Sistematicheskiy analiz vzaimosvyazi defitsita vitaminov i vrozhdennykh porokov razvitiya

Full Text

В профессии врача нет мелочей, ведь врач отвечает за жизнь пациента. Акушер-гинеколог, ведущий беременную, в ответе и за женщину, и за ее будущих детей. Каждый грамотный акушер прекрасно понимает, что фундаментом здоровья беременной является сбалансированный пищевой рацион, включающий в себя все необходимые витамины и минеральные вещества. Обеспеченность организма матери всеми необходимыми витаминами, витаминоподобными веществами и микроэлементами – бесспорный фактор, способствующий физиологическому течению беременности и нормальному развитию плода [1, 2]. Несмотря на это, некоторые врачи считают, что любой микронутриент – просто какой-то очередной «БАД», вообще не имеющий никакого существенного влияния на здоровье матери и плода. Другие относят микронутриенты (витамины, минералы, витаминоподобные вещества) к фармакологической нагрузке. Они считают, что физиологическая потребность в микронутриентах полностью удовлетворяется любой диетой и назначение витаминно-минерального комплекса (ВМК) при беременности должно быть обосновано только глубоким дефицитом того или иного микронутриента. Обе точки зрения содержат рациональное зерно и обе должны быть приняты во внимание. Однако догматическая приверженность только к одной из них приводит к ожесточенному фанатизму и наносит прямой вред пациентам. Обследования последних 10 лет, проводимые лабораторией обмена витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН, свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов среди беременных во всех регионах нашей страны. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20–100% обследованных, аскорбиновой кислоты – у 13–50%, каротиноидов – 25–94% при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е. Наиболее часто отмечается дефицит железа, йода, кальция, цинка, хрома, фолиевой кислоты, биотина, витаминов А, D, В1, В6 [3–5]. Само определение научного термина «витамин» обязательно подразумевает, что дефицит вещества, имеющего статус витамина, негативно сказывается на репродуктивной системе. Несмотря на это, в среде многих российских акушеров навязывается очередное модное в США мнение, что микронутриентная поддержка беременности в I триместре вполне достаточна, если она включает только йод и фолаты. Удивительно, что произвольно выбранная мода какой-то одной страны может оказывать столь значительное влияние не просто на стиль носимой одежды, а на столь важное для выживания России условие – воспроизводство здорового населения. Действительно, дефицит йода в I триместре беременности приводит к йодному кретинизму, расстройствам щитовидной железы, замедлению умственного развития; дефицит фолатов в преконцепции и I триместре приводит к врожденным порокам сердца, дефектам нервной трубки (ДНТ) и другим порокам развития [6]. Судя по многим статьям в профессиональной западной литературе (по многим, но, отметим, далеко не всем!), у врача может сложиться мнение, что другие эссенциальные микронутриенты в I триместре вообще не нужны. Это интересное мнение еще более искажается отдельными презентациями на международных и российских конгрессах в еще одно мнение: «Все витамины, кроме фолатов, опасны в I триместре». Дальнейшая фольклорная обработка этих мнений в полупрофессиональной среде приводит к еще более «логичным» и «обоснованным» заключениям: «Витамины вызывают макросомию» [7]. Проведенное нами аналитическое исследование, результаты которого представлены в настоящей статье, показывает полную несостоятельность утверждений вроде: «Только йод и фолаты важны для профилактики пороков развития, другие витамины и минералы не столь важны». Совместный анализ клинических, молекулярно-биологических и экспериментальных данных показывает, что подобные мнения являются опасным волюнтаризмом – просто потому, что идут вразрез со значительным массивом имеющихся научных данных и наносят непосредственный вред будущим матерям и их потомству. Результаты показывают, что недостаток практически каждого из общеизвестных эссенциальных микронутриентов в I триместре приводит к значительному повышению риска развития врожденных пороков развития (ВПР) у плода. В ходе анализа были систематизированы имеющиеся данные о взаимосвязи дефицита различных витаминов и риска пороков развития. По данному вопросу в мировой научной прессе имеется более 1600 публикаций, в настоящей статье возможно процитировать всего лишь несколько процентов от имеющегося массива научных исследований. Цитируемые в статье наиболее важные (репрезентативные) публикации отобраны с использованием новейшей биоинформационной технологии – метода анализа функциональных взаимосвязей [8]. Далее мы рассмотрим результаты клинических и экспериментальных исследований по каждому из широко известных витаминов. Витамин А (ретинол) Витамин А не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Между тем доказательная база по роли витамина А в профилактике пороков развития ничуть не меньше, чем для фолиевой кислоты. Витамин А (ретинол) – жирорастворимый фактор роста, который оказывает значительное влияние на транскрипцию сотен генов. Эффект витамина А как фактора роста начинает реализовываться с первых дней беременности. Именно в этот период физиологические дозы витамина А и его производных необходимы для гармоничного формирования всех частей тела. Ретинол участвует в формировании скелета, обеспечивает нормальное существование клеток эпителия кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта и, конечно же, функции зрения. Витамин А – витамин, характеризующийся гормоноподобным действием, и поэтому его дозирование строго регламентируется. Как избыток, так и дефицит витамина ведут к тяжелым последствиям для плода [9]. К дефициту витамина А приводит продолжительное несбалансированное питание, недостаток витамина в пище, особенно в зимне-весенний период. При дефиците витамина возрастает возможность инфицирования плода и беременной, мастита у кормящей. При нехватке витамина А наступает расстройство зрительной адаптации в темноте или сумеречного зрения (куриная слепота), поражается эпителий слизистых оболочек, усиливаются процессы ороговения. Наблюдается также поражение эмали зубов, снижение секреторной функции желудка; развивается гипохромная анемия и склонность к фурункулезу и камнеобразованию (желчные камни, нефролитиаз, зубной камень). Дефицит ретинола и его активных производных в I триместре приводит к аномалиям развития эмбриона и плацентарных структур. Эмбрион не может синтезировать ретинол и зависит от доставки ретинола через материнский организм [10]. Ретиноиды важны для развития сердца на ранних стадиях эмбрионального развития [11–13]. Ретиноевая кислота синтезируется ретинальдегид-дегидрогеназой-2 (ген RALDH-2) и необходима для развития переднего мозга, воздействуя на рост клеток через сигнальные пути типа SHH и FGF8 [14]. Этанол вызывает пороки развития разных эмбриональных структур, блокируя ретинальдегид-дегидрогеназу во время гаструляции [15]. Ретиноевая кислота играет роль в цикле «сон–бодрствование», обучении и памяти, хотя физиологические механизмы этих воздействий на плод мало изучены [16]. Результаты экспериментальных исследований подтверждают эти выводы, следующие из фундаментальной биохимии. Витамин А необходим уже на начальных стадиях формирования сердца, системы кровообращения и мозгового пузыря. Недостаток витамина А в этот критический период развития эмбриона приводит к тяжелым формам ВПР или ранней смерти [17–21]. Наблюдения у 22 новорожденных с врожденной диафрагмальной грыжей и 34 здоровых новорожденных показали, что новорожденные с данным ВПР имели значительно более низкие уровни ретинола (0,60 и 0,76 моль/л; p=0,03) и ретинолсвязывающего белка (5,42 мг/л против 7,11 мг/л; p=0,02), чем здоровые. Отношение шансов (ОШ) для уровня ретинола менее 0,6 моль/л составило 11,1 (95% доверительный интервал – ДИ – 2,54–48,66; p=0,01); для ретинолсвязывающего белка менее 4,5 мг/л – 4,0 (95% ДИ 1,00–15,99; p=0,05) [22]. Исследование «случай–контроль», проводимое в Дании в течение 4 лет, показало, что более высокие уровни витамина А, потребляемого с пищей и поливитаминами, соответствовали снижению риска заячьей губы [23]. Достаточные уровни витаминов А и Е у новорожденных положительно влияют на формирование поведения и когнитивное развитие детей [24]. Витамин А, получаемый беременными в физиологических дозах, может профилактировать развитие гиалиновых мембран и нарушений формирования сурфактанта легких у новорожденных [25]. Лечение анемии и дефицита железа у беременных намного более эффективно при совместном использовании витамина А, рибофлавина, препаратов железа и фолиевой кислоты, чем при использовании только железа и фолиевой кислоты [26]. Анемия беременных всегда сопровождается снижением запасов железа и повышенным риском анемии плода. Витамин Е (токоферол) Назначение витамина Е (токоферола) в I триместре беременности зависит, по всей видимости, от его названия. Дело в том, что слово «токоферол» происходит от греч. τόκος – «деторождение» и φέρειν – «приносить», что сразу ассоциирует этот витамин с акушерством. Витамин Е то включают в список «избранных» микронутриентов (наряду с фолатами и йодом), то исключают (мотивируя это «достаточной диетической обеспеченностью» беременных токоферолом). Название «токоферол» связано с историей выделения этого витамина. В 1936 г. он впервые был установлен как диетарный фактор фертильности крыс [27], потому витамин Е и был назван токоферолом. Однако следует еще раз подчеркнуть, что любой витамин, по определению, является фактором фертильности. Например, витамин С, открытый как антицинготный фактор, – также фактор фертильности [28]. Витамин В1, открытый как фактор профилактики неврологического расстройства бери-бери, также является фактором фертильности: при значительном дефиците витамина В1 в организме беременность не развивается [29]. Подобные данные имеются по всем витаминам и эссенциальным микроэлементам. Возвращаясь собственно к витамину Е, следует отметить, что он объединяет группу соединений, обладающих сходными биологическими свойствами. В пищевых продуктах выявляются α-, β-, γ-токоферолы. Наиболее значительной активностью обладает α-токоферол, содержащийся в свежих овощах. Основным депо витамина Е в организме считается фракция митохондриальных и микросомальных мембран. Органами, максимально концентрирующими витамин Е, являются плацента, печень, мозг. Токоферол участвует в процессах тканевого дыхания и метаболизме белков, жиров и углеводов; выступает как антиоксидант. Гиповитаминоз Е у беременных проявляется медленно нарастающей общей слабостью, мышечными болями. У недоношенных детей недостаточность витамина Е сопровождается гемолитической анемией, нарушением зрения. Витамин Е в доказательной медицине используется в лечении дисменореи (категория доказательности «А»); угрожающего аборта; дегенеративных изменениях связочного аппарата, суставов и мышц [30]. В исследовании 206 матерей, родивших ребенка с расщелиной верхнего неба, и 203 матерей в группе контроля потребление растительных белков, клетчатки, b-каротина, аскорбиновой кислоты, a-токоферола, железа и магния было значительно ниже у матерей, родивших детей с данным врожденным пороком [31]. В исследовании 55 случаев гастрошизиса (врожденный дефект брюшной стенки) и 182 человек в контрольной группе низкое потребление a-каротина (ОШ 4,6; 95% ДИ 2,2–9,5), b-каротина (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,6–6,0); витамина С (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,5–7,8) и витамина Е (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,2–4,4) соответствовало повышенному риску гастрошизиса [32]. Крупномасштабное эпидемиологическое исследование более 57 тыс. беременных Дании показало, что низкое диетарное потребление витаминов С и Е ассоциировано с тяжелыми формами гестозов и эклампсии [33]. Достаточные уровни витаминов А и Е у новорожденных положительно влияют на их когнитивное и поведенческое развитие [34]. Витамин D Витамин D не входит в список витаминов, рекомендуемых для назначения в I триместре. Как и витамин А, витамин D – гормоноподобный витамин, ключевой регулятор гомеостаза кальция. Активные метаболиты витамина являются компонентами сложной гормональной системы, регулирующими как кальций-фосфорно-магниевый гомеостаз, так и процессы ремоделирования и минерализации костной ткани. Поэтому достаточное количество витамина D и кальция необходимо для предупреждения развития рахита у плода, остеопороза и остеомаляции у беременной [35]. Однако, как показывают приведенные ниже данные, витамин D также оказывает влияние на развитие мозга эмбриона, регулирует иммунитет и функцию плаценты. Недостаточные уровни витамина D в организме также ассоциированы с системной красной волчанкой [2]. Маргинальный дефицит витамина D встречается достаточно часто у беременных (5–50%) и у новорожденных (10–56%) [36]. Обеспеченность населения России витамином D признается очень низкой, особенно в северных регионах, зонах мегаполисов и экологически неблагоприятных районах. Недостаточность витамина D у беременных чаще всего обусловлена недостаточной инсоляцией, потреблением преимущественно углеводистой пищи, не сбалансированной по минеральному и витаминному составу. Даже кратковременный дефицит витамина D (несколько дней) уже оказывает негативное влияние на плод [37, 38]. Материнский дефицит витамина D приводит к неонатальной гипокальциемии, рахиту [39, 40], врожденной катаракте [41]. Недостаточные уровни витамина D в организме негативно сказываются на функционировании плаценты [42]. Витамин D является важным компонентом поливитаминной профилактики ДНТ [43]. В исследовании женщин, ранее родивших одного или нескольких детей с ДНТ, использование поливитаминов с витамином D соответствовало многократному снижению риска ДНТ. В группе получавших ВМК с витамином D ДНТ был установлен только у 1 новорожденного из 178 (0,6%), тогда как в группе без поливитаминов 13 из 260 (5,0%) новорожденных имели ДНТ [44]. Витамин С (кислота аскорбиновая) При недостаточности аскорбиновой кислоты снижается иммунитет, увеличивается риск развития простудных заболеваний. Аскорбиновая кислота является антиоксидантом, принимает участие в образовании мукополисахаридов соединительной ткани (гиалуроновая и хондроитинсерная кислоты); синтезе коллагена, который «скрепляет» клетки сосудов, костной ткани, кожи и способствует заживлению ран [45]. Витамин С также участвует в образовании кортикостероидов, обмене тирозина, биотрансформациях фолатов. Витамин С не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Однако витамин С обеспечивает превращение фолиевой кислоты в ее активную форму – тетрагидрофолиевую кислоту. Кроме того, витамин С необходим для поддержки структуры соединительной ткани, дефицит которой ассоциирован с высоким риском самых разных ВПР. Частота пороков развития плода у беременных с сахарным диабетом заметно сокращается при использовании витаминов Е и С [46, 47]. Как антиоксидант аскорбиновая кислота может препятствовать эффектам этанол-индуцированных активных форм кислорода, защищая эмбрион от микроцефалии и замедления роста [48–51]. Низкое диетарное потребление витамина С ассоциировано с тяжелыми формами гестозов и эклампсии [33]. По данным мексиканского исследования, ежедневный прием по крайней мере 100 мг аскорбиновой кислоты способствует уменьшению инфекций мочевыделительной системы и улучшает общее соматическое здоровье беременных [52]. Витамин В1 (тиамин) Витамин В1 – важнейший витамин в энергетическом обмене. В целом он нормализует деятельность центральной, периферической нервных систем, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Витамин В1, будучи коферментом декарбоксилаз, участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, a-кетоглютаровой), является ингибитором фермента холинэстеразы, расщепляющей медиатор центральной нервной системы (ЦНС) ацетилхолин, участвует в контроле транспорта Na+ через мембрану нейрона. Витамин В1 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Тем не менее дефицит витамина В1 у беременных встречается довольно часто и ассоциирован с повышенным риском ВПР. Например, даже в такой достаточно обеспеченной стране, как Англия, низкие уровни тиамина плазмы были обнаружены у 34% обследованных беременных [53]. В коррекции витамином В1 нуждаются беременные и кормящие, питающиеся преимущественно мучной пищей. При дефиците витамина В1 замедляется превращение углеводов в липиды, снижается синтез стероидов и ацетилхолина, страдает энергетический обмен. В результате дефицита витамина В1 у беременной резко возрастают потери аминокислот с мочой, в повышенных количествах начинает выделяться креатинин. При значительном дефиците в организме беременной витамина В1 беременность не развивается, а у самой беременной возникает тяжелое заболевание, проявляющееся в виде энцефалопатии. Дефицит тиамина во время беременности приводит к усилению гибели нейронов ЦНС у плода [29]. Дефицит витамина В1 во время беременности приводит к преждевременным родам [53, 54], повышает риск гестозов [55], ДНТ плода и других ВПР [31, 57]. Дефицит тиамина является одной из причин острой сердечной недостаточности у новорожденных [58]. В ходе исследования 206 матерей, родивших ребенка с расщелиной верхнего неба, и 203 матерей контрольной группы наблюдалась тенденция к снижению риска ВПР с ростом содержания тиамина (p=0,04) и пиридоксина (p=0,03) в пищевом рационе [59]. Врожденная диафрагмальная грыжа – тяжелый ВПР, при котором часть содержимого брюшной полости проникает в грудную полость через отверстие в диафрагме. В ходе исследования 377 случаев диафрагмальной грыжи и 5008 контролей матери новорожденных заполняли опросник по питанию, посредством которого оценивалось потребление нутриентов в течение года до наступления беременности. Среди женщин, принимавших ВМК, более высокое потребление фолиевой кислоты, витаминов B1, B2, B6, B12 и минералов кальция, железа, магния и цинка соответствовало пониженному риску развития диафрагмальной грыжи [60]. Витамин В2 (рибофлавин) Как и тиамин, рибофлавин – кофактор многих ферментов энергетического метаболизма, существенно необходимый для энергетического обмена. При недостатке рибофлавина уменьшается количество окислительных ферментов, страдает окисление органических веществ, дающих энергию для роста и развития организма. Из-за этой особенности витамина его называют водорастворимым витамином роста. Витамин В2 также участвует в построении зрительного пурпура, необходим для развития нервной системы, кожи, слизистых оболочек, печени плода и стимулирует кроветворение. У беременных типичным проявлением В2-гиповитаминоза являются ангулярный стоматит и хейлоз с трещинами в углах рта и на губах; шелушение кожи вокруг рта, на крыльях носа, ушах; глоссит, проявляющийся сглаженностью сосочков языка, изменением цвета языка до пурпурного с синеватым оттенком. Для гиповитаминоза В2 характерно также медленное заживление кожных повреждений. В ряде случаев могут возникнуть васкулярный кератит с расширением сосудов конъюнктивы вокруг роговицы; нередки светобоязнь, слезотечение, нарушение зрения в темноте. Дефицит рибофлавина прежде всего отражается на тканях, богатых капиллярами и мелкими сосудами. Поскольку к ним относятся плацента и ткань мозга, частым проявлением дефицита может быть разной степени выраженности плацентарная и церебральная недостаточность. Витамин В2 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Однако клинические исследования нутрициального дефицита рибофлавина показали 3-кратное возрастание риска развития дефектов конечностей [61]. Диетарный дефицит рибофлавина и никотинамида, отражаемый в уровнях этих витаминов в крови, был выше у матерей, родивших детей с врожденным пороком сердца (ВПС) [62]. При дефиците рибофлавина может увеличиваться риск образования гестозов у беременной [63] и расщелин неба у плода [64]. Регулярное употребление рибофлавина способствует уменьшению риска послеродовой депрессии [65]. Изучение 324 случаев рождения детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что самое низкое диетарное потребление рибофлавина соответствовало 3-кратному риску дефектов (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,04–8,32) [61]. ВПР, известный как краниостеноз (краниосиностоз), характеризуется ранним закрытием черепных швов, что способствует ограниченному объему черепа, его деформации. В 8-летнем исследовании детей с краниостенозом (n=815) и здоровых новорожденных (n=6789) риск краниостеноза был значительно ниже среди женщин с адекватным потреблением рибофлавина, витамина В6 и витамина E [66]. В исследовании 190 матерей и новорожденных с дефектами мочевыделительной системы и 324 матерей в группе контроля диетарное потребление рибофлавина (1,32 и 1,41 мг/сут; p<0,05) и никотинамида (14,6 и 15,1 мг/сут; p<0,05) было ниже у матерей, родивших ребенка с ВПР. Кроме того, низкое диетарное потребление рибофлавина (<1,20 мг/сут) и никотинамида (<13,5 мг/сут) беременными увеличивало риск рождения ребенка с пороками сердца более чем в 2 раза (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,4–4,0) [62]. Витамин РР (ниацин, витамин В3, никотиновая кислота, никотинамид) Витамин РР, входя в состав окислительно-восстановительных ферментов, принимает участие в регуляции процессов клеточного дыхания, выделения энергии из углеводов и жиров, метаболизме белков. В организме никотиновая кислота превращается в никотинамид, участвующий в синтезе повсеместно используемых коферментов – никотинамидадениндинуклеотида и никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Никотиновая кислота влияет на эритропоэз, замедляет свертываемость крови и повышает ее фибринолитическую активность. Помимо этого она нормализует секреторную и моторную функции желудка и кишечника, улучшает метаболизм сердечной мышцы, повышает микроциркуляцию и оксигенацию миокарда, усиливает его сократительную способность, в ЦНС стимулирует тормозные процессы, ослабляя проявления неврозов. Витамин РР расширяет мелкие периферические сосуды, тем самым улучшая кровообращение и обмен веществ в коже и подкожных тканях. Гиповитаминоз витамина РР может длительное время протекать латентно, без характерных клинических проявлений. В дальнейшем появляются вялость, депрессия, повышенная утомляемость, эпизодические головокружения и головная боль, раздражительность, нарушение сна, тахикардия с ощущениями сердцебиения, цианоз губ, лица, кистей, бледность и сухость кожи. Кожные проявления дефицита витамина РР легко провоцируются ультрафиолетовым облучением (появляется потемнение кожи на коленях). Витамин РР не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Тем не менее многочисленные аномалии развития образуются при остром дефиците ниацина во время беременности [67, 68]. Низкие диетарные уровни рибофлавина (<1,2 мг/сут) и ниацина (<13,5 мг/сут) в 2 раза увеличивают риск рождения ребенка с врожденными пороками сердца. Увеличение дотации никотинамида уменьшало риск развития пороков независимо от диетарного потребления фолатов [62]. Уровни потребления тиамина (В1), пиридоксина (В6) и ниацина (В3) в периконцепции были гораздо ниже у матерей, родивших детей с расщелиной верхнего неба, чем у родивших детей без этого дефекта развития [31]. Никотинамид предотвращает возникновение и развитие асфиксии плода [69]. В исследовании 190 матерей новорожденных с пороками развития желудочков сердца диетарное потребление никотинамида было ниже у родивших ребенка с данным ВПР (14,6 и 15,1 мг/сут; p<0,05, Нидерланды [62]). В исследовании 106 случаев расщелины позвоночника и 181 контроля матери новорожденных с расщелиной позвоночника характеризовались значительно более низким потреблением растительной клетчатки, железа, магния и ниацина, чем матери в контрольной группе. Дефицит этих питательных веществ соответствовал повышению риска врожденных пороков развития в 2–4 раза. Скорректированные ОШ для низших квартилей потребления составили для железа 3,5 (1,4–8,3), для магния – 1,9 (0,9–4,1), для ниацина – 2,5 (1,2–5,2) [70]. В ходе исследования 140 новорожденных с транспозицией магистральных артерий и 698 контролей более низкое потребление фолиевой кислоты, ниацина, рибофлавина и витамина В12 повышало риск ВПР после поправок на эффекты других питательных веществ [71]. Витамин В6 (пиридоксин) Витамин В6 участвует в следующих процессах азотистого обмена: трансаминирование, дезаминирование и декарбоксилирование аминокислот; превращения триптофана, серосодержащих и оксиаминокислот и др. Пиридоксин улучшает использование организмом ненасыщенных жирных кислот, благотворно влияет на функции нервной системы, печени, кроветворение. Наибольшие концентрации витамина обнаруживаются в печени, почках и миокарде. Для клинической картины гиповитаминоза В6 у беременных характерны перхоть, сухие дерматиты в области носогубной складки, над бровями, около глаз, иногда на шее и волосистой части головы. Также беременных часто беспокоят тошнота, снижение аппетита, раздражительность, бессонница. Дефицит пиридоксина сопряжен с повышенной частотой судорог, парестезий, тревожным состоянием психики, рвотой, кариесом (категория доказательности «А») [30]. Метаанализ 5 исследований, включивший более 1600 женщин, показал, что регулярное употребление витамина В6 уменьшает риск рассасывания эмали зубов у беременных и риск низкого веса плода при рождении [72, 73]. У беременных дефицит витамина В6 очень распространен. Особенно это касается ранних сроков беременности (В.М.Коденцова, О.А.Вржесинская, 2002). При этом именно у беременных с дефицитом витамина В6 кариес развивается очень быстро. Дефицит В6-зависимого фермента цистатионин b-синтетазы (ген CBS) вызывает гомоцистинурию, сопровождающуюся замедлением физического и умственного развития, тяжелой миопией, нарушениями скелета (чрезвычайно высокий рост и длина конечностей) и тромбоэмболией [74]. Критический период беременности по дефициту пиридоксина – 9–14-я неделя беременности. Дефицит В6 во время беременности способствует развитию ДНТ плода [75–78] и может способствовать развитию гестозов [79]. Несмотря на это витамин В6 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Уровень потребления тиамина (В1), пиридоксина (В6) и ниацина (В3) в периконцепции был гораздо ниже у матерей, родивших детей с расщелиной неба [31]. Достаточное употребление витамина В6 способствует уменьшению уровней гомоцистина [80], увеличивает вероятность зачатия и уменьшает риск спонтанной потери плода [81]. Изучение 324 случаев детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что самое низкое диетарное потребление витамина B6 соответствовало 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей (ОШ 3,9; 95% ДИ 1,08–13,78) [61]. Нормальная обеспеченность витамином В6 – важное условие профилактики краниостеноза. В исследовании детей с краниостенозом (n=815) и здоровых новорожденных (n=6789) риск краниостеноза был значительно ниже среди женщин с большим потреблением витамина В6 [66, 82]. Витамин B8 (миоинозитол) Клинические испытания показали, что до 70% ДНТ можно предотвратить с помощью фолиевой кислоты на ранних сроках беременности, в то время как 30% ДНТ фолат-резистентны. В эксперименте на генетических моделях мышей с фолат-резистентными ДНТ было показано, что миоинозитол способен существенно снизить риск фолат-резистентных ДНТ. Инозитол стимулирует активность протеинкиназы C и повышает экспрессию ретиноидных рецепторов, особенно в хвостовой части кишечника эмбриона. Это способствует ускорению закрытия нервной трубки, тем самым профилактируя ДНТ [83]. Витамин В8 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре. Тем не менее дотации инозитола во время беременности снижают риск фолат-резистентных форм ДНТ и других пороков развития [84–86]. В исследовании 84 матерей, родивших ребенка с расщелиной неба, и 102 матерей новорожденных без дефектов низкие показатели содержания миоинозитола в плазме крови матери (<13,5 мкмоль/л) и низкое содержание цинка в эритроцитах (<189 мкмоль/л) соответствовало повышенному риску этого ВПР (миоинозитол: ОШ 3,0; 95% ДИ 1,2–7,4; цинк: ОШ 2,0; 95% ДИ 0,8–4,8). Дети с ВПР также имели более низкие уровни миоинозитола (<21,5 мкмоль/л) и эритроцитарного цинка (<118 мкмоль/л) [87]. Витамин В9 (фолиевая кислота) Фолиевая кислота – один из самых известных микронутриентов, имеющих прямое отношение к профилактике ВПР. Роль препаратов фолиевой кислоты в понижении риска ДНТ была многократно доказана многочисленными клиническими исследованиями [88, 89]. У беременных дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта [90]. В последующем у детей, матери которых испытывали дефицит фолатов во время беременности, повышается риск задержки умственного развития. Витамин В9 необходим для предотвращения анемии у беременных и дефектов развития плода, в том числе развития ДНТ через свое влияние на рост и дифференциацию клеток. Влияя на метилирование ДНК, фолиевая кислота имеет важное значение в процессах деления клеток, что особенно важно для тканей, клетки которых активно делятся и дифференцируются (кровь, эпителий). Так как адекватная обеспеченность фолиевой кислотой и фолатами способствует физиологическому делению и нормальному росту клеток, их уровень в организме должен быть оптимальным. При недостатке фолатов замедляется рост клеток, возникает фолиево-дефицитная анемия и замедляется заживление ран. По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами [91, 92]. В частности, изучение потребления фолатов населением Германии на протяжении 1997–2000 гг. показало, что в среднем потребление фолатов взрослыми составило менее 80% от рекомендуемой в этой стране суточной нормы по фолатам. При этом у 25% женщин детородного возраста содержание фолата в эритроцитах и плазме крови снижено [93]. Несмотря на распространенность фолат-дефицита, в последние годы обозначилась другая крайне важная проблема – избыточное потребление фолиевой кислоты в виде фармакологических препаратов в дозах более 1000 мкг/сут. Фолиевая кислота не является естественной формой фолатов, и избыток привнесенной с фармакологическими препаратами или при фортификации фолиевой кислоты в плазме крови будет ингибировать транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма [94]. Сравнительный анализ исследований по использованию фолатов для профилактики ДНТ показывает, что использование даже таких высоких доз фолиевой кислоты, как 4000–5000 мкг/сут, имеет практически такой же результат, как и использование 400 мкг/сут, т.е. 50–80% снижение риска ДНТ плода [95]. Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на целесообразность использования именно средних доз (400–1000 мкг/сут) как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности. Хотя связь между ДНТ плода и дефицитом фолатов наиболее хорошо освещена в профессиональной и популярной литературе, ДНТ – всего лишь одно из последствий дефицита фолатов. Прием фолиевой кислоты приводит к снижению частоты различных аномалий развития и врожденных мальформаций. Например, по данным Национального итальянского института здоровья, прием фолиевой кислоты до и во время беременности в количестве 400 мкг/сут профилактирует не только ДНТ, но и аномалии эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, образование расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, больших артерий и омфалоцеле – пупочной грыжи [96]. Изучение 324 случаев рождения детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что низкое диетарное потребление фолиевой кислоты соответствовало 4-кратному увеличению риска дефектов (ОШ 3,9; 95% ДИ 1,08–13,78). Прием фолиевой кислоты профилактирует синдром Дауна [97] и врожденные пороки сердца [98]. Следует отметить, что профилактика ДНТ и всех других ВПР намного более эффективна при использовании фолиевой кислоты в комплексе с другими витаминами, чем при использовании монопрепаратов фолиевой кислоты. По данным крупного исследования (исходы более 5 тыс. беременностей), монопрепараты фолиевой кислоты способствовали снижению риска ВПР на 70%, в то время как использование поливитаминных комплексов с фолиевой кислотой (препарат Элевит Пронаталь) снижало риск ВПР на 92% [99]. Отметим, что эффективность и безопасность препарата Элевит Пронаталь доказана двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытанием, проведенным с 1984 по 1991 г. с участием 5,5 тыс. беременных женщин. Безопасность препарата подтверждается 15-летним опытом применения более чем у 1 млн беременных в странах Европы [73, 99–102]. Витамин В12 Витамин В12 не входит в рекомендуемый список витаминов для назначения в I триместре, несмотря на то что непосредственно задействован в цикле фолатов [103]. Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК, столь важные для роста клеток, нарушаются при дефиците каждого из этих 3 витаминов: В6, В9 или В12. Ведущей реакцией трансметилирования, происходящей с участием В12, является синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина. В связи с этим, так же как и фолиевая кислота, уровень витамина В12 в преконцепции исключительно важен для генетического здоровья, а при беременности – для профилактики дисморфизма ЦНС у плода. В12-гиповитаминоз почти обязательно возникает у беременных на строгом вегетарианском питании и у беременных с дисбиозом кишечной флоры и пониженной кислотностью желудка. Недостаток витамина В12 у беременных негативно сказывается на метаболизме фолатов и увеличивает риск развития врожденных дефектов плода, прежде всего ДНТ [104–106]. Исследование 203 матерей, родивших ребенка с заячьей губой и/или волчьей пастью, и 178 матерей новорожденных без дефектов показало, что «западная диета» (высокое содержание мяса, бобовые и картофель, низкое содержание фруктов) связана с повышенным риском этих ВПР (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,2–3,1). В соответствии с результатами авторов «западная» разновидность диеты была связана с пониженными уровнями фолатов (p=0,02), витамина В6 (p=0,001), витамина В12 (p=0,02) и повышенными уровнями гомоцистеина в плазме крови (p=0,05). Таким образом, проведенный анализ показал, что на риск пороков развития у плода влияют не только дефицит фолатов и витамина Е, а дефицит всех известных витаминов. Получающаяся картина взаимоотношений между дефицитом определенных витаминов и тем или иным ВПР достаточно сложна (см. рисунок). Из приведенных данных следует, что дефицит, например рибофлавина, оказывает не менее обширное влияние на различные аспекты развития эмбриона и плода, чем фолаты или витамин Е. Приводимые в настоящей работе данные доказательной медицины показывают, что компенсация дефицита каждого из витаминов – эффективное и безопасное средство профилактики врожденных пороков развития. Заключение Витамины и минералы воздействуют на формирование и состояние яйцеклеток и контролируют оплодотворение, имплантацию, эмбриогенез, фетогенез, роды, лактацию и послеродовую реабилитацию. Поэтому, принимая во внимание, во-первых, важность биологических функций витаминов и минералов для поддержки беременности и, во-вторых, повсеместную распространенность их дефицита, становится очевидна необходимость широкого использования ВМК при ведении беременных для профилактики ВПР. Суммированные в настоящей статье результаты многочисленных биохимических, экспериментальных и клинических исследований показывают, что обеспечение беременной физиологическими дозами практически всех общеизвестных витаминов (A, группы В, С, D, Е) оказывает значительное влияние на развитие плода. При недостатке каждого из этих витаминов увеличивается риск ВПР. Наибольший массив клинических и экспериментальных данных по этиологии и профилактике ВПР был собран для витамина А, витаминов группы В. Дефицит тиамина (В1), рибофлавина (В2), ниацина (В3, РР), пиридоксина (В6), миоинозитола (В8), фолатов (В9) и цианкобаламина (В12) нарушает процессы роста тканей и отрицательно сказывается на развитии плода. Поэтому профилактика ВПР в ранние сроки беременности обязательно должна включать все эти витамины, а не только фолиевую кислоту и препараты йода.

About the authors

O. A Gromova

I. Yu Torshin

N. K Tetruashvili

E. Yu Lisitsyna

References

Supplementary files