, признаны тиазидные диуретики, антагонисты кальция и блокаторы рецепторов ангиотензина [1]. Принято считать, что основные группы антигипертензивных препаратов обладают одинаковой эффективностью независимо от гендерных различий пациентов. В то же время есть подтверждения тому, что у женщин в старшей возрастной группе ухудшается терапевтический контроль за уровнем артериального давления (АД), чаще наблюдаются нежелательные явления на фоне проводимой терапии [20]. Тиазидные диуретики у женщин в период постменопаузы, по-видимому, более эффективны, чем у мужчин, так как у женщин чаще формируется низкорениновая объемозависимая АГ, для которой характерны задержка натрия и воды [24]. Однако тиазидные диуретики стимулируют высвобождение ренина из юкста-гломерулярного аппарата почек и тем самым вызывают дополнительную активацию РААС. Кроме того, хорошо известно, что длительная терапия тиазидными диуретиками в высоких дозах оказывает неблагоприятное действие на углеводный, липидный обмен и вызывает электролитные нарушения [30]. Торасемид – петлевой диуретик пролонгированного действия из класса сульфанилпиридинов, который в субдиуретических дозах оказывает антигипертензивный эффект, является одним из самых метаболически безопасных диуретиков, незначительно влияет на уровень калия и магния, снижает активность РААС и обладает антиальдостероновым эффектом [5, 6, 13, 15]. Преимуществом петлевого диуретика торасемида перед гипотиазидом у женщин с АГ в период постменопаузы можно признать его положительное влияние на показатели фильтрации почек, что особенно важно у пожилых пациентов, для которых характерно нарастание хронической почечной недостаточности. Известно, что фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, однако у женщин наблюдается более медленное его выведение [28]. Торасемид, как и другие диуретики, может использоваться в комбинированной терапии АГ. Традиционное сочетание диуретика с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) позволяет ожидать от комбинации торасемида и ИАПФ потенцирование антигипертензивного действия друг друга за счет взаимного разнонаправленного влияния на РААС. Выявленные предварительные гендерные особенности действия торасемида нуждаются в дополнительном анализе эффективности диуретика и оценке его безопасности при комбинации с ИАПФ у женщин в период постменопаузы. Целью нашего исследования явилось сравнительное изучение клинической эффективности и безопасности комбинации торасемида (Диувера) 2,5–5,0 мг/сут с эналаприлом 5,0–10,0 мг/сут и гипотиазида 12,5–25,0 мг/сут с эналаприлом 5,0–10,0 мг/сут у женщин с гипертонической болезнью в период постменопаузы. Материал и методы В исследование были включены 52 пациентки от 40 до 65 лет (средний возраст) с неконтролируемой АГ (АД≥140/90 мм рт. ст.) в период постменопаузы. Распределение пациенток по группам происходило методом «случай-контроль»; 1-я группа женщин получала комбинированную терапию – эналаприл 5 мг/торасемид 2,5 мг/сут и 2-я – эналаприл 5 мг/гидрохлоротиазид (ГХТ) 12,5 мг/сут. Исследование состояло из периодов скрининга, титрации доз антигипертензивных препаратов и лечения пациенток подобранной дозой. Период титрации продолжался 2–6 нед (визит 1–4). Этот период включал 3 этапа: I этап – увеличение дозы торасемида с 2,5 до 5 мг/сут, гипотиазида с 12,5 до 25 мг/сут; II этап – увеличение дозы эналарила с 5,0 до 10,0 мг/сут, III этап – добавление амлодипина 5–10 мг/сут. Период лечения продолжался до конца 24-й недели исследования (визит 6). В 1-й группе средняя доза гипотиазида составила 21,42 мг/сут, эналаприла – 7,5 мг/сут; во 2-й группе средняя доза торасемида – 3,75 мг/сут, эналаприла – 7,5 мг/сут. Кроме того, до включения в исследование пациентки получали ацетилсалициловую кислоту: 53,5% (15 человек) в 1-й группе, 58,3% (14) – во 2-й; статины: 17,8% (5) – в 1-й группе, 33,3% (8) – во 2-й и метформин: 21,4% (6) – в 1-й группе, 20,8% (5) – во 2-й, дозы и режим приема которых не менялись. Длительность терапии составила 24 нед. Критерии включения в исследование были сформулированы следующим образом: женщины от 40 до 65 лет включительно; АГ (АД≥140/90 мм рт. ст.); наличие подписанного информированного согласия пациентки на исследование. Критериями исключения из исследования являлись: симптоматическая АГ, противопоказания к назначению ИАПФ, тиазидовых диуретиков, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, нарушения ритма и проводимости сердца, тяжелые нарушения функции почек и печени, злокачественные, аутоиммунные и эндокринные заболевания, выраженное ожирение (индекс массы тела – ИМТ>45 кг/м2), хронические заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной системы в стадии обострения, значительно влияющие на оценку исследуемых параметров; пациенты, получающие регулярную антигипертензивную терапию ИАПФ с хорошим эффектом. Исходно и после амбулаторного лечения всем пациентам, включенным в программу исследования, проводился стандартный клинический скрининг, который включал определение роста и массы тела, контроль клинических и биохимических показателей крови (общих холестерин – ХС, ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, триглицериды – ТГ, мочевая кислота, глюкоза, гликированный гемоглобин HbA1с, инсулин, а также уровень калия и магния в сыворотке крови. Между группами не было статистически значимых различий в основных исходных характеристиках больных (табл. 1). Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) оценивалась по результатам пробы с реактивной гиперемией пневмоманжеты (по методу D.Celermajer) [9]. Определялся диаметр левой плечевой артерии исходно и после 90 с компрессии. По формуле рассчитывался показатель ЭЗВД. Выполняли ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением величины комплекса интима–медиа (ВКИМ) исходно и через 24 нед после начала терапии. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов статистических программ Statistica 6,0. Все данные анализировали методом описательной статистики. Результаты представлены в виде M±m. Для оценки достоверности различий использовали дисперсионный анализ, непараметрический критерий Вилкоксона и критерий c2. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение Антигипертензивная эффективность торасемида известна достаточно давно и подтверждена в ряде исследований [5, 6]. В исследованиях T.Boelke и соавт. (1993 г.) торасемид в дозе 2,5 мг/сут в течение 12 нед приводил к нормализации диастолического АД – ДАД (<90 мм рт. ст.) у 76% пациентов с умеренной гипертензией. Аналогичные данные были получены в исследовании A.Reyes и соавт. (1990 г.) при сравнении терапии торасемида 2,5 мг и ГХТ 25 мг у пациентов с АГ в течение 19 нед [7, 22]. Результаты нашего исследования также подтверждают эти данные: максимальный антигипертензивный эффект достигается приблизительно после 12 нед использования и остается устойчивым при длительной терапии. АД на фоне лечения торасемидом в дозе 2,5–5,0 мг снижается постепенно и без диуретического эффекта, препарат не вызывает выраженного пикового снижения АД, что особенно важно для пожилых пациТаблица 1. Сравнительная характеристика пациентов, включенных в исследование Торасемид (2,5/5,0 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (24 человека) ГХТ (12,5/25 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (28 человек) Возраст, лет 56,2±4,4 55,4±5,3 Окружность талии, см 87,4±5,0 88,3±6,4 ИМТ, кг/м2 ожирение (≥30 кг/м2),% 29,9±5,2 45% (11 человек) 29,2±5,5 42% (12 человек) САД, мм рт. ст. 152,9±6,1 151,4±5,6 ДАД, мм ст. ст. 93,2±4,20 94,4±3,6 ЧСС, уд/мин 76,8±4,2 78,3±3,6 Общий ХС, ммоль/л 5,21±0,42 5,09±0,63 Глюкоза натощак, ммоль/л 4,33±0,77 4,37±0,78 Креатинин, мкмоль/л 86±35 82±16 Мочевая кислота, мкмоль/л 321,2±7,2 308,6±5,6 Калий, ммоль/л 4,3±0,66 4,44±0,71 Магний, ммоль/л 1,12±0,15 1,12±0,25 Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений. А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я ентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. Предложенные дозировки эналаприла и торасемида в целом обеспечивали достаточную степень эффективности при АГ различной тяжести. В ходе исследования систолическое АД – САД в 1-й группе (торасемид + ИАПФ) достоверно снизилось со 152,9±6,1 до 131,9±6,6 мм рт. ст.; величина снижения составила 21 мм рт. ст., ДАД также снизилось на 20 мм рт. ст., с 94,4±3,6 до 74,0±4,4 мм рт. ст. (р<0,05). Сходные результаты были получены во 2-й группе (ГХТ+ ИАПФ): САД и ДАД достоверно снижались со 151,4±5,6 до 130,8±3,6 мм рт. ст. и с 94,4±3,6 до 73,4±2,1 соответственно (р<0,05). Комбинированная терапия ИАПФ и диуретика хорошо переносилась, побочных эффектов, заставивших отказаться от исследования, не отмечалось (табл. 2). Принципы подбора антигипертензивных препаратов в настоящее время кроме эффективного снижения АД требуют наличия органопротективных свойств. Известно, что у женщин в постменопаузе гипертоническая болезнь протекает с быстрым поражением органов-мишеней [24]. Наступление менопаузы и связанное с ней снижение уровней эстрогенов неблагоприятным образом сказываются на механизмах вазодилатации и снижения АД. К прямым последствиям дефицита эстрогенов относятся: снижение выработки оксида азота и простациклина, активация ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной системы, формирование инсулинорезистентности и обусловленной ею гиперинсулинемии [29]. Гиперинсулинемия способствует развитию АГ, вызывая увеличение реабсорбции натрия в почках, задержку внутриклеточной жидкости, повышение концентрации натрия и кальция в гладкомышечных клетках артериол, их чувствительности к прессорным субстанциям, активацию пролиферации гладкомышечных клеток сердца и сосудов с формированием их патологических изменений или ремоделирования. Важными механизмами развития инсулинорезистентности и ожирения у женщин в постменопаузе считаются возникающие в этот период усиление глюкокортикоидной стимуляции и относительная гиперандрогения (прежде всего в результате снижения уровня белка, связывающего половые стероиды) [14, 27]. Изучение эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудов, нарушений метаболизма липидов, углеводов в данной группе пациенток имеет особое значение. В ходе исследования в 2 группах отмечено улучшение функции эндотелия. За 24 нед выявлено достоверное увеличение ЭЗВД у всех пациенток. Исходно ЭЗВД у больных АГ была снижена и составляла 10,4 и 11,5% в 1 и 2-й группах. На фоне комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика; в 2 группах произошло статистически значимое увеличение этого показателя до 19,5 и 17,6% (р<0,05). Выявленная нами положительная динамика ЭЗВД на фоне комбинированной терапии безусловно связана с действием ИАПФ, устраняющих негативное действие ангиотензина II и блокирующих разрушение брадикинина [21]. Однако есть данные о том, что торасемид также положительно влияет на эндотелий сосудов. Известно, что торасемид способен снижать активность РААС, чувствительность рецепторов к ангиотензину II 1-го типа [15, 17], а также обладает антиальдостероновыми свойствами: блокадой ангиотензин II-индуцированной продукции альдостерона и уменьшением связывания альдостерона в тубулярных клетках почек. Тем не менее в нашем исследовании статистически значимых изменений ВКИМ не выявлено, возможно это связано с тем, что оценка морфологических изменений сосудистой стенки, по разным данным, требует от 6–12 мес до нескольких лет [18]. В литературе также есть сведения о кардиопротективном эффекте торасемида [8]. Согласно данным О.В.Лапшиной и соавт. (2010 г.), комбинированная терапия тораТаблица 2. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на уровень АД, функцию эндотелия и ВКИМ Параметры исследования Торасемид (2,5/5,0 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (24 человека) ГХТ (12,5/25 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (28 человек) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес Среднее дневное САД, мм рт. ст. 152,9±6,1 131,9±6,6* 151,4±5,6 130,8±3,6* Среднее дневное ДАД, мм рт. ст. 93,2±4,2 74,0±4,4* 94,4±3,6 73,4±2,1* ЧСС 76,8±4,2 72,5±2,5 78,3±3,6 82,4±1,7** ЭЗВД, % 10,4±1,6 19,5±0,88* 11,5±1,3 17,6±1,8* ВКИМ, мм 1,21±0,08 1,16±0,07 1,18±0,07 1,15±0,06 Здесь ив табл. 3: *р<0,05 в сравнении с исходными показателями; **р<0,05 в сравнении показателей между группами. Таблица 3. Влияние комбинированной терапии на показатели липидного и углеводного обмена, уровень мочевой кислоты, уровень К+ и Mg++ Параметры исследования Торасемид (2,5/5,0 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (24 человека) ГХТ (12,5/25 мг) + ИАПФ (эналаприл 5/10 мг) (28 человек) до лечения через 6 мес до лечения через 6 мес Общий ХС, ммоль/л 5,21±0,42 4,9±0,61 5,09±0,63 5,4±0,35 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,10±0,36 3,03±0,44 3,15±0,42 3,4±0,25 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,11±0,13 1,20±0,14 1,13±0,10 1,21±0,20 ТГ, ммоль/л 1,72±0,41 1,64±0,22 1,74±0,23 1,70±0,41 Калий, ммоль/л 4,38±0,56 4,20±0,29 4,44±0,71 4,05±0,11** Магний, ммоль/л 1,12±0,15 1,11±0,21 1,12±0,25 0,91±0,19* Мочевая кислота, ммоль/л 321,21±7,22 323,81±3,13 308,62±5,61 339,86±4,87* Глюкоза, ммоль/л 4,33±0,77 4,38±0,69 4,37±0,78 4,75±0,54* HOMA-IR 4,48±0,73 4,46±0,84 4,32±1,06 5,61±0,70** | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 47 А р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я Рис. 1. Динамика уровня калия. ммоль/л 4,5 4,4 4,3 4,2 4,1 4 3,9 3,8 Рис. 2. Динамика уровня магния. ммоль/л 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 3,7 0 2 4 5 8 12 24 нед 1-я группа (ГХТ+ИАПФ) 2-я группа (торасемид + ИАПФ) 0 0 2 4 5 8 12 24 нед 1-я группа (ГХТ+ИАПФ) 2-я группа (торасемид + ИАПФ) семид/эналаприл в сравнении с комбинацией ГХТ/эналаприл приводила к более существенному улучшению показателей диастолической функции левого желудочка, что авторы связывают с антиальдостероновым и, соответственно, антифиброзным действием торасемида [3, 23]. Хорошо известно, что тиазидные диуретики могут оказывать негативное воздействие на углеводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и ХС в крови. Первые сообщения о том, что ГХТ может вызывать нарушение толерантности к глюкозе появились достаточно давно. С этого времени накопилось множество свидетельств о неблагоприятном влиянии тиазидных диуретиков на показатели углеводного обмена у больных АГ независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета (СД) [16]. Результаты ряда клинических исследований показали, что применение тиазидных диуретиков приводит к повышению общего ХС на 5–20% и ТГ на 15–30% от исходного уровня [21, 25]. В нашем исследовании достоверных изменений уровней липидов и липопротеидов плазмы крови выявлено не было. Однако в группе пациенток, получавших гипотиазид, отмечается тенденция к увеличению уровней общего ХС (на 6%, р>0,05), ХС ЛПНП (на 7%, р>0,05) через 24 нед терапии. В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер, подобной тенденции не выявлено. Также отмечено статистически достоверное повышение уровней мочевой кислоты (на 11%) и глюкозы (на 9,6%). Для оценки чувствительности к инсулину до начала и через 24 нед терапии мы использовали расчетную математическую модель HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), которая, по мнению большинства исследователей, наиболее четко корреллирует с «золотым стандартом» в оценке инсулиновой чувствительности – «euglycemic clamp technic» [11]. Как видно из представленных в табл. 3 данных, в группе пациенток, получавших гипотиазид, было отмечено достоверное повышение индекса инсулинорезистентности (IR) по модели HOMA с 4,32±1,06 до 5,61± 0,70 (р<0,05). В 1-й группе подобных изменений не отмечено (см. табл. 3). Вероятно, механизм этого отрицательного метаболического эффекта тиазидных диуретиков связан с подавлением секреции инсулина и снижением чувствительности к нему клеток мышечной и жировой ткани [14]. В то время как торасемид (2,5–5,0 мг/сут) не оказывал влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Напомним, что во 2-й группе средняя доза торасемида – 3,75 мг/сут, эналаприла – 7,5 мг/сут. При проведении комбинированной антигипертензивной терапии с диуретическими препаратами принципиально важной остается проблема нарушений электролитного баланса. Известно, что гипокалиемия повышает спонтанную диастолическую реполяризацию, тем самым усиливая автоматизм, продолжительность потенциала действия и рефрактерного периода, что может приводить к появлению жизнеопасных нарушений ритма [19]. По данным T.Dyckner (1984 г.), частота возникновения желудочковых нарушений ритма связана с концентрацией плазменного калия, независимо от проводимого лечения. В связи с этим назначение диуретиков рекомендовано в небольших дозах, в сочетании с ИАПФ и/или антагонистами альдостерона [12]. В нашем исследовании отмечено значительное снижение уровня калия и магния через 24 нед терапии гипотиазидом (на 11 и 24% соответственно, p<0,05). В то же время в группе, где в комбинированной терапии использовался Диувер, статистически значимых изменений не выявлено: снижение уровня калия в сыворотке крови составило менее 3% (p>0,05), магния – менее 2% (p>0,05) (рис. 1, 2). Это подтверждается многочисленными литературными данными. В исследовании TORIC у пациентов, получающих торасемид даже в дозе 10 мг/сут, было значительно меньшее количество эпизодов нарушения баланса калия, чем у пациентов, получающих фуросемид (40 мг/сут) [10, 26]. В то же время хорошо известно, что ИАПФ увеличивают уровень калия, а значит, нивелирует электролитные нарушения, которые вызывают тиазидные диуретики. Незначительное влияние торасемида на уровень калия и магния объясняется тем, что этот препарат блокирует эффекты альдостерона и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия [4, 8]. Таким образом, торасемид является эффективным антигипертензивным препаратом, при длительном применении улучшает эндотелиальную функцию, не влияет на липидный и углеводный обмен, не вызывает электролитных нарушений и может быть рекомендован в комбинации с ИАПФ для терапии АГ у женщин в период постменопаузы.

Об авторах

О. Н Ткачева

ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ

Н. В Шарашкина

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ

И. М Новикова

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ

Н. А Чухарева

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ

Н. К Рунихина

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ

Список литературы

Дополнительные файлы