Primenenie petlevykh diuretikov u bol'nykh s kompensirovannoy khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu i vysokim davleniem napolneniya levogo zheludochka

Full Text

Введение Диуретики являются одним из основных классов терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Им принадлежит ведущая роль в устранении симптомов венозного застоя. Диуретики уменьшают объем внеклеточной жидкости и диастолическое давление в желудочках. При обострении ХСН внутривенное введение диуретиков позволяет добиться быстрой ликвидации явлений венозного застоя и улучшения самочувствия больного. До настоящего времени крупных исследований по оценке эффективности длительного приема диуретиков у больных с компенсированной ХСН не проводилось, что не позволяет судить об их влиянии на прогноз заболевания. Вместе с тем известно, что у компенсированных больных прием диуретиков уменьшает выраженность симптомов и улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ) и переносимость физической нагрузки. Считается, что диуретики не улучшают выживаемость больных с ХСН (исключение составляет спиронолактон в низких дозах). Однако, как было показано в метаанализе клинических исследований по использованию диуретиков у пациентов с ХСН, их назначение в поддерживающей дозе сопровождается достоверным снижением смертности [1]. У больных с сердечной недостаточностью (СН) и выраженной диастолической дисфункцией (ДД), даже в условиях нормоволемии, часто отмечается повышение диастолического давления в желудочках за счет снижения их податливости и субклинического повышения объема циркулирующей крови (ОЦК), что создает условия для венозного застоя и «стабилизации» симптомов СН. Поэтому при выраженной СН терапия диуретиками необходима прежде всего для контроля венозного возврата и давления наполнения желудочков [2]. У компенсированных больных с выраженной СН, при которой обычно снижается податливость желудочков, петлевые диуретики следует использовать в малых (поддерживающих) дозах с целью предотвращения избыточного диуреза и снижения сердечного выброса (СВ). Принято считать, что основное предназначение диуретиков в условиях СН – уменьшение ОЦК, приводящее к снижению диастолического давления в желудочках и симптоматическому улучшению. Однако, поскольку высокое диастолическое давление в желудочках у больных с выраженной СН связано как с субклиническим повышением ОЦК, так и низкой податливостью желудочков, преимущество будут иметь диуретики, способные не только контролировать венозный возврат к сердцу, но и улучшать механические свойства миокарда (уменьшать содержание коллагена). Из петлевых диуретиков подобным эффектом обладает торасемид, что было доказано в ряде экспериментальных и клинических работ. [3–7]. Наличие у него антифибротических свойств может расширить возможности патогенетического воздействия на пораженный миокард при СН, особенно при выраженной ДД. Целью настоящего исследования была оценка влияния петлевых диуретиков торасемида (Диувер, компания Тева) и фуросемида на клиническое течение и диастолическую функцию ЛЖ у больных с компенсированной СН и высоким давлением наполнения ЛЖ. Материалы и методы исследования В исследовании приняли участие 64 пациента (средний возраст 62±1 год, из них 34 мужчины) с СН II–III функционального класса (ФК), высоким давлением наполнения ЛЖ (псевдонормальным или рестриктивным типами наполнения по данным эхокардиографии – ЭхоКГ), но без клинических признаков задержки жидкости в организме. В исследование включали больных с нормальной (n=37) и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (<50%; n=27). Всем пациентам исходно, на визитах подбора дозы диуретиков и через 6 мес с начала исследования проводили клиническое обследование (в том числе определение ФК СН). Был выполнен 6-минутный тест ходьбы и ЭхоКГ в покое, определен уровень калия и креатинина в сыворотке крови; больные заполнили Миннесотский опросник качества жизни. Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ [8]. При этом определяли соотношение: максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А); • скорости Е к максимальной скорости диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/é); • скорости Е к скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ (Е/Vp). • Указанные допплеровские соотношения точно отражают давление наполнения ЛЖ [9–11]. Одним из самых надежных ультразвуковых признаков высокого давления в левом предсердии (ЛП) является его расширение [12], поэтому мы определяли максимальный и минимальный объемы ЛП и фракцию его общего опорожнения (ФОО). Измерение максимального объема ЛП (Vмакс) проводили перед открытием митрального клапана, а минимального (Vмин) – перед закрытием митрального клапана. Полученные значения индексировали к площади поверхности тела, после чего рассчитывали ФОО ЛП [13]. ФОО ЛП= индекс Vмакс – индекс Vмин индекс Vмакс Высокое давление наполнения ЛЖ диагностировали по факту обнаружения у больного псевдонормального или рестриктивного типов наполнения, которые всегда ассоциируются с повышением давления наполнения [8]. У 36 больных был выявлен псевдонормальный тип наполнения ЛЖ, у 28 больных – рестриктивный. Ход исследования Больные были случайным образом распределены в группы приема Диувера (n=33) или фуросемида (n=31), которые были назначены сроком на 6 мес в дополнение к стандартной терапии по поводу СН. При этом терапия по поводу СН не менялась (по группам препаратов) на протяжении как минимум 6 последних месяцев. С учетом отсутствия необходимости в массивном диурезе подбор дозы начинали с минимального уровня: с 5 мг/сут в группе торасемида и с 10 мг/сут в группе фуросемида. Повышение дозы осуществляли с шагом в 2 нед и прекращали в случае перехода от псевдонормального или рестриктивного типа наполнения ЛЖ к замедленному расслаблению; перехода к I ФК СН; достижения целевых доз диуретиков (для торасемида – 20 мг/сут, для фуросемида – 40 мг/сут) или появления признаков фиксации СВ (слабости, тахикардии, гипотонии, преренальной азотемии и др.). В группе фуросемида 1 больной умер через 1 нед после включения в исследование (предположительная причина смерти – внезапная сердечная смерть). Таким образом, в окончательный анализ вошли 30 больных из группы фуросемида и 33 больных из группы торасемида. Результаты По исходным значениям демографических, клинических и ЭхоКГ-показателей группы сравнения были сопоставимы. Средняя доза торасемида составила 9,6±1 мг/сут, фуросемида – 31±2 мг/сут; медиана периода подбора дозы для обоих препаратов равнялась 6 нед. Безопасность приема петлевых диуретиков. Прием препаратов не сопровождался развитием синдрома фиксации СВ, что доказывается отсутствием сколь-нибудь значимого снижения артериального давления (АД) и повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также снижения ударного объема, в том числе и у больных с высоким риском развития синдрома фиксации СВ (с рестриктивным типом наполнения ЛЖ и/или с нормальной ФВ ЛЖ). Несмотря на повышение среднего уровня креатинина и калия в сыворотке крови при приеме обоих препаратов к моменту окончания фазы подбора дозы, в дальнейшем наблюдался частичный возврат к исходным величинам. Всего же отклонение этих показателей от нормы было выявлено лишь у 13% больных из группы форасемида и у 6% больных из группы торасемида. Влияние петлевых диуретиков на функциональный статус. Лишь прием торасемида сопровождался достоверным увеличением дистанции 6-минутного теста ходьбы. В двух группах наблюдалось достоверное уменьшение количества баллов Миннесотского опросника, причем за вторую часть исследования (период от окончания фазы подбора дозы до завершения исследования) оно было более выраженным в группе торасемида (р<0,1 по сравнению с изменением показателя в группе фуросемида). В обеих группах отмечалось достоверное сопоставимое снижение среднего ФК СН. Всего же за время исследования снижение ФК было достигнуто у 22 больных (73%) группы фуросемида и у 27 больных (82%) группы торасемида. Ни у одного больного не произошло ухудшения ФК (рис. 1а). Влияние петлевых диуретиков на давление наполнения ЛЖ. За время исследования у большинства больных произошло уменьшение степени ДД (улучшение типа наполнения ЛЖ): у 25 из 33 больных (76%) при приеме торасемида и у 21 из 30 больных (70%) при приеме фуросемида. Ни у одного больного не отмечалось ухудшения типа диастолического наполнения ЛЖ (см. рис. 1б). Что касается отдельных ультразвуковых показателей, тесно связанных с давлением наполнения ЛЖ (соотношений Е/é, Е/Vp и Е/А), то в их динамике была выявлена следующая закономерность. К моменту завершения периода подбора дозы фуро- и торасемида отмечалось высокодостоверное и сопоставимое улучшение этих показателей. Однако в дальнейшем препараты по-разному влияли на эти показатели. Так, при приеме фуросемида наблюдался частичный возврат к исходному значению, в то время как торасемид продолжал оказывать положительное влияние, пусть и не такое выраженное, как в начале (рис. 2). Подобная закономерность была справедлива для больных со сниженной и нормальной ФВ ЛЖ (см. рис. 2). Прием диуретиков сопровождался уменьшением объемов ЛП и увеличением ФОО (во всех случаях p<0,01 по сравнению с исходной величиной). Изменение этих показателей было более выражено при приеме торасемида (рис. 3). Обсуждение Клинические проявления СН связаны с задержкой в организме натрия и воды, что приводит к увеличению ОЦК и повышению диастолического давления в желудочках. Поэтому для устранения симптомов нужно прежде всего добиться уменьшения ОЦК и диастолического давления в желудочках (за счет снижения венозного возврата к сердцу). Диуретики чаще всего назначают при обострении СН, когда имеется значительное увеличение ОЦК и давления наполнения желудочков, причем вне зависимости от состояния диастолической функции желудочков. При легкой СН (т.е. при нормальном давлении наполнения) диуретики обычно не назначают. Сложнее дело обстоит с компенсированной СН, протекающей в условиях высокого давления наполнения ЛЖ. В нашей практике таким больным диуретики на ежедневной основе практически не назначают. Однако, несмотря на отсутствие признаков задержки жидкости, они имеют выраженную одышку, связанную с высоким давлением наполнения ЛЖ. Чем более выражена ДД ЛЖ, тем выше давление наполнения и, соответственно, тяжелее одышка. Кроме того, несмотря на свой, казалось бы, компенсаторный характер, высокое давление наполнения ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, что свидетельствует в пользу избыточности этой компенсаторной реакции [14]. Поэтому с высоким давлением наполнения следует бороться. Теоретически терапевтическое воздействие подобного рода может быть направлено либо на повышение податливости ЛЖ с помощью антифибротических вмешательств [15], либо на гемодинамическую разгрузку сердца с помощью нитратов и диуретиков. Одним из самых простых и эффективных способов снижения давления наполнения является уменьшение преднагрузки на ЛЖ. Для этой цели лучше всего подходят нитраты и петлевые диуретики, поскольку именно они в наибольшей степени снижают давление наполнения ЛЖ [16]. Подобный вид вмешательства воздействует не на первопричину ДД (неподатливый ЛЖ), а на ее гемодинамическое последствие, т.е. на высокое давление наполнения. Снижение же давления наполнения должно привести к улучшению самочувствия больных и, возможно, к улучшению прогноза. В настоящем исследовании назначение петлевых диуретиков тора- и фуросемида больным с компенсированной СН (без явных признаков задержки жидкости в организме), но с высоким давлением наполнения ЛЖ сопровождалось снижением давления его наполнения (достоверным снижением допплеровских соотношений E/A, Е/é и E/Vp; см. рис. 2) и соответствующим улучшением функционального статуса (снижением ФК СН и количества баллов Миннесотского опросника). Важно, что уменьшение степени ДД и улучшение функционального статуса было достигнуто у большинства больных (см. рис. 1). То, что именно снижение давления наполнения лежит в основе улучшения переносимости нагрузок у наших больных доказывает практически полное совпадение доли больных со снижением ФК с долей больных с достигнутым уменьшением степени ДД ЛЖ (см. рис. 1). При этом более половины больных (15 из 28) с самой тяжелой ДД ЛЖ – рестриктивным типом наполнения – были переведены в замедленное расслабление, соответствующее минимальной ДД ЛЖ. Кстати, в уже упомянутом раннем исследовании по сочетанному приему антифибротических препаратов у больных с диастолической СН о подобном можно было лишь мечтать: тогда удалось добиться с помощью самых мощных антифибротических препаратов – блокаторов ангиотензиновых рецепторов и антагонистов альдостерона лишь улучшения отдельных диастолических показателей в пределах одного и того же типа наполнения. О переходе же из одного типа наполнения в другой не было и речи [15]. Снижение давления наполнения предсказуемо сопровождалось уменьшением объемов ЛП, и, что самое важное, повышением ФОО (см. рис. 3), что свидетельствует об улучшении функционирования ЛП. Как известно, ФОО отражает резервуарную и сократительную функции ЛП, которые ослабевают в условиях высокого давления наполнения [17]. Повышение же ФОО на фоне гемодинамической разгрузки ЛЖ свидетельствует о том, что низкая ФОО в условиях длительно существующего высокого давления наполнения ЛЖ (высокого среднего давления в ЛП) у больных с выраженной ДД ЛЖ носит функциональный, а не органический характер. Кроме того, повышение ФОО говорит о том, что гемодинамическая разгрузка ЛП сопровождается не просто уменьшением одышки, но и способствует восстановлению предсердной подкачки, играющей ключевую роль в переносимости физической нагрузки. Таким образом, мы вправе констатировать, что петлевые диуретики высокоэффективны у больных с компенсированной СН, поскольку позволяют существенно уменьшить выраженность одышки за счет снижения давления наполнения. Это особенно актуально в свете того, что лишь немногие такие больные принимают петлевые диуретики постоянно. Все наши больные годами испытывали выраженную одышку, и дело в лучшем случае ограничивалось назначением петлевого диуретика 1–2 раза в неделю. Однако, несмотря на высокую эффективность обоих тестируемых диуретиков, торасемид оказывал более выраженное клинико-гемодинамическое воздействие: в большей степени снижал количество баллов Миннесотского опросника и увеличивал дистанцию 6-минутного теста ходьбы, а также оказывал более выраженное влияние на ультразвуковые показатели, тесно связанные с давлением наполнения (соотношения E/A, Е/é и E/Vp). Учитывая сопоставимый диуретический ответ при использовании петлевых диуретиков в эквивалентных дозах (напомним, что средние дозы для торасемида и фуросемида составили соответственно 9,6 и 31 мг/сут, т.е.≈1:3), все эти различия можно объяснить наличием у торасемида дополнительного механизма влияния на функцию сердца, не связанного с его диуретическим действием, а именно антифибротического эффекта. Способность торасемида уменьшать выраженность фиброза при СН была подтверждена и в ряде экспериментальных моделей [18, 19]. То, что антифибротический эффект торасемида имеет самостоятельное клиническое значение, было показано в исследовании TORIC [20], где у больных с ХСН торасемид превосходил фуросемид по влиянию на прогноз заболевания. Поскольку диуретический эффект обоих препаратов был сопоставим, выявленное различие между препаратами авторы работы были склонны объяснять именно с позиции антифибротического эффекта торасемида. Логично предположить, что антифибротический эффект торасемида в наибольшей степени должен проявляться там, где имеется необходимый субстрат для реализации этого эффекта в виде фиброза миокарда, т.е. у больных с выраженной ДД. Поскольку высокое давление наполнения ЛЖ, как правило, указывает на тяжелую ДД, наши больные с высоким давлением наполнения являются идеальными кандидатами для терапии торасемидом. Естественно, мочегонный и антифибротический эффекты торасемида проявляются в разные сроки лечения. Первый возникает сразу после приема начальной дозы, для реализации второго требуется определенное время (напомним, обновление волокон коллагена происходит за 6–9 мес) [21]. В этом плане примечательна закономерность, выявленная нами во влиянии препаратов на ультразвуковые показатели, тесно связанные с давлением наполнения ЛЖ (рис. 4). К моменту завершения периода подбора дозы в обоих случаях отмечалось высокодостоверное и сопоставимое улучшение этих показателей, что, по всей видимости, связано с эффективной гемодинамической разгрузкой сердца. Однако в дальнейшем препараты по-разному влияли на эти показатели. Так, при приеме фуросемида наблюдался частичный возврат к исходным величинам, что, скорее всего, было связано с развитием толерантности к мочегонному эффекту препарата. Торасемид же продолжал оказывать положительное влияние, пусть и не такое выраженное, как вначале, что, по всей видимости, связано с его антифибротическим эффектом, для реализации которого потребовалось определенное время. Риск развития синдрома фиксации СВ у больных с компенсированной СН и высоким давлением наполнения ЛЖ Согласно нашей рабочей гипотезе компенсаторная реакция в виде высокого давления наполнения ЛЖ в ответ на выраженную ДД всегда избыточна. Поэтому целью использования диуретиков у таких больных является «устранение» избыточного повышения давления наполнения без влияния при этом на истинно компенсаторное повышение. Снижение давления наполнения больше необходимого чревато развитием синдрома фиксации СВ со всеми вытекающими последствиями, включая развитие толерантности к диуретикам. Для минимизации риска развития синдрома фиксации СВ мы использовали малые начальные дозы препаратов, а также медленную титрацию доз (с шагом в 2 нед). В результате прием препаратов не сопровождался сколь-нибудь значимым снижением АД и повышением ЧСС, а также снижением ударного объема, в том числе и у больных с высоким риском развития синдрома фиксации СВ (с рестриктивным типом наполнения ЛЖ и/или с нормальной ФВ ЛЖ). Иными словами, использование тактики медленного и осторожного повышения дозы петлевых диуретиков позволяет избежать чрезмерного снижения давления наполнения ЛЖ и развития синдрома фиксации СВ. Заключение Таким образом, у больных с компенсированной СН и высоким давлением наполнения ЛЖ тора- и фуросемид улучшают функциональный статус и снижают давление наполнения ЛЖ. При этом клинико-гемодинамический эффект торасемида выражен в большей степени, что, возможно, связано с наличием дополнительных механизмов влияния на миокард.

About the authors

A. G Ovchinnikov

A. G Azizova

F. T Ageev

A. E Kuzmina

References

Supplementary files