Mozgovoy insul't: vzglyad iz terapevticheskogo okna‌‌

Full Text

На сегодняшний день инсульт служит третьей по частоте причиной смерти в развитых странах и наиболее значимой причиной инвалидизации взрослого населения. Особенно остро стоит проблема предотвращения и лечения инсультов в нашей стране. Согласно данным, опубликованным в авторитетном журнале Circulation, Россия занимает первое место в мире по уровню смертности (среди мужчин 35–74 лет) как от инсультов, так и от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в целом. Если в Канаде, Швейцарии, Франции и Австралии этот показатель ниже 50 человек на 100 тыс. населения, то в России он превышает 400 человек на 100 тыс. населения, а уровень сердечно - сосудистой смертности в данной группе приближается к 1200 на 100 тыс. населения. По всему миру наблюдается тенденция к стабилизации частоты развития инсультов даже среди лиц пожилого возраста. От 67 до 81% инсультов имеют ишемическую природу и являются закономерным этапом развития неконтролируемой атеросклеротической болезни сосудов головного мозга. Оценка последствий инсультов делает данную проблему еще более значимой: более 1/4 перенесших инсульт лиц умирают в течение 1-го месяца, 40% – в течение 1-го года; около 1/2 пациентов становятся инвалидами, у 1/3 – развивается деменция. Частота инсультов и тяжесть их течения закономерно увеличиваются с возрастом пациентов. Согласно мировой статистике более 1/2 инсультов приходится на лиц старше 70 лет. В России инсульт происходит у лиц значительно более молодого возраста. Как и в большинстве ССЗ, развитие инсульта зависит от специфических факторов риска (ФР), оценка действия которых позволяет прогнозировать вероятность возникновения инсульта у каждого пациента, а воздействие на эти факторы сегодня является самой эффективной мерой по профилактике нарушений мозгового кровообращения. Хорошо доказанными и модифицируемыми ФР инсульта служат: гипертензия; курение; диабет; дислипидемия; фибрилляция предсердий (ФП); установленные ССЗ; асимптомный стеноз каротидных артерий; серповидно-клеточная анемия; ожирение; малоподвижный образ жизни. Общность многих факторов с ФР коронарной болезни сердца проистекает из сходной морфологической основы этих заболеваний – атеросклероза. Соответственно, меры по предотвращению инсульта и инфаркта миокарда (ИМ) также во многом оказываются сходными [3]. Одной из самых значимых причин развития инсульта служит артериальная гипертензия (АГ). Существует тесная прямая связь между уровнем систолического и диастолического артериального давления (АД) и риском смерти от инсульта. Если при систолическом артериальном давлении 120 мм рт. ст. риск смерти от инсульта не превышает 1%, то при повышении АД до 180 мм рт. ст. для индивидуумов в возрасте 50–59 лет риск повышается в 15 раз. Подобная тенденция сохраняется и в группе очень старых людей, вплоть до возраста 89 лет [3, 4]. Даже незначительное снижение АД в большой популяции людей имеет огромный положительный эффект. Снижение АД всего на 5 мм рт. ст. приводит к 14% снижению риска инсульта и 7% снижению общей смертности. Зависимость между повышением АД и риском инсульта настолько сильна, что частота инсультов в определенном регионе является наилучшим показателем качества контроля АД у населения. Во многих клинических исследованиях выявляются различия в эффективности препаратов разных классов в отношении профилактики инсультов. Главным аспектом первичной профилактики инсультов является снижение АД до целевых цифр [5, 6]. Современные рекомендации требуют в зависимости от степени риска пациента и наличия сопутствующих заболеваний использовать разные пороги инициации лечения и соответственно различные целевые цифры АД. Так, для общей популяции больных гипертензией порогом, при котором необходимо начинать лечение, является уровень АД≥140 и 90 мм рт. ст., а целевыми цифрами АД – менее 140 и 90 мм рт. ст. В случае пациентов с высоким риском ССЗ порогом, при котором нужно начинать лечение, является АД≥130 и 85 мм рт. ст. Целью лечения этих пациентов является снижение АД до цифр менее 130 и 80 мм рт. ст. Согласно последним рекомендациям более низкий порог целевых цифр АД необходимо использовать при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), диабетом, заболеваниями почек и цереброваскулярными заболеваниями. Стоит отметить, что результаты исследования ACСORD несколько пошатнули твердое намерение клиницистов, действующих по правилу: «Чем ниже АД, тем лучше». Хотя в отношении профилактики инсульта это утверждение верно. Интересно, что использование более низких целевых цифр АД у пациентов высокого риска, не имеющих указанных заболеваний (например, лиц с метаболическим синдромом, субклиническим поражением органов-мишеней, множественными ФР), в настоящее время является предметом дебатов. Антигипертензивными препаратами выбора на сегодняшний день служат диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия, блокаторы рецепторов ангиотензина I (БРА), b-блокаторы. В рекомендациях по лечению гипертензии ESC/ESH отражена примерно одинаковая эффективность антигипертензивных препаратов различных классов в отношении понижения уровня АД и прогноза с некоторым превосходством агентов, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В связи с тем, что многим пациентам жизненно необходимо применение далее более чем одного препарата, повышение дозы лекарства, используемого в режиме монотерапии, нежелательно. Комбинированная терапия двумя препаратами в малых дозах рекомендуется как первый этап лечения в случаях АГ 2–3-й степени или высоком/очень высоком сердечно - сосудистом риске. Комбинированная терапия позволяет быстрее достичь целевых цифр АД. Фиксированная комбинация лекарственных препаратов улучшает приверженность пациента лечению и упрощает его. В отношении профилактики инсультов оказались интересными результаты исследования VALUE, в котором в рамках первичной профилактики изучались режимы антигипертензивной терапии, основанные либо на валсартане, либо на амлодипине. В ходе данного клинического исследования выяснилось, что применение амлодипина было сопряжено с достоверно более низкой частотой инсультов и уменьшением общей смертности при одинаковой степени снижения АД. Исследование LIFE уверенно показало превосходство лозартана над b-блокатором атенололом в первичной профилактике инсульта. Особенно ярким был выигрыш в подгруппах пациентов с изолированной систолической гипертензией и ФП. Мощный потенциал в плане предотвращения мозгового инсульта таят в себе ИАПФ. ИАПФ позволяют снизить риск развития инсультов у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, предотвратить развитие ИМ и нестабильной стенокардии, а также снизить потребности в коронарной реваскуляризации у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) ишемической или неишемической природы. В основе эффективности ИАПФ при ССЗ лежит не только их антигипертензивный эффект, но и ряд потенциально благоприятных влияний на сосудистую стенку и атеросклеротическую бляшку, доказанных экспериментально: Улучшение эндотелиальной функции сосудов [9]. Снижение количества макрофагов в атероме. Замедление прогрессирования атеросклероза (доказано в биологических моделях). Уменьшение экспрессии MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и тканевого фактора (tissue factor) у пациентов с ИБС. Замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвуковой доплерографии. Способность ИАПФ предотвращать развитие инсультов у пациентов с цереброваскулярной патологией не полностью зависит от гипотензивного действия этих препаратов. Результаты исследования PROGRESS (n=6105, среднее время наблюдения 3,9 года) подтвердили способность ИАПФ в сочетании с диуретиками предотвращать развитие инсульта у пациентов с транзиторными ишемическими атаками (ТИА) или инсультом в анамнезе. В исследование включались пациенты, перенесшие ТИА или инсульт в течение последних 5 лет. Следует отметить, что 16% пациентов страдали ИБС (ИМ или коронарная реваскуляризация в анамнезе, стабильная стенокардия), в то время как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) служила критерием исключения из исследования. Страдали АГ 48% из включенных пациентов, среднее систолическое АД составило 147 мм рт. ст. В ходе исследования периндоприл в виде монотерапии снижал АД в среднем на 5 и 3 мм рт. ст., а в комбинации с индапамидом – на 12 и 5 мм рт. ст. Полученные результаты свидетельствовали о том, что периндоприл снижает не только риск развития повторного инсульта, но и частоту развития сердечно-сосудистых катастроф, а также предотвращает развитие ХСН. В группе пациентов, получавших периндоприл (4 мг/сут) в сочетании с индапамидом (2,5 мг/сут), отмечалось статистически достоверное снижение риска развития инсульта на 43% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Кроме того, отмечалось снижение частоты серьезных коронарных событий (нефатальный ИМ и сердечно-сосудистая смертность) на 35% и частоты новых случаев ХСН – на 34%. Данные результаты отмечались как у пациентов с АГ, так и нормотензивных лиц. В настоящее время накоплено достаточное количество свидетельств того, что периндоприл благодаря своему влиянию на сердце и сосуды может снижать риск развития тяжелых ССЗ. В дополнение к многочисленным исследованиям на животных клинические исследования подтверждают выраженное кардиопротективное действие периндоприла: Коррекция эндотелиальной дисфункции сосудов. Уменьшение степени постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Уменьшение жесткости сосудистой стенки (в сочетании с индапамидом). Снижение массы миокарда ЛЖ у пациентов с АГ (в сочетании с индапамидом). Уменьшение степени альбуминурии у пациентов с диабетом. Снижение центрального АД в аорте и индекса аугментации* (в комбинации с амлодипином). Мозговая и коронарная катастрофа имеет общие причины. Это, в первую очередь, тромбоз атеросклеротически измененной артерии. Следовательно, без преувеличения можно сказать, что инсульт и ИМ – это звенья одной цепи. Подходы к лечению данных серьезных патологий также должны быть сходными: коррекция дислипидемии, контроль АД, предотвращение тромбоза. Вот почему применение ИАПФ, в частности периндоприла, оказывается эффективным и у пациентов с ИБС. Свидетельством тому выступают результаты исследования EUROPA. В этом исследовании (n>12 тыс., средний возраст 60 лет) изучалось влияние ИАПФ периндоприла (8 мг/сут) на прогноз пациентов со стабильной стенокардией без ХСН, не нуждавшихся в реваскуляризации миокарда. Важно отметить, что из всех пациентов, включенных в исследование, диагноз АГ был установлен лишь у 27%, среднее систолическое АД в популяции составило 137 мм рт. ст. По сравнению с плацебо периндоприл снижал АД в среднем на 5 и 2 мм рт. ст. Данные факты свидетельствуют в пользу того, что способность периндоприла уменьшать частоту развития сердечно - сосудистых катастроф во многом лежит за пределами снижения АД. Спустя 4,2 года наблюдения были получены статистически достоверные результаты, говорящие о том, периндоприл на 20% снижал относительный риск нефатального ИМ, внезапной смерти, а также смертности от ССЗ по сравнению с плацебо. Основной вклад в снижение относительного риска по первичным конечным точкам вносило, в первую очередь, снижение частоты нефатального ИМ на 22%, сердечно-сосудистой смертности – на 14%, а также частоты госпитализации по причине декомпенсации ХСН – на 39%. Следует отметить, что преимущества периндоприла были схожи как для пациентов с АГ (с уровнем АД>160 и 95 мм рт. ст. или получавших антигипертензивную терапию до начала исследования), так и для лиц с нормальным уровнем АД. Кроме того, периндоприл был столь же эффективен и у пациентов с сахарным диабетом. Интересно отметить, что при исходном среднем диастолическом АД в популяции равном 82 мм рт. ст., его снижении на фоне приема периндоприла на 2 мм рт. ст. и общем снижении сердечно-сосудистого риска на 20%, снижение сердечно-сосудистого риска на каждый 1 мм рт. ст. диастолического АД в исследовании EUROPA составило 10%. Таким образом, применение периндоприла оказывает важные кардио и церебропротективные эффекты и побуждает к созданию качественных генерических препаратов. Так, в настоящее время российским врачам доступен препарат Перинева в дозировке 4 и 8 мг, доказавший биоэквивалентность с оригинатором. В отличие от многих других генерических периндоприлов Перинева имеет четыре показания к применению: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, стабильная ИБС и профилактика повторного инсульта (в составе комплексной терапии с индапамидом) у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе. Еще одним неоспоримым преимуществом является наличие комбинированной формы периндоприла и индапамида – препарата Ко-Перинева, который выпускается в трех дозировках: 2 мг периндоприла + 0,625 мг индапамида, 4 мг периндоприла + 1,25 мг индапамида и 8 мг периндоприла + 2,5 мг индапамида. Отдельно стоит отметить уникальную дозировку Ко-Периневы 8 мг периндоприла + 2,5 мг индапамида, которая вышла на российский рынок раньше, чем оригинальный препарат в соответствующей дозировке. Второй проблемой, которая тесно связана с АГ как причиной инсульта, служит ФП. Значимость ФП как ФР инсульта диктует необходимость использования довольно агрессивной профилактической стратегии у пациентов с ФП. Она включает контроль частоты сердечных сокращений, критерием эффективности которого является частота ритма желудочков в покое 60–80 сокращений в минуту, а при физической нагрузке – 90–120 в минуту. Другим важным аспектом служит правильно подобранная антитромбоцитарная терапия. Интересным недавно открытым свойством ИАПФ и БРА является их способность снижать риск возникновения ФП, поэтому именно эти препараты рекомендуются для ведения пациентов с пароксизмальной формой ФП и АГ. В результате широкой распространенности среди населения с АГ связано больше случаев ФП, чем с каким-либо другим ФР. Риск развития ФП у пациентов, страдающих гипертензией, по сравнению с пациентами с нормальным АД выше в 1,9 раза. В свою очередь, ФП является независимым ФР развития инсульта, при этом риск развития инсульта при наличии ФП увеличивается в 3–5 раз. Примерно 1/5 всех случаев инсультов связана с наличием ФП. Анатомически ушко левого предсердия (ЛП) является исключительным субстратом для возникновения инсульта. Оно представляет собой остаток эмбрионального предсердия – удлиненный мешок, выстланный эндотелием, состоящий из трабекул гребенчатых мышц. Сократимость ушка ЛП при ФП падает, однако степень ее снижения может значительно варьировать. Это является важным фактором, детерминирующим развитие стаза крови – основополагающего процесса формирования тромбов в ушке ЛП при ФП, который, как предполагают, опосредуется диастолической дисфункцией желудочка сердца. Гипертензия как наиболее распространенный фактор риска инсульта ведет к прогрессивному ухудшению стаза. Эмболия тромбами, исходящими из ушка ЛП, является причиной большинства инсультов у пациентов с ФП, особенно наиболее обширных с менее благоприятным прогнозом. Доказано, что увеличение левого предсердия, будучи ассоциированным с АГ, является маркером высокого сердечно - сосудистого риска, особенно ФП и инсульта. Существующие данные исследований не оставляют сомнений о взаимосвязи АГ и увеличения ЛП с другими клиническими и эхокардиографическими признаками повышенного сердечно-сосудистого риска (в том числе инсульта), такими как высокий индекс массы тела (ИМТ), повышенное систолическое давление и возраст, гипертрофия ЛЖ, эксцентрическая геометрия ЛЖ и митральная регургитация, а также ФП. Согласно данным крупномасштабного исследования LIFE при эхокардиографической оценке размера ЛП у 941 пациента с АГ увеличение диаметра ЛП наблюдалось у 56% женщин и 38% мужчин. По сравнению с 512 пациентами с нормальным размером ЛП у 429 пациентов с увеличением ЛП достоверно чаще наблюдалось: увеличение размеров полости ЛЖ, сердечного выброса, его массы; чаще встречалась гипертрофия ЛЖ; фракция выброса ЛЖ и относительная толщина его стенок была меньше. Значения АД, распределение по полу, ИМТ между двумя группами не различались. Кроме этого, есть данные, что как степень увеличения ЛП, так и ее распространенность существенно различаются в зависимости от геометрии ЛЖ, при этом более значительные отклонения отмечаются в группе с эксцентрической гипертрофией ЛЖ. Метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований показал, что ИАПФ и БРА одинаково эффективны относительно предупреждения развития ФП [22]. Данный эффект более выражен среди пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и клинически выраженной сердечной недостаточностью. Среди пациентов с АГ сокращение риска ФП было выражено лишь в одном исследовании, которое изучало пациентов с длительно существующей гипертрофией ЛЖ. В исследованиях, включавших пациентов с АГ, не было выявлено значительного снижения ФП при применении ИАПФ или БРА. Недостаточное снижение риска ФП в этих исследованиях может быть связано с менее выраженными гемодинамическими нарушениями у данных пациентов по сравнению с пациентами с сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией ЛЖ или быть следствием наличия альтернативной антигипертензивной терапии в контрольных группах этих исследований, которая также могла влиять на снижение риска ФП. В целом стратегия, направленная на профилактику инсульта, должна быть комплексной и включать не только эффективную антигипертензивную терапию, но и гиполипидемическую и антитромбоцитарную терапию. Эффективность антигипертензивных препаратов во вторичной профилактике инсультов была хорошо изучена в исследованиях PROGRESS (периндоприл) и MOSES (БРА). Положительное влияние на прогноз ИАПФ и БРА не ограничивалось подгруппой пациентов с повышенным АД, исходя из чего эксперты рекомендуют рассмотреть назначение таких препаратов у всех пациентов, перенесших инсульт. Важно отметить, что более низкий уровень АД в большинстве случаев у пациентов, перенесших инсульт, ассоциировался с лучшим прогнозом. В целом, схемы вторичной профилактики инсультов, построенные на новых препаратах (ИАПФ, БРА, блокаторы кальциевых каналов), в сравнении со «старыми» (b-блокаторы) являются более предпочтительными.

About the authors

O. M Drapkina

References

Supplementary files